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Antidiabéticos no insulínicos Desmontando mitos y creencias sobre la eficacia, seguridad, adecuación y coste de tratamientos más prevalentes en la comunidad CURSO ORGANIZADO POR: Servicio de Promoción del Uso Racional del Medicamento Subdirección de Farmacia y Prestaciones en colaboración con la Escuela Andaluza de Salud Pública
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Antidiabéticos no insulínicos
Desmontando mitos y creencias sobre la eficacia, seguridad, adecuación y coste de tratamientos más prevalentes en la comunidad
CURSO ORGANIZADO POR: Servicio de Promoción del Uso Racional del Medicamento Subdirección de Farmacia y Prestaciones en colaboración con la Escuela Andaluza de Salud Pública
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Desmontando mitos y creencias sobre la eficacia, seguridad, adecuación y coste de tratamientos más prevalentes en la comunidad
Antidiabéticos no insulínicos
Servicio Andaluz de Salud
Dirección General de Asistencia Sanitaria y Resultados en Salud
Edición: Noviembre de 2016
NOTA: incorpora alegaciones realizadas a la edición de Marzo de 2016
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Según el Diccionario de la Lengua Española de la Real Academia Española:
Desmontar: Separar los elementos de una estructura o sistema intelectual sometiéndolos a análisis.
Mito: Persona o cosa a la que se atribuyen cualidades
o excelencias que no tiene
http://www.redsaludandalucia.es
Esta obra está bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional
© 2016 Servicio Andaluz de Salud. Consejería de Salud. JUNTA DE ANDALUCIA Edita: Servicio Andaluz de Salud. Consejería de Salud JUNTA DE ANDALUCÍA Avda. de la Constitución, 18 – 41001 SEVILLA Teléfono: 955018000, Fax: 955018037
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GRUPO DE TRABAJO:
Coordinadores:
María Francisca García Parra. Farmacéutica de Atención Primaria del AGS Norte de Almería y Francisco Sierra García, FEA de Farmacia Hospitalaria, Hospital Torrecárdenas.
Carlos Fernández Oropesa. Farmacéutic0 de Atención Primaria. AGS Nordeste de Granada
Elena Prado Mel. FEA Farmacia Hospitalaria. Hospital La Inmaculada
Francisco Laynez Bretones. FEA Medicina Interna. Hospital Torrecárdenas
Martín López de la Torre*. FEA Endocrinología. Complejo Hospitalario Granada.
Miguel Quesada Charneco*. FEA Endocrinología. Complejo Hospitalario Granada.
* Estos autores han participado en el capítulo correspondiente a los análogos GLP-1
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INDICE
0. Introducción: ............................................................................................................. 6
“ESTILO DE VIDA”: esencial para controlar la diabetes ........................................ 7
1. En segunda línea de tratamiento, ¿mejor un iDPP-4 que una sulfonilurea? ¿son más seguros y eficaces? ....................................................................................................... 9
1.1 ¿Son iguales todas las sulfonilureas? .......................................................... 13
1.2 ¿Son eficaces las sulfonilureas en el control glucémico de la DM2? ............ 14
1.3 Hipoglucemias asociadas al grupo de las sulfonilureas, ¿son todas iguales? 16
1.4 En relación al aumento de peso, ¿son iguales todas las sulfonilureas? ........ 18
1.5 ¿Qué perfil de paciente se puede beneficiar del uso de sulfonilureas?........ 19
1.6 Recomendaciones de uso de las sulfonilureas ............................................. 19
1.7 ¿Tienen relación los iDPP-4 con la actividad pancreática? ........................... 22
1.8 ¿Son eficaces los iDPP-4 en el control glucémico de la DM2? ...................... 24
1.9 ¿Disminuyen el peso los iDPP-4? ................................................................ 25
1.10 Aspectos de seguridad de los iDPP-4? ...................................................... 25
Bibliografía ....................................................................................................... 34
2. Los iSLGT-2, ¿son fármacos seguros y eficaces y reducen el riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos ................................................................................................... 41
2.1. ¿Cómo actúan los iSLGT-2? ....................................................................... 42
2.2. ¿Son los iSLGT-2 eficaces en el control glucémico de la DM2? ................... 42
2.3. ¿Son eficaces los iSLGT-2 desde el punto de vista clínico? ......................... 43
2.4. ¿Disminuyen el peso los iSLGT-2? ............................................................. 46
2.5. ¿Son seguros los iSLGT-2? ......................................................................... 47
2.6. ¿Cuál es su lugar en terapéutica? .............................................................. 50
Bibliografía ....................................................................................................... 52
5
3. Los aGLP-1, ¿son de gran utilidad en la DM2 por su seguridad y por la disminución de peso que producen? ................................................................................................... 53
3.1. ¿Cómo actúan los aGLP1 en pacientes diabéticos? ¿Sólo por su acción pancreática? ................................................................................................... 53
3.2. ¿Cuáles son los aGLP-1 utilizados en nuestro país? ................................... 55
3.3. ¿Cuál es la eficacia de los aGLP-1 en el control de la glucemia? ................. 55
3.4. ¿Qué sabemos de los efectos de los aGLP-1 sobre la obesidad y el riesgo cardiovascular? ............................................................................................... 56
3.5. ¿Son seguros los aGLP-1? ¿Cuáles son los efectos adversos más frecuentes? ................................................................................................................................... 56
3.6. ¿Qué lugar ocupan los aGLP-1 en el tratamiento individualizado de los pacientes diabéticos? ................................................................................................. 58
Bibliografía ....................................................................................................... 60
Lecturas recomendadas: ............................................................................................. 63
6
1 INTRODUCCIÓN
El término Diabetes Mellitus (DM) define las alteraciones metabólicas de
múltiples etiologías caracterizadas por hiperglucemia crónica y trastornos en el
metabolismo de los hidratos de carbono, las grasas y las proteínas, resultado de
defectos en la secreción de insulina, en la acción de la misma o en ambas (OMS, 1999).
La DM puede presentarse con síntomas característicos, como sed, poliuria, visión
borrosa y pérdida de peso. Frecuentemente, los síntomas no son graves o no se
aprecian. Por ello, la hiperglucemia puede provocar cambios funcionales y patológicos
durante largo tiempo antes del diagnóstico.
Múltiples estudios de cohorte y transversales han estudiado la relación entre
diferentes factores (estilo de vida, raza, sexo, fármacos, etc.) y el desarrollo de
diabetes. En la tabla 1 se resumen estos factores clasificados según su relación con la
aparición de diabetes.
Tabla. Factores relacionados con la incidencia de diabetes
Factores de riesgo relacionados con el riesgo de desarrollar diabetes Factores relacionados con la disminución del riesgo de
desarrollar diabetes
Edad
Etnia (raza negra, asiáticos, hispanos)
Antecedentes familiares
Obesidad (sobre todo abdominal)
Alto consumo de carnes rojas y grasas
Sedentarismo
Tabaco
Síndrome de ovario poliquístico
Fármacos (antipsícoticos, betabloqueantes + diuréticos, glucocorticoides, anticonceptivos orales, tacrólimus, ciclosporina, ácido nicotínico, antirretrovirales inhibidores de la proteasa, etc)
Lactancia materna
Dieta rica en fibra y baja en grasas saturadas
Consumo de nueces (más de 5 unidades por semana)
Consumo de café y té verde
Consumo moderado de alcohol (5-30 g/día)
Actividad física moderada
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La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) está experimentando un aumento preocupante
de su frecuencia en todo el mundo como consecuencia de la epidemia de obesidad
ocasionada por los cambios en los hábitos de vida.
En España, la prevalencia de la DM2 está en torno al 6,5% en la población entre
30 y 65 años, si bien puede variar entre el 6% y el 12% en función de los distintos
estudios, poblaciones y métodos utilizados para el diagnóstico.
“ESTILO DE VIDA”: ESENCIAL PARA CONTROLAR LA DIABETES
“El estilo de vida es la intervención más poderosa para prevenir o retrasar el
desarrollo de la diabetes después de 15 años de seguimiento” según el profesor David
M. Nathan, del Hospital General de Massachusetts en Boston, colaborador del
Programa Prevención de la Diabetes (DPP).
El DPP, iniciado en 1996 y financiado por el Instituto Nacional de Diabetes y
Enfermedades Digestivas y Renales de EEUU (NIDDK), es un estudio de investigación
clínico multicéntrico, dirigido a descubrir si la pérdida de peso modesta a través de
cambios en la dieta y el aumento de la actividad física o el tratamiento con metformina
podrían prevenir o retrasar la aparición de diabetes tipo 2 en la población.
El 07 de febrero 2002, los investigadores publicaron en la revista New England
Journal of Medicine sus primeros resultados (3 años de seguimiento) donde los
participantes que perdieron una cantidad modesta de peso, a través de cambios en la
dieta y aumentar la actividad física, redujeron drásticamente sus posibilidades de
desarrollar diabetes. Tomando metformina también se redujo el riesgo, aunque en
menor medida.
Ahora, 15 años después, han publicado en The Lancet los resultados de
continuación de este ensayo. Fueron incluidos 2.776 (88%) individuos de la cohorte
DPP sobrevivientes del estudio inicial. Se realizó seguimiento desde el 1 de septiembre
2002 al 2 de enero 2014 (Estudio de Resultados del Programa de la Prevención de la
Diabetes – DPPOS) y se analizó por intención de tratar en base a su asignación original
al DPP. Durante el estudio DPPOS, al grupo de intervención de estilo de vida original se
8
le ofreció el refuerzo de estilo de vida semestralmente y el grupo de metformina
recibió el tratamiento de forma desenmascarada.
Los objetivos principales fueron el desarrollo de diabetes y la prevalencia de la
enfermedad microvascular. Para la evaluación de la enfermedad microvascular se
utilizó un resultado agregado compuesto de la nefropatía, retinopatía y neuropatía.
Durante un seguimiento medio de 15 años, la incidencia de diabetes se redujo en
un 27% en el grupo de intervención de estilo de vida (RR 0,73; IC95%: 0,65-0,83;
p<0,0001) y en un 18% en el grupo de metformina (RR 0,82, IC95%: 0,72-0,93; p =
0,001), en comparación con el grupo placebo, con la disminución de las diferencias
entre grupos a través del tiempo.
A los 15 años, la incidencia acumulada de diabetes fue del 55% en el grupo de
estilo de vida, del 56% en el grupo de metformina y del 62% en el grupo placebo. La
prevalencia al final del estudio de los resultados microvasculares agregados no
alcanzaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en la cohorte total
(placebo 12,4%, IC95%: 11,1-13,8; metformina 13,0%, IC95%: 11,07-14,5; intervención
de estilo de vida 11,3%, IC95%: 10,1-12,7).
En comparación con los participantes que desarrollaron diabetes, los que no
desarrollaron diabetes tenían una prevalencia un 28% menor de complicaciones
microvasculares (riesgo relativo 0,72; IC95%: 0,63-0,83; p<0,0001). Este resultado es
realmente el que apoya la importancia de la prevención de la diabetes, ya que las
personas que no desarrollaron diabetes son, casi un 30% menos propensas a tener
nefropatía, retinopatía y neuropatía.
Con este estudio se concluye que la intervención de estilo de vida o metformina
durante al menos 15 años reduce significativamente el desarrollo de la diabetes, no
encontrándose diferencias en los resultados microvasculares agregados cuando ya se
desarrolla la diabetes.
9
1.- En segunda línea de tratamiento, ¿mejor un iDPP-
4 que una sulfonilurea? ¿son más seguros y eficaces?
1.1 ¿Son iguales todas las sulfonilureas?
1.2 ¿Son eficaces las sulfonilureas en el control glucémico de la DM2?
1.3 Hipoglucemias asociadas al grupo de las sulfonilureas, ¿son todas iguales?
1.4 En relación al aumento de peso, ¿son iguales todas las sulfonilureas?
1.5 ¿Qué perfil de paciente se puede beneficiar del uso de sulfonilureas?
1.6 Recomendaciones de uso de las sulfonilureas
1.7 ¿Tienen relación los iDPP-4 con la actividad pancreática?
1.8 ¿Son eficaces los iDPP-4 en el control glucémico de la DM2?
1.9 ¿Disminuyen el peso los iDPP-4?
1.10 Aspectos de seguridad de los iDPP-4
El Proceso Asistencial Integrado de Diabetes, actualmente en revisión,
recomienda el uso de sulfonilureas en la seguna línea de tratamiento de esta
enfermedad, cuando no hay un control adecuado de la glucemia con metformina y en
primera línea cuando metformina está contraindicada, no se tolera, o en personas sin
sobrepeso. Estas recomendaciones están en línea con las guías de práctica clínicas
basadas en la evidencia publicadas por el Servicio Vasco de Salud (2014) y el National
Institute for Health and Care Excellence (NICE, 2015).
Las sulfonilureas son fármacos hipoglucemiantes de gran eficacia, generalmente
bien tolerados y seguros, máxime cuando se hace un uso prudente de los mismos y
con una gran experiencia clínica que, además, gracias a la competencia de los
10
genéricos, tienen un bajo coste. Junto a la metformina son los únicos antidiabéticos
que han demostrado, hasta la fecha, tener impacto en las complicaciones de la
enfermedad. Por todo lo anterior, como reconoce el algoritmo de tratamiento del PAI
de Diabetes, tienen un lugar preeminente en la segunda línea de tratamiento.
a.- Eficacia antihiperglucémica comparada de los antidiabéticos no insulínicos
En una revisión publicada en Información Terapéutica del Sistema Nacional de
Salud, revista publicada por el Ministerio de Sanidad, podemos ver la siguiente tabla:
En
ella
se
pu
ede
co
mprobar que las sulfonilureas tienen la máxima eficacia antihiperglucemiante junto
con las meglitinidas (de igual mecanismo de acción) y la insulina.
En una revisión sistemática y meta-análisis publicado en Diabetología cuyo
objetivo fue evaluar la eficacia de las sulfonilureas en el control glucémico de la
diabetes, se confirma que las sulfonilureas disminuyen el porcentaje de hemoglobina
glicosilada (HbA1c) en un 1,51% (IC95% 1,25-1,78) que es más de lo que se había
sugerido hasta la fecha y concluye que forzar la dosis de estos fármacos no produce
beneficios adicionales en términos de control glucémico y sí contribuye a incrementar
el riesgo de hipoglucemias.
En relación a la eficacia comparada de los antidiabéticos, este año la Agency for
Healthcare Research and Quality (AHRQ) organismo dependiente del U.S. Department
11
of Health and Human Services ha publicado una revisión titulada Diabetes Medications
for Adults With Type 2 Diabetes: An Update que actualiza una anterior y cuyo objetivo
ha sido evaluar la efectividad y seguridad comparadas de los antidiabéticos en
monoterapia o asociados a metformina, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2
(DM2), se concluye que la reducción de HbA1c fue similar entre todas las
comparaciones realizadas en monoterapia o asociadas a metformina, excepto para los
iDPP4, que lograron una menor reducción que metformina. Las sulfonilureas logran
mayores reducciones de la HbA1c que los iDPP4 tal y como puede apreciarse en la
siguiente tabla:
Estos resultados vienen a confirmar los de la revisión que realizó la
colaboración Cochrane en 2008, referidos en esta ocasión a sitagliptina y vildagliptina
exclusivamente, en la que se observó una reducción de 0,7% y 0,6% de la HbA1c,
respectivamente y en la que se señala que, pese a las limitaciones de las evidencias
disponibles, no se observó ninguna ventaja en términos de control metabólico de los
fármacos citados respecto a otros antihiperglucemiantes ya disponibles.
b.- Seguridad a largo plazo de los antidiabéticos no insulínicos:
12
Una recomendación básica a los prescriptores para mejorar la seguridad de los
pacientes es que no hagan un uso extensivo de los medicamentos de reciente
comercialización (al menos 5 años) ya que su perfil de seguridad no suele ser muy
conocido y se podría exponer a aquéllos a un riesgo innecesario máxime si, como pasa
en el caso de la DM2, ha contamos con tratamientos de contrastada seguridad y
eficacia. En su lugar, se promueve un uso juicioso y restringido a aquellos pacientes
cuyas características sean similares a los incluidos en los ensayos clínicos del fármaco
en cuestión a los que se deberá hacer un seguimiento más intenso para prevenir o
detectar posibles reacciones adversas.
Los antidiabéticos no insulínicos no son una excepción a estas
recomendaciones, de hecho, desde su comercialización, agencias reguladoras como la
Food and Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA)
han publicado las siguientes alertas de seguridad que afectan a los nuevos
antidiabéticos, algunas de las cuales reseñamos a continuación:
1.- Modificación de la ficha técnica de saxagliptina y alogliptina para incluir el potencial
riesgo de reingresos hospitalarios por insuficiencia cardíaca (ICC).
2.- Alerta de seguridad de la FDA sobre el dolor articular grave asociado al uso de iDPP-
4.
3.- Modificación de la ficha técnica de canagliflozina para incluir el potencial riesgo de
disminución de la densidad mineral ósea y fracturas.
4.- Modificación de la ficha técnica de los inhibidores del cotransportador sodio-
glucosa tipo 2 (iSGLT2) para incluir el potencial riesgo de cetoacidosis e infecciones
urinarias graves. (Alerta de la Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios, AEMPS).
5.- Alerta de seguridad de la FDA sobre el potencial riesgo de amputaciones en
extremidades inferiores asociado al uso de canagliflozina. (Alerta de la AEMPS).
13
1.1 ¿Son iguales todas las sulfonilureas?
Estos antidiabéticos orales, a pesar agruparse en un mismo subgrupo
terapéutico, difieren de forma notable en sus propiedades farmacocinéticas y en su
potencia como podemos ver en la tabla siguiente. Como ocurre en otros subgrupos
terapéuticos, es arriesgado -o, directamente, un exceso- hablar de efectos de clase en
lo relativo a seguridad y eficacia.
Una primera cuestión que debemos aclarar es que no todas las SU son iguales.
Se distinguen 2 generaciones y muchas de ellas fueron retiradas en su día por
cuestiones de seguridad. Actualmente, de las comercializadas en España en el SSPA
sólo se recomiendan 3: gliclazida, glimepirida y glipizida y hay una, glibenclamida, que
está expresamente desaconsejada por motivos de seguridad.
Entre las distintas SU existen diferencias de tipo farmacocinético (vida media, vía
de metabolización o excreción) que redundan en su perfil de efectos adversos. No
todas las SU son iguales y es más: no todas, como hemos dicho, son recomendables.
14
1.2 ¿Son eficaces las sulfonilureas en el control glucémico de la DM2?
Las sulfonilureas deben su relevancia terapéutica al estudio UKPDS
33 (realizado con clorpropamida, glibenclamida y glipizida) en el cual demostraron que,
en el contexto de un control intensivo de la glucemia, eran capaces de disminuir las
complicaciones microvasculares de la DM2 (no así las macrovasculares o la
mortalidad).
Las SU son unos fármacos muy eficaces en el control de la hiperglucemia
asociada a la DM2. Otros fármacos con una eficacia similar son la metformina, las
glinidas (nateglinida/repaglinida) y la insulina. De hecho, hay estudios que concluyen
que la disminución del nivel de HbA1c en la actividad clínica diaria es superior a la que
inicialmente se había determinado en los ensayos clínicos aleatorizados. Forzar la dosis
de SU no produce descensos adicionales de la HbA1c y se incrementa el riesgo de
producir hipoglucemias.
15
Por tanto, en el caso de las SU (como ocurre con muchos otros medicamentos) es
recomendable comenzar con una dosis baja e ir escalando paulatinamente hasta
alcanzar el efecto esperado. Es decir, usar la dosis mínima eficaz.
1.- Control glucémico: un meta-análisis financiado por NHS Diabetes y el Oxford
NIHR Biomedical Research Centre ha estimado que disminuyen la HbA1c en torno a un
1,51% frente a placebo (IC95% 1,25%-1,78%) valores que son superiores a los
anteriormente establecidos. Esto las sitúa como uno de antidiabéticos más eficaces
que hay, en términos de control glucémico, tal y como puede apreciarse en la siguiente
tabla:
2.- Eficacia clínica: las sulfonilureas deben su relevancia terapéutica al estudio
UKPDS 33 en el que mostraron que, en el contexto de un control intensivo de la
glucemia, eran capaces de disminuir las complicaciones microvasculares de la DM2 (no
así las macrovasculares o la mortalidad). Los fármacos que concretamente participaron
en dicho estudio fueron clorpropamida, glibenclamida y glipizida.
¿Cuál es la eficacia comparada de las sulfonilureas?: el porcentaje de pacientes
que normalizan la HbA1c tras un año de tratamiento, es el siguiente:
80% con gliclazida 74% con glibenclamida 40% con glipizida 40% con gliquidona 17% con clorpropamida
16
Por su parte, la tasa de fallos secundarios a los 5 años de tratamiento en una
comparación de 3 sulfonilureas en 248 pacientes, fue:
7% con gliclazida 17.9% con glibenclamida 25.6% con glipizida
1.3 Hipoglucemias asociadas al grupo de las sulfonilureas, ¿son todas iguales?
La frecuencia de efectos adversos de las sulfonilureas es baja (2%-5%). El
Proceso Asistencial Integrado de Diabetes recoge que los efectos secundarios más
frecuentes son las hipoglucemias y el aumento de peso. Hipoglucemias leves-
moderadas ocurren en el 14% de los pacientes/año y graves en el 0,6% de los
pacientes/año. Otros efectos adversos suelen ser leves e infrecuentes y consisten en
trastornos gastrointestinales inespecíficos (náusesas, vómitos, diarrea y
estreñimiento).
En los últimos años, se han publicado varias revisiones sistemáticas con
conclusiones muy similares: no todas las SU están asociadas al mismo riesgo de
hipoglucemias, siendo glibenclamida la más afectada por este problema y gliclazida la
más segura.
Las hipoglucemias son unas de las reacciones adversas más graves de algunos
antidiabéticos, entre los que destacan las sulfonilureas. Un reciente estudio realizado
en el País Vasco ha estimado que la prevalencia de hipoglucemias graves (aquéllas que
requieren asistencia hospitalaria) es de un 0,56% aunque los autores reconocen que
puede haber infranotificación. Se asocian a las hipoglucemias los siguientes factores de
riesgo: ser mujer, tener un estatus socioeconómico inferior, la edad y unos niveles de
HbA1c >7%. El coste estimado de cada episodio es de unos 2.500€.
El riesgo es conocido y gestionable a través de medidas relacionadas con un uso
prudente de estos fármacos:
En relación al paciente:
17
o Tener en cuenta al prescribir que hay factores que hacen al paciente
más susceptible de sufrir una hipoglucemia, como por ejemplo:
Insuficiencia renal y/o hepática
Consumo de alcohol
Disminución u omisión de la ingesta
Tratamiento concomitante con fármacos que interfieren en su
metabolismo y/o eliminación.
o Proporcionarle información por escrito de los síntomas y signos de las
hipoglucemias y su tratamiento.
o Informar qué hacer en caso de olvido de dosis
En relación a la selección del fármaco:
o Utilizar preferentemente gliclazida y glimepiride en pacientes en los
cuales, por sus especiales características, las hipoglucemias sean un
problema ya que son las que menos hipoglucemias producen.
o Evitar el uso de glibenclamida y clorpropamida (no comercializada
actualmente en España) en dichos pacientes ya que son los que más
hipoglucemias producen.
En relación al tratamiento:
o Tener en cuenta que la mayor parte del efecto hipoglucemiante se
alcanza con dosis menores a las usadas habitualmente. Una revisión no
pudo demostrar que dosis más altas de glimepirida y glipizida
consiguieran disminuir la HbA1c de forma significativa en comparación
con las dosis más bajas, por lo que se recomienda no forzar la dosis con
estos fármacos.
o Tomar las sulfonilureas con las comidas o 20-30 minutos antes.
18
1.4 En relación al aumento de peso, ¿son iguales todas las sulfonilureas?
Otra de las críticas que se ha hecho a las SU en los últimos años es que aumentan
de forma considerable el peso ¿esto se ajusta a la realidad? No podemos olvidar que la
mayoría de los pacientes con DM2 sufren un sobrepeso importante o, directamente,
están obesos. Y que la base del tratamiento de esta enfermedad es la modificación de
los hábitos de vida, con especial énfasis en el tabaquismo, una dieta saludable y el
ejercicio físico.
Pero volviendo a la cuestión, en 4 revisiones sistemáticas también se aborda el
incremento de peso con una conclusión clara: glibenclamida es la que más aumenta el
peso y gliclazida y glimeperida, las que menos. También es importante tener en
cuenta que, como puede verse en la pantalla, el incremento de peso es de unos 2,3 Kg
con un intevalo de confianza que oscila entre 1,3 y 3,3 kg.
Por tanto es importante la selección del fármaco: gliclazida y glimepirida son los
que menos aumento de peso producen y, por tanto, los preferibles en pacientes con
sobrepeso/obesos (tal y como, por cierto, se recomienda actualmente).
19
o El aumento de peso asociado al uso de sulfonilureas es de
aproximadamente 2,31 Kg (IC95% 1,31-3,32) lo que supone un 2,9% en
una persona de 80 Kg de peso y tiene una significación clínica
cuestionable.
o De nuevo hay diferencias entre fármacos, siendo gliclazida y glimepirida
las que menos aumento de peso producen y, por tanto, las preferibles
en los que el peso sea un problema.
1.5 ¿Qué perfil de paciente se puede beneficiar del uso de sulfonilureas?
Como resumen de todo lo anterior tenemos que, el perfil del paciente que
probablemente va a responder mejor al tratamiento farmacológico con SU, es un
paciente relativamente joven, de diagnóstico reciente y glucemias y peso no muy
elevadas. Además, de entre todas las SU se recomienda el uso preferente de gliclazida
y glimepirida.
Los pacientes que probablemente van a responder mejor a sulfonilureas tienen
las siguientes características:
Diagnóstico reciente (<5 años)
Peso 110-160% del ideal
Glucemia basal <200 mg/dl
No insulinodependientes o con unas necesidades de <40 UI/día de
insulina.
Si se cumplen estos criterios, los fallos primarios son inferiores a 15%. El fallo
secundario a sulfonilureas se ha estimado en 10% por año.
Ahondando en los efectos claves de las sulfonilureas, se ha publicado en el
Lancet Diabetes Endocrinology un metaanálisis en red sobre el riesgo de mortalidad
20
con sulfonilureas cuyo objetivo ha sido comparar el riesgo relativo de mortalidad y de
efectos adversos cardiovasculares entre las distintas sulfonilureas.
Esta revisión sistemática incluye los datos de 24 estudios (7 ensayos clínicos
aleatorizados y 17 estudios observacionales que cumplieron los criterios establecidos.
14.970 de los 167.327 pacientes incluidos en 18 estudios murieron (9%): 841 (4%)
tomaban gliclazida, 5482 (11%) glimepiridia, 2.106 (15%) glipizida, 5.296 (7%)
glibenclamida, 1.066 (17%) tolbutamida y 179 (23%) clorpropamida. El grado de
inconsistencia con el analisis en red fue bajo en relacion a la mortalidad por cualquier
causa: en comparacion con glibenclamida 0,65 (intervalo de credibilidad del 95% 0,53-
0,79) con gliclazida, 0,83 (IC95% 0,68-1,00) con glimepiride, 0,98 (IC95% 0,80-1,19) con
glipizida, 1,13 (IC95% 0,90-1,42) con tolbutamida y 1,34 (IC95% 0,98-1,86) con
clorpropamida. Se determinaron asociaciones similares con la mortalidad de origen
cardiovascular.
Gliclazida y glimepirida se asociaron con un menor riesgo de muerte por
cualquier causa o de origen cardiovascular en comparacion con glibenclamida. Los
clinicos deben tener en cuenta la existencia de posibles diferencias sobre el riesgo de
mortalidad a la hora de seleccionar una sulfonilurea.
1.6 Recomendaciones de uso de las sulfonilureas
1.- A la hora de prescribir un antidiabético, se recomienda individualizar el
tratamiento, lo que en la práctica clínica se traduce en realizar la selección teniendo en
cuenta las características del paciente.
2.- Utilizar, preferentemente, gliclazida y glimepirida por tener una eficacia similar y un
mejor perfil de seguridad que otras sulfonilureas.
Aunque se habla de sulfonilureas como un grupo homogéneo, hay pruebas de
que son diferentes tanto en términos farmacológicos como en términos de
morbimortalidad asociada a su uso. Así, una revisión sistemática concluyó que el uso
de gliclazida y glimepirida se asocia a una menor mortalidad cardiovascular o por
cualquier causa que glibenclamida. También hay evidencias de que gliclazida produce
21
menos hipoglucemias que glimepiride y que el riesgo de hipoglucemias (graves o no)
es sensiblemente menor con gliclazida que con otras sulfonilureas.
3.- Si las hipoglucemias suponen un problema, para disminuir el riesgo se recomienda:
- A la hora de prescribir, no olvidar que los principales factores de riesgo de las
hipoglucemias relacionados con el paciente son:
Edad avanzada
Insuficiencia renal y/o hepática
Consumo de alcohol
Disminución u omisión de la ingesta
Tratamiento concomitante con fármacos que interfieren en su metabolismo y/o
eliminación (ver listado de interacciones del SAS).
- Utilizar, preferentemente, gliclazida ya que su uso se asocia a menor riesgo de este
tipo de reacción adversa.
- Ajustar la dosis paulatinamente, siguiendo las recomendaciones recogidas en las
fichas técnicas y tener en cuenta que éstas recomiendan no escalar la dosis, salvo que
sea estrictamente necesario.
Fármaco(*) Dosis inicial Rango de dosis Dosis máxima
Observaciones
Glipizida 5 mg/día 2,5-30 mg/día 40 mg/día 3 tomas diarias, 30’ antes de D-A-C
Glimepirida 1 mg/día 1-6 mg/día 6 mg/día Toma única diaria 30’ antes del desayuno
Gliclazida 30 mg/día 30-120 mg/día 120 mg/día Toma única diaria 30’ antes del desayuno
(*) Fuente: fichas técnicas.
22
- En relación con el punto anterior, se debe tener presente que la evidencia actual
recomienda no forzar la dosis, ya que se aumenta el riesgo de provocar efectos
adversos (fundamentalmente hipoglucemias) sin que se observe un aumento de la
eficacia. Por otra parte, una revisión concluyó que las sulfonilureas no tienen una
relación dosis-respuesta lineal y que la mayoría de su efecto sobre la HbA1c se
produce a la mitad de la dosis máxima recomendada.
- Tomar las sulfonilureas con las comidas o 20-30 minutos antes.
- Proporcionar al paciente información por escrito de los síntomas y signos de las
hipoglucemias y qué hacer en caso de que se presenten.
- Informar qué hacer en caso de olvido de dosis.
1.7 ¿Tienen relación los iDPP-4 con la actividad pancreática?
Son fármacos de eficacia intermedia (-0.6-0.8 de HbA1c) con efecto neutro sobre
el peso y poca incidencia de hipoglucemias.
Su mecanismo de acción se basa en las acciones glucorreguladoras de las
«incretinas». Hace tiempo que se descubrió que la ingesta oral de glucosa
desencadena un pico de insulina mayor que la infusión de glucosa endovenosa. Este
efecto, denominado «incretina», se debe a la acción de las llamadas «incretinas», un
grupo de hormonas endógenas secretadas tras la ingesta por las células del intestino
delgado, que actúan sobre las células beta del páncreas, estimulando la secreción de
insulina. Son responsables del 50-70% de la secreción posprandial de insulina. Las
incretinas más representativas son el Glucagon-Like-Peptide-1 (GLP-1) y el Glucose-
dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP), que son degradadas rápidamente (en 1-2
minutos) por la enzima Dipeptidil Peptidasa-4 (DPP-4).
Teniendo en cuenta estas acciones, se ha considerado este “efecto incretina”
como una diana terapéutica. Para ello, se han seguido dos vías: inhibir la enzima que
las degrada (la DPP-4), o buscar análogos del GLP-1 que no sean metabolizados por la
misma. Con ambos grupos de medicamentos se produce un incremento en la secreción
23
de insulina por parte de las células β pancreáticas y una disminución de la secreción de
glucagón, de forma glucosa dependiente. Además, los análogos del GLP-1 retrasan el
vaciado gástrico (lo que disminuye la velocidad a la que la glucosa derivada de la
ingestión de comidas aparece en la circulación) y reducen la ingesta de alimentos
debido a una disminución del apetito y un aumento de la saciedad.
Existen 2 tipos de fármacos reguladores de las incretinas:
– los potenciadores de las incretinas (inhibidores de la DPP-4 o gliptinas):
linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina. Se administran por vía
oral.
– los incretín-miméticos o análogos del GLP-1: exenatida, exenatida semanal,
liraglutida, lixisenatida, albiglutida, dudaglutida. Se administran por vía subcutánea.
La sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina pertenecen a una clase de
hipoglucemiantes que se denominan inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4).
La DPP-4 es la enzima que inactiva las hormonas incretinas. Estas hormonas, incluidos
el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de la
glucosa (GIP) son liberadas por el intestino a lo largo del día y sus niveles aumentan en
respuesta a las comidas. Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que
participa en la homeostasis de la glucosa. Si las concentraciones de glucosa son
normales o elevadas, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y liberación de insulina de
las células beta pancreáticas. Con niveles de insulina elevados, el GLP-1 aumenta la
captación tisular de glucosa y reduce la secreción de glucagón de las células alfa
pancreáticas. La actividad del GLP-1 y GIP está limitada por la enzima DPP-4 que
hidroliza rápidamente las incretinas para formar productos inactivos. Los inhibidores
de IDDP4 evitan la hidrólisis al inhibir la DPP-4 con lo que aumentan las formas activas
de GLP-1 y GIP, aumentando la liberación de insulina y reduciendo los niveles de
glucagón, con un comportamiento glucosa dependiente. Por tanto, los IDDP4 se
consideran amplificadores de incretina porque prolongan la vida media y
disponibilidad de la GLP1, a diferencia de los agonistas de GLP1 ó incretin miméticos
24
(exenatina, liraglutida, etc) que son análogos sintéticos de esta hormona, resistentes a
la degradación por DPP4-1.
Del mecanismo de acción de los iDPP4 se deduce que su actividad farmacológica
va a depender de que exista un páncreas funcionante y que pueden producir (de
hecho, producen) hipoglucemias.
A través de la inhibición de la enzima DPP-4 se produce un “efecto incretina” que
se manifiesta a 2 diferentes niveles: por una parte suprimen la secreción de glucagón y
así reducen la producción hepática de glucosa, pero por otra parte aumentan la
secreción de insulina de forma gluco-dependiente.
1.8 ¿Son eficaces los iDPP-4 en el control glucémico de la DM2?
Como podemos ver en el cuadro que en su día publicó Nathan en el NEJM, las
gliptinas reducen de forma modesta la HbA1c y en porcentajes muy inferiores a otros
fármacos como la insulina, metformina, sulfonilureas y meglitinidas (nateglinida,
repaglinida).
25
En el control glucémico de la DM2, por tanto, los iDPP4 NO son superiores a
todos estos fármacos y, en particular, a las SU.
Para su autorización, la FDA y la EMA sólo exigen que los nuevos antidiabéticos
demuestren frente a un placebo que son capaces de disminuir la HbA1c. No obstante,
desde el escándalo de la rosiglitazona, la FDA obliga a los laboratorios a demostrar que
estos fármacos son seguros desde una perspectiva cardiovascular.
1.9 ¿Disminuyen el peso los iDPP-4?
En esta variable, el resultado favorece a los iDPP4, si bien las diferencias no son
muy importantes y hay autores que cuestionan su significación clínica.
Todos los estudios señalan que se comportan de forma neutra con el peso, es
decir, no lo incrementa. En comparación con SU (glipizida y glimepiride), los pacientes
tratados con IDPP-4 (sitagliptina y vildagliptina), durante 1 y 2 años respectivamente,
pesaron 2.5 y 1.5 Kg menos (es decir: -1.5 Kg tras 2 años de tratamiento).
1.10 Aspectos de seguridad de los iDPP-4
Hay un numeroso grupo de reacciones adversas identificadas en la vigilancia
post-comercialización y cuya frecuencia, actualmente, se desconoce. En relación al
cáncer de páncreas, actualmente hay indicios sólidos que asocian el uso de los IDPP4 a
este efecto adverso, sobre todo, a sitaglipina. Dichos indicios proceden del análisis de
las notificaciones voluntarias de reacciones adversas de la FDA y suelen contravenir los
resultados obtenidos de los ensayos clínicos que suelen estar más limitados en la
detección de problemas de seguridad.
Los pacientes tratados con un IDPP-4, ¿tienen más riesgo de pancreatitis?
A finales de febrero de 2015 se publicó en la revista JAMA Intern Med un
estudio de casos y controles que relaciona las terapias basadas en la incretina para la
diabetes con el incremento del riesgo de hospitalización por pancreatitis aguda. Los
fármacos relacionados son exenatida (un mimético de la incretina) y sitagliptina (un
inhibidor de la dipeptidilpeptidasa IV). Otras terapias como saxagliptina o liraglutida
no estaban disponibles durante el periodo de estudio, entre 2005 y 2009. Sin embargo
26
se intuye un efecto de clase debido a que se han generado señales con todos los
fármacos basados en la incretina que llevan más de dos años en el mercado.
Se ha asociado el uso de IDPP4 a la aparición de casos de pancreatitis y, más
concretamente, con sitagliptina, saxagliptina y alogliptina. No obstante, la incidencia
global observada es baja y actualmente no hay datos suficientes para determinar una
relación causal, si bien el asunto fue investigado en su momento por la EMA. Debe
sospecharse una pancreatitis en pacientes con un dolor abdominal agudo persistente
(con o sin náuseas) y, en este caso, debe suspenderse el tratamiento con iDPP4. Si se
confirma el diagnóstico, no se reiniciará el tratamiento con estos antidiabéticos. En
este orden de cosas, no se debe iniciar el tratamiento con un iDPP4 en pacientes con
un historial personal de pancreatitis. Así mismo, se han comunicado casos de
inflamación pancreática subclínica, cáncer de páncreas y tumores neuroendocrinos
con sitagliptina aunque, de nuevo, no se ha podido establecer una relación causal. En
cualquier caso, la duda continúa y mientras se aclara este extremo de la seguridad de
los iDPP4 se recomienda hacer un seguimiento de este tipo de reacciones adversas y
comunicar cualquier sospecha en este sentido.
El riesgo era conocido por la comunicación de reacciones adversas y figura en las
respectivas fichas técnicas aprobadas. El estudio, realizado a partir de los datos de más
de un millón de pacientes a los que se les había prescrito al menos un fármaco para la
diabetes tipo 2 en el periodo descrito anteriormente, identificó 1269 casos de
pancreatitis aguda que fueron emparejados con sus controles. El riesgo de pancreatitis
en los casos duplica a los controles. Tras el ajuste por las variables confundidoras,
obtienen un OR de 2.24 (IC95% 1.36-3.68) para los tratamientos de menos de 30 días y
de 2.01 (IC95% 1.37-3.18) para los tratamientos de más de 30 días y menos de dos
años. Los hallazgos no son generalizables a personas mayores de 64 años ya que estas
fueron excluidas.
Aunque muchas evaluaciones realizadas a estos fármacos mostraban dudas
sobre su eficacia y seguridad a largo plazo, en 2015 la ADA/EASD las incluía en el
algoritmo de tratamiento de la DM en una segunda línea de tratamiento tras
27
metformina y al mismo nivel que sulfonilureas, glitazonas o insulina, modificando el
algoritmo previo que diferenciaba entre terapias más o menos validadas.
Una revisión sistemática reciente publicada en BMJ sobre los inhibidores de la
DPP-4 en pacientes con diabetes tipo 2 señala que pueden ser utilizados como
tratamiento de segunda línea en pacientes que no logran sus objetivos glucémicos con
metformina sola, con una eficacia similar en la reducción de la HbA1 a sulfonilureas y
pioglitazona, pero con incertidumbre sobre la seguridad a largo plazo y a un coste
superior a éstas.
Bristol-Myers Squibb y AstraZeneca publicaron una carta dirigida directamente a
los profesionales de la salud con respecto a nueva información de seguridad sobre el
uso de saxagliptina y el riesgo asociado de reacciones de hipersensibilidad graves y
pancreatitis aguda. La revisión de los datos de farmacovigilancia identifica la aparición
de angioedemas y reacciones anafilácticas con el uso de saxagliptina por lo que:
- Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad grave a Saxagliptina, se debe
interrumpir el tratamiento.
Un examen de los informes post-comercialización de la pancreatitis reveló que
los signos se produjeron después del inicio del tratamiento con saxagliptina y se
resolvieron tras la suspensión, lo que sugiere una relación causal. Además, la
pancreatitis ha sido reconocida como un efecto adverso de otros inhibidores de la
DPP-4, por lo que:
- Los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos de la
pancreatitis aguda, dolor abdominal grave y persistente.
- Si se sospecha de pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento.
El editorial del BMJ se pregunta si deberíamos estar preocupados acerca de esto
y su respuesta es que mucho. El GLP-1 es un agente pleitrópico que tiene muchas
acciones aparte de sus efectos terapéuticos en la secrección de insulina, inhibir la
liberación de glucagón, retrasar el vaciamiento gástrico y la reducción del apetito.
También interactúa por ejemplo con receptores del corazón, riñón, tiroides y páncreas
28
exocrino. Además, el GLP-1 es un péptido de muy corta duración y las consecuencias
de la estimulación farmacológica a largo plazo.
Además de la pancreatitis aguda, también preocupa la inflamación subclínica del
páncreas, ya que todas las formas de pancreatitis, clínica o subclínica, predispondrían
al carcinoma de páncreas.
¿Qué relación existe entre el uso de los IDPP-4 y la artralgia?
Recientemente la FDA ha alertado del riesgo de dolor articular grave e
incapacitante asociado al uso de iDPP-4 para el tratamiento de la DM2 y se ha añadido
este riesgo en las fichas técnicas de sitagliptina, saxagliptina, linagliptina y alogliptina
(la vildagliptina no está comercializada en Estados Unidos).
Se han descrito series de casos de artralgia, artritis y poliartropatía, en ocasiones
graves, en pacientes tratados con gliptinas que pueden afectar cualquier articulación.
El dolor empieza típicamente durante el primer mes de tratamiento (aunque el
período de latencia podría ser desde un día a años).
En concreto, desde octubre de 2006 a diciembre de 2013, la FDA ha identificado
33 casos de artralgia grave en pacientes tratados con gliptinas en su base de datos
AERS (Adverse Event Reporting System). El dolor articular en cualquier sitio comenzaba
desde un día a años después de iniciar el tratamiento, y 10 pacientes requirieron
ingreso hospitalario a causa del dolor incapacitante. Generalmente, el dolor
desaparece en menos de un mes, tras suspender el medicamento (ver original).
En un estudio de tres años de seguimiento se registraron 13 casos de
poliartropatía entre 385 pacientes tratados con inhibidores de la DPP-4 (3,3%) en
comparación con ninguno en 356 pacientes diabéticos no tratados con estos fármacos.
Los síntomas se consideraron resueltos tras un promedio de 3 meses desde la
suspensión del tratamiento.
Se desconoce el mecanismo, aunque se ha sugerido que la DPP-4 se expresa de
manera constitutiva en varios tipos de células, como fibroblastos, linfocitos T y
29
macrófagos, de manera que su inhibición podría alterar la homeostasis inflamatoria y
afectar articulaciones y huesos.
Cuando un paciente tratado con una gliptina presente dolor, hay que pensar en
el fármaco como posible causa y considerar la suspensión del tratamiento, sin olvidar
que otros fármacos de uso común, como bisfosfonatos y estatinas, son causa no
infrecuente de dolor articular o muscular.
Seguridad cardiovascular de los IDPP4
Hasta la fecha se han publicado 3 ECA de no inferioridad de iDPP4 vs placebo en
pacientes con DM2 para evaluar su seguridad cardiovascular. La edad media de los
pacientes fue de 61-66 años; el 67-71% eran varones, la HbA1c entre 7,2-8,0% y ≥74%
tenían un historial personal de enfermedad cardiovascular.
- Saxagliptina 5 mg/día (SAVOR-TIMI 53): 16.492 pacientes. Seguimiento de 2,1
años. Se mejoró la HbA1c en un 0,3%. No se encontraron diferencias en eventos
cardiovasculares agrupados (7,3% vs 7,2%) ni por separado o en términos de
mortalidad. Los efectos adversos se incrementaron en el grupo tratado con
saxaglitpina de forma estadísticamente significativa: ICC (NNH=143), hipoglucemias
(NNH=53).
30
La observación de una mayor incidencia de hospitalización por insuficiencia
cardiaca en los pacientes tratados con saxagliptina fue inesperada y debe
considerarse en el contexto de las múltiples pruebas que pueden haber dado
lugar a un resultado falso positivo. Este hallazgo merece mayor investigación y
debe ser confirmado con otros estudios en curso, y no debe presuponerse un
efecto de clase. El aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca se ha
observado con otros agentes hipoglucemiantes, incluyendo tiazolidindionas.
- Por tanto, en comparación con placebo, la saxagliptina demostró un aumento
relativo del 30% en el riesgo CV, sin embargo, no demostró beneficios CV
(superioridad estadística). Los resultados para el análisis secundario de eventos
cardiovasculares mayores (es decir, una variable combinada de eventos
cardíacos mayores, más hospitalización por angina de pecho inestable o la
hospitalización por revascularización coronaria) fueron consistentes con el
análisis primario de eventos cardiovasculares mayores. Sin embargo, se
observó un mayor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca en los
sujetos tratados con saxagliptina y el análisis de sensibilidad de la FDA sugirió
un posible aumento del riesgo de mortalidad por cualquier causa en los sujetos
tratados con saxagliptina. En el estudio SAVOR, se informó de un aumento del
27% en la tasa de eventos hasta el primer episodio de hospitalización por
insuficiencia cardíaca en los sujetos tratados con saxagliptina.
- Alogliptina 25 mg / día (EXAMINE): 5.380 Pacientes con Antecedentes de SCA.
Seguimiento de 1,5 años. Mejoró la HbA1c en 0,36%. No se observaron
diferencias en eventos cardiovasculares agrupados (11,3% vs 11,8%) ni
específicos ni en mortalidad. Los efectos adversos no fueron significativamente
mayores.
31
- A la vista de los resultados del SAVOR-TIMI 53, se publicó en Lancet un análisis
de los datos del EXAMINE cuya conclusión es que: En los pacientes con diabetes
tipo 2 y los síndromes coronarios agudos recientes, alogliptina no aumentó el
riesgo de resultados con insuficiencia cardiaca.
- Sitagliptina 100 mg/día (TECOS):
El estudio TECOS, ensayo clínico de no inferioridad sobre resultados
cardiovasculares de la sitagliptina, ha evaluado su seguridad cardiovascular a
largo plazo cuando se añade a la terapia habitual, en comparación con placebo,
en más de 14.000 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular
establecida. La media de seguimiento de los pacientes fue de tres años, con un
seguimiento máximo de 5,7 años.
- El principal resultado cardiovascular se midió como la combinación del tiempo
hasta el primer evento confirmado de muerte cardiovascular, infarto de
miocardio no mortal, derrame cerebral no mortal u hospitalización por angina
inestable.
32
- La sitagliptina no fue inferior al placebo para el resultado primario compuesto
cardiovascular (HR = 0,98; IC95% 0,88-1,09; p <0,001). Las tasas de
hospitalización por insuficiencia cardíaca no fueron diferentes entre los dos
grupos (HR= 1,00; IC95% 0,83 a 1,20; P = 0,98). No hubo diferencias
significativas entre los grupos en las tasas de pancreatitis aguda (P = 0,07) o el
cáncer de páncreas (P = 0,32).
- Los autores concluyen que entre los pacientes con diabetes tipo 2 y
enfermedad cardiovascular establecida, la adición de sitagliptina a la atención
habitual no parece aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares adversos,
hospitalización por insuficiencia cardiaca u otros eventos adversos.
- Aunque estos resultados proporcionan información clínica sobre el perfil de
seguridad cardiovascular, todavía no hay pruebas concluyentes sobre la
reducción de complicaciones macrovasculares cuando se añade sitagliptina al
tratamiento habitual de nuestros pacientes, objetivo final de la terapia
antidiabética. Es decir, ha demostrado bajo riesgo pero ¿se obtiene algún
beneficio a largo plazo?
- En resumen, 14.671 pacientes. Seguimiento de 3,0 años. Se disminuyó la HbA1c
en un 0,29%. No hubo diferencias en la variable combinada de tipo
cardiovascular (11,4% vs 11,6%) ni en las variables por separado o en términos
de mortalidad. No hubo diferencias estadísticamente significativas en relación a
las reacciones adversas.
33
- Vildagliptina: No está actualmente autorizada por la FDA. Sí por la EMA. No
conocemos la existencia de ensayos clínicos que evalúen de forma específica la
seguridad cardiovascular de este antidiabético.
- Linagliptina: Autorizada por la FDA y por la EMA. El estudio CAROLINA está
evaluando de forma específica la seguridad cardiovoascular de este
antidiabético. Se estima que concluya en septiembre de 2018.
- Cabe destacar que estos ensayos clínicos, de no inferioridad, se realizaron en
pacientes de muy alto riesgo cardiovascular. El fármaco estudiado en cada caso
se añadía al tratamiento estándar y se comparaba con placebo. En todos los
casos las disminuciones adicionales de la HbA1c logradas al añadir el iDPP4
fueron del orden de 0,3%.
34
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41
2.- Los iSLGT-2, ¿son fármacos seguros y eficaces y
reducen el riesgo cardiovascular en pacientes
diabéticos?
2.1. ¿Cómo actúan los Islgt-2?
2.2. ¿Son los iSLGT-2 eficaces en el control glucémico de la DM2?
2.3. ¿Son eficaces los iSLGT-2 desde el punto de vista clínico?
2.4. ¿Disminuyen el peso los iSLGT-2?
2.5. ¿Son seguros los iSLGT-2?
2.6. ¿Cuál es su lugar en terapéutica?
Los iSLGT-2 son un grupo de fármacos aprobados en la Unión europea en
Noviembre de 2012, aunque no se han comercializado en nuestro país hasta principio
de 2014, siendo dapagliflozina la primera molécula aprobada., tienen un mecanismo
de acción totalmente diferente a los actuales. Son fármacos antihiperglucemiantes que
al actuar de manera glucosa dependiente no producen hipoglucemias “per sé”.
Consiguen su efecto antihiperglucemiante a través del aumento de la pérdida
renal de glucosa. Es mediante esta perdida de glucosa por la orina la forma de
disminuir los niveles plasmáticos de glucemia y la responsable de la pérdida de peso.
Tienen efecto antihiperglucemiante a través de acciones extra-pancreáticas. Su
principal mecanismo de acción es inhibiendo la enzima SGLT-2 localizada en el túbulo
contorneado proximal del riñon, encargada de reabsorber la glucosa filtrada en el
glomérulo. Es mediante esta perdida de glucosa por la orina la forma de disminuir los
niveles plasmáticos de glucemia y además por esta perdida renal de azúcar se pierden
42
calorías que son las responsables de la pérdida de peso que producen. También
producen descensos de la presión arterial sistólica.
Al ser fármacos que ejercen su efecto de forma glucosa dependiente, no
producen hipoglucemias, y en general son fármacos bien tolerados.
2.1. ¿Cómo actúan los iSLGT-2?
Los iSGLT-2 son fármacos que actúan inhibiendo el enzima SGLT-2 localizado en
el túbulo contorneado proximal del riñon, encargado de reabsorber la glucosa filtrada
en el glomérulo. Como consecuencia, se produce un efecto glucosúrico, responsable
de la disminución de la glucemia, una pequeña pérdida de peso y una discreta
disminución de la presión arterial.
Es interesante destacar que estos fármacos, al actuar de manera glucosa-
dependiente no producen hipoglucemias per se. Además tienen un efecto
antihiperglucemiante mediante una acción extrapancreática.
2.2. ¿Son los iSLGT-2 eficaces en el control glucémico de la DM2?
Las gliflozinas producen una discreta disminución de la HbA1c, del mismo orden
a la conseguida por los iDPP4 y muy inferior a otros antidiabéticos.
43
2.3. ¿Son eficaces los iSLGT-2 desde el punto de vista clínico?
El EMPA-REG outcome es un ensayo clínico cuyo objetivo fue (ver diapositiva)
evaluar la seguridad cardiovascular de empagliflozina, añadida al tratamiento
estándar, en pacientes de alto riesgo cardiovascular. De forma sorpresiva, se observó
una DISMINUCIÓN de una variable de resultado que incluía muerte de origen
cardiovascular, IAM y ACV no mortal.
Objetivo: evaluar los efectos de empagliflozina, en comparación con placebo,
sobre la morbimortalidad en pacientes con DM2 de alto riesgo cardiovascular
sometidos al tratamiento habitual,
Conclusión: los pacientes con DM2 de alto riesgo cardiovascular tratados con
empragliflozina tuvieron, en comparación con placebo, una menor tasa de eventos de
una variable de resultado cardiovascular combinada y una menor mortalidad por
cualquier causa, cuando se añadió dicho fármaco al tratamiento habitual.
44
Hay que ser muy cauto a la hora de prescribir un inhibidor de SGLT2, ya que en el
estudio EMPA-REG OUTCOMES los pacientes incluidos fueron específicamente de muy
alto riesgo cardiovascular. Casi la mitad de los pacientes tenían antecedentes de
infarto de miocardio, cerca de tres cuartas partes tenían evidencia de enfermedad
arterial coronaria, un 25% habían tenido ictus previo y una quinta parte presentaban
enfermedad vascular periférica. La mayoría de los pacientes tenían más de 10 años de
historia de diabetes tipo 2, la tercera parte habían sufrido microalbuminuria y la
décima parte tenía macroalbuminuria.
Los resultados de las dosis de empagliflozina ensayadas se dan de forma
conjunta. Y conjuntamente obtienen en el resultado de la variable principal una
45
significación estadística marginal que, sin embargo, no alcanzan por separado lo que,
según los autores, se debe al bajo número de eventos registrado.
Hay una discordancia entre el resultado de la variable combinada y sus
componentes, ya que los IAM (HR: 0,87; IC95% 0,70-1,09) y ACV (HR: 1,24; IC95% 0,92-
1,67) no mortales, no alcanzan la significación estadística.
La magnitud del resultado es pequeña e imprecisa. El NNT calculado es de 62
(IC95% entre 21 y 2.151).
El resultado sobre la mortalidad por cualquier causa (HR: 0,68; 0,57-0,82)
corresponde a una variable secundaria y no es, propiamente dicha, un resultado del
estudio sino que genera una hipótesis que deberá ser refutada o confirmada en un
ensayo clínico ad hoc.
Los estrictos y extensos criterios de inclusión y, sobre todo, de exclusión merman
la validez externa del ensayo, dejando el posible beneficio al alcance de un reducido
subgrupo de diabéticos con múltiples condicionantes (haber sufrido un evento
cardiovascular, no tener una glucemia fuera de control, >240 mg/dl en ayunas, no
padecer una hepatopatía, ni una IRC grave, no ser paciente oncológico, etc, etc).
Por lo tanto, estos resultados no deben ser aplicados en la diabetes tipo 2 sin
enfermedad cardiovascular y el perfil de beneficio-riesgo de estos antidiabéticos
necesita mayor aclaración (en particular los efectos adversos genitales, infecciones,
cetoacidosis,….). Se necesita más experiencia de uso para establecer el lugar de los
inhibidores de SGLT2 entre los múltiples medicamentos antidiabéticos en el manejo
clínico de la diabetes tipo 2. Por lo tanto, será importante confirmar estos resultados
con otros ensayos en curso de inhibidores SGLT2 (canagliflozina – CANVAS y
dapagliflozina – DECLARE-TIMI58).
- Canagliflozina (Estudio CANVAS). No está publicado. Se espera que termine en
junio de 2017.
- Dapagliflozina (Estudio DECLARE TIMI-58). Se espera que finalice en abril de
2019.
46
- Empagliflozina (Estudio EMPA-REG OUTCOME). Se ha publicado en 2015 en el
NEJM. La conclusión de los autores es que “los pacientes con DM2 de alto riesgo
cardiovascular tratados con empragliflozina tuvieron, en comparación con placebo,
una menor tasa de eventos de una variable de resultado cardiovascular combinada y
una menor mortalidad por cualquier causa, cuando se añadió dicho fármaco al
tratamiento habitual.”
2.4. ¿Disminuyen el peso los iSLGT-2?
Estos inhibidores de SGLT2 tienen efectos insulina-independiente. Los datos
preclínicos indican que inducen pérdida de peso y disminuyen la presión arterial a
través de procesos que son distintos de los implicados en la disminución de los niveles
de glucosa en plasma. En modelos experimentales, la reabsorción tubular proximal de
sodio se aumenta en la diabetes sin tratar, y hay menos sodio suministrado a
porciones distales de la nefrona y al aparato yuxtaglomerular. Esto
provoca una disminución del volumen de plasma, lo que conduce a un aumento de la
presión intraglomerular y, en última instancia, una hiperfiltración junto con aumentos
en la presión arterial.
Los inhibidores de SGLT2 revierten estos cambios mediante el bloqueo de la
reabsorción tubular proximal de sodio, obteniéndose un balance de sodio negativo,
una disminución de volumen de plasma y, por lo tanto, una reducción de la presión
arterial. Por lo tanto, alteran la hemodinámica intrarrenal y ahora se sabe que las
irregularidades renales conducen a un aumento del riesgo cardiovascular.
47
En relación al peso, en función de la dosis se consiguen disminuciones que van
desde 2 a 3,3 kg.
2.5. Aspectos de seguridad de los SGLT2
En mayo de 2015 la FDA emitió una nota informativa de seguridad sobre los
inhibidores del SGLT2 (canagliflozina, empagliflozina y dapagliflozina) y cetoacidosis. El
estudio que ha evaluado la incidencia de estos eventos adversos graves se acaba de
publicar en Diabetes Care.
Los registros de farmacovigilancia contenían datos de 17.596 pacientes, con
cerca de 24.000 pacientes-años expuestos, procedentes de ensayos clínicos
aleatorizados, finalizados o todavía en marcha de canagliflozina. La media global de
exposición en este análisis es de 1,4 años. Los estudios incluidos en el análisis fueron
patrocinados por el laboratorio fabricante de la canagliflozina y fueron criterios de
exclusión la diabetes tipo 1 o la cetoacidosis.
Hasta el 11 de mayo de 2015 había 12 pacientes con 13 acontecimientos
adversos graves de cetoacidosis, y 3 eventos adicionales que no fueron incluidos en el
análisis. Estos 3 eventos adicionales provenían del estudio CANVAS, actualmente en
marcha.
48
Se informaron eventos adversos graves de cetoacidosis y eventos relacionados
en 12 pacientes (0,07%), de los cuales 4 (0,07%), 6 (0,11%) y 2 (0,03%) tratados con
canagliflozina 100 y 300 mg y comparador, respectivamente; las tasas de incidencia
correspondientes fueron 0,522, 0,763 y 0,238 por cada 1.000 pacientes-año,
respectivamente. La mayoría de estos pacientes tenían durante la cetoacidosis una
glucemia> 300 mg/dl, recibían insulina y tenía factores precipitantes de cetoacidosis ,
algunos de ellos con diabetes tipo 1 / diabetes autoinmune latente de la edad adulta.
La incidencia de eventos adversos graves de cetoacidosis fue del 0,07% (12
pacientes de 17.596). Por grupo de tratamiento fue 0,07% (4 de 5.337 pacientes con
canagliflozina 100 mg), 0,11% (6 de 5.350 pacientes con canagliflozina 300 mg) y 0,03%
(2 de 6.909 pacientes con el comparador) correspondiendo la tasa de incidencia 0,522;
0,763 y 0,238 por 1.000 pacientes-año respectivamente.
Después de ser diagnosticados con cetoacidosis, 6 pacientes con canagliflozina
tenían diabetes autoinmune o dieron positivo a anticuerpos a la decarboxilasa del
ácido glutámico, marcador de la destrucción inmunológica de las células beta del
páncreas.
Excluyendo a estos pacientes, la incidencia de eventos adversos graves de
cetoacidosis en el grupo de pacientes diagnosticados con diabetes tipo 2 fue 0,02% (1
paciente de 5.334), 0,06% (3 pacientes de 5.347) y 0,03% (2 pacientes de 6.909) con
canagliflozina 100 mg, 300 mg y comparador, respectivamente, con una tasa de
incidencia de 0,130; 0,381 y 0,238 por 1.000 pacientes-año respectivamente.
Comparados con otros pacientes en el programa de canagloflozina, estos 12
pacientes fueron predominantemente hombres, blancos, mayores, y con una larga
duración de la diabetes, bajo índice de masa corporal, alta hemoglobina glicosilada y
bajo filtrado glomerular estimado.
Los autores concluyen que la cetoacidosis ocurre con una baja frecuencia y no
hay un fenotipo clínico de base que permita identificar a los pacientes con riesgo de
desarrollarla. Sin embargo la mayoría de los pacientes tienen factores precipitantes de
49
cetoacidosis. Son necesarias futuras investigaciones para conocer y entender mejor, el
mecanismo de la cetoacidosis asociada a los inhibidores SGLT2.
Los SGLT2 son antidiabéticos orales que inhiben el cotransportador de sodio-
glucosa tipo 2. Dicho cotransportador es el responsable de la mayor parte de la
reabsorción de la glucosa desde la luz de los túbulos renales, por lo que su inhibición
aumenta la excreción urinaria de glucosa y por tanto reduce sus concentraciones
plasmáticas. Estos fármacos están autorizados para mejorar el control glucémico en
adultos con diabetes mellitus tipo 2 (bien en monoterapia o en asociación con otros
medicamentos hipoglucemiantes), pero no tienen la indicación autorizada en
diabetes tipo 1.
Se han notificado casos graves de cetoacidosis diabética, algunos de ellos con
riesgo para la vida del paciente, en pacientes tratados con inhibidores de la SGLT2
(canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina) en diabetes tipo 2.
• En algunos de estos casos, la presentación de la misma fue atípica, con tan sólo
un aumento moderado de la glucemia. Esta presentación atípica de cetoacidosis
diabética podría retrasar su diagnóstico y tratamiento.
• Con objeto de prevenir un retraso en el diagnóstico y tratamiento, se deben
determinar los cuerpos cetónicos en pacientes en tratamiento con inhibidores de la
SGLT2 cuando presenten síntomas de acidosis.
• También se han notificado casos de cetoacidosis diabética en pacientes con
diabetes tipo 1 tratados con inhibidores de la SGLT2. Se recuerda a los prescriptores
que no está autorizado el tratamiento de la diabetes tipo 1 con esta clase terapéutica.
Recientemente la FDA ha publicado una nueva alerta en virtud de la cual se
modifica la ficha técnica de los SGLT2 para incluir el riesgo de cetoacidosis e
infecciones urinarias graves con complicaciones (urosepsis y pielonefritis) que pueden
provocar el ingreso hospitalario del paciente.
De todos es sabido que los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tienen mayor
riesgo de eventos cardiovasculares y de enfermedad renal, los cuales aumentan el
50
riesgo de muerte. Aunque el control intensivo de la glucemia ha mejorado los
marcadores de riesgo cardiovascular en estos pacientes, no se ha obtenido una
reducción significativamente importante en el riesgo de eventos cardiovasculares,
incluido el accidente cerebrovascular no mortal o infarto de miocardio y muerte por
causas cardiovasculares.
Como ya comentamos anteriormente, según el estudio EMPA-REG OUTCOME
añadir empagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2
(SGLT2), además del tratamiento estándar, reduce la morbilidad y mortalidad
cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular.
Para entender las implicaciones de este estudio, es importante recordar que la
glucosa es un compuesto polar y que su solubilidad y transportabilidad se producen a
través de transportadores de glucosa en tejidos especializados, sobre todo en el túbulo
renal, el intestino delgado, el cerebro y los tejidos periféricos, gracias a los
cotransportadores de sodio-glucosa (SGLT) y a los transportadores facilitadores de
glucosa (GLUTs). Mientras GLUTs facilitan el transporte esencialmente pasivo a lo largo
de las membranas, los SGLT están involucrados en el transporte activo. SGLT2, el
transportador renal más importante, reabsorbe casi el 90% de la glucosa que se filtra
por los glomérulos y se expresa mínimamente en otros lugares, y SGLT1 actúa en el
resto de órganos. Por lo tanto, la inhibición de SGLT2 es esencialmente específica en
el riñón.
2.6. Lugar en la terapéutica de los SGLT-2
El NICE ha publicado un borrador sobre el uso en monoterapia de los SGLT-2
cuya versión definitiva verá la luz, previsiblemente, a mediados de 2016. El texto actual
dice así:
1.1.- Canaglifozina, dapagliflozina y empagliflozina en monoterapia, se
recomiendan como opciones para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en adultos
cuando la dieta y el ejercicio por sí solos no proporcionan un control glucémico
adecuado y para los pacientes en los que metformina está contraindicada sólo si:
- No se le puede prescribir un IDPP-4
51
- Una sulfonilurea o pioglitazona no son apropiadas.
1.2.- En la Guía NICE, no se recomiéndale uso de SLGT-2 en monoterapia en
adultos, pero si se ha iniciado el tratamiento, se debe continuar hasta que la revisión
por el médico.
En base al perfil de eficacia y seguridad observado inhibidores de la SGTL2,
puede considerarse una opción de tratamiento en pacientes con un filtrado glomerular
renal > 60 ml/min, en las siguientes situaciones:
• Monoterapia: pacientes con mal control a pesar de dieta y ejercicio que no
tolerasen o presentasen contraindicación para el uso de MET y de SU como una
alternativa más de tratamiento.
• Tratamiento combinado doble con MET: se considera una alternativa más a SU,
cuando exista contraindicación o intolerancia al uso de SU, en pacientes diabéticos en
los que dieta, ejercicio y MET no sean suficientes para conseguir un control glucémico
como una alternativa más de tratamiento.
• En tratamiento combinado triple: en combinación con MET+SU, como una
alternativa más de tratamiento, cuando la insulinización no se considere una opción
adecuada.
Con respecto al tratamiento combinado (doble o triple) con insulina, ISLGT-2
podría considerarse como una alternativa más de tratamiento. No disponen de
ensayos clínicos a largo plazo que ofrezcan resultados de morbi-mortalidad.
52
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3.- Los aGLP-1, ¿son de gran utilidad en la DM2 por
su seguridad y por la disminución de peso que
producen?
3.1. ¿Cómo actúan los aGLP1 en pacientes diabéticos? ¿Sólo por su acción
pancreática?
3.2. ¿Cuáles son los aGLP-1 utilizados en nuestro país?
3.3. ¿Cuál es la eficacia de los aGLP-1 en el control de la glucemia?
3.4. ¿Qué sabemos de los efectos de los aGLP-1 sobre la obesidad y el riesgo
cardiovascular?
3.5. ¿Son seguros los aGLP-1? ¿Cuáles son los efectos adversos más frecuentes?
3.6. ¿Qué lugar ocupan los aGLP-1 en el tratamiento individualizado de los
pacientes diabéticos?
3. 1. ¿Cómo actúan los aGLP1 en pacientes diabéticos? ¿Sólo
por su acción pancreática?
A pesar de los avances en las opciones para el tratamiento de la diabetes, a
menudo no se logra un control glucémico óptimo. Las hipoglucemias, el aumento de
peso y la falta de efecto sostenido en el tiempo son las barreras que más
frecuentemente limitan a largo plazo un buen control de la diabetes, así como la
aparición y desarrollo de sus complicaciones.
Las terapias incretínicas actúan sobre el metabolismo de la glucosa a través de varios
mecanismos (Cantini y cols, 2016):
1.- Mejora de la secreción de insulina dependiente de glucosa, mediante el
denominado "efecto incretina", por el cual la glucosa oral estimula la secreción de
insulina en mayor medida que la glucosa intravenosa. Fisiológicamente este efecto se
encuentra mediado por péptidos gastrointestinales, en particular GLP- 1, que se libera
tras la ingesta estimulando la síntesis y secreción de insulina, efecto que no ocurre
54
cuando la glucosa se administra por vía intravenosa. En los pacientes con diabetes tipo
2, hay una respuesta de la secreción de insulina a GLP-1 deteriorada, posiblemente
relacionada con una reducción de la secreción postprandial de GLP-1. No se puede
recuperar la actividad incretínica en estos pacientes administrando GLP-1 por su vida
media muy corta, al ser degradado por la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4). Para
ello se han desarrollado agonistas de GLP-1 de vida media más larga (aGLP-1), que son
resistentes a la degradación por el DPP-4. Aunque estos fármacos mantengan sus
niveles durante horas, la liberación de insulina promovida por ellos es dependiente de
glucosa. Esto significa que su acción descendiendo los niveles de glucosa en sangre es
menos potente conforme bajan los niveles de glucosa, razón por la cual los aGLP-1 son
eficaces en controlar las glucemias en ayunas y postprandial, pero no producen
hipoglucemia
2.- Enlentecimiento del vaciado gástrico, que ayuda en el control glucémico
3.- Reducción de la secreción de glucagón postprandial, lo que ayuda al control
diabético por ser el glucagón una hormona contrarreguladora
4.- Aumento de la saciedad, útil para conseguir pérdida de peso.
5.- Otros efectos: Se estudian otros efectos a corto y largo plazo de los aGLP1, de
interés en la clínica:
- Regeneración de células beta: Al diagnóstico aproximadamente el 50% de las
células beta se han perdido, y este deterioro es progresivo en el tiempo, lo que
justifica en gran parte la resistencia progresiva de las terapias. Algunos aGLP-1
aumentan HOMA2-B, un marcador de función beta, y en roedores han mostrado
aumento de la masa de células beta. A esto se suma el efecto indirecto de mejora
de la resistencia insulínica. Queda por concretar todavía la importancia de estos
efectos en la clínica
- Acciones sobre el sistema nervioso central, en donde se encuentra como
neuropéptido y ha demostrado experimentalmente efectos neuroprotectores, lo
que podría ser de utilidad en pacientes diabéticos con enfermedad
neurodegenerativas, lo que todavía queda en la esfera de la investigación.
55
- De gran trascendencia es conocer los efectos cardiovasculares, endoteliales y
antiinflamatorios en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, por ser la complicación
de mayor implicación en la morbimortalidad
- Menos conocidos son sus efectos sobre otros tejidos, como el hueso o tejido
adiposo.
La regulación de GLP-1 también es anormal en la diabetes tipo 1, pero el papel de los
aGLP-1 en este tipo de diabetes está todavía por definir. Por lo tanto, nos limitaremos
a plantear su uso en la diabetes tipo 2, donde los análogos de GLP-1 forman parte
destacada en todas las guías terapéuticas, entre las más prestigiosas las ADA/EASD
(American Diabetes Association, 2016), IDF o AACE (Garber y cols, 2016).
3.2. ¿Cuáles son los aGLP-1 utilizados en nuestro país?
Disponemos de un amplio grupo de medicamentos (Kathleen Dungan y
Anthony DeSantis, 2016; Prasad-Reddy e Isaacs, 2015)
1.- aGLP-1 de acción corta: exenatida (dos inyecciones diarias), liraglutida (una
inyección diaria) y lixisenatida (una inyección diaria)
2.- aGLP-1 de acción larga (una inyección semanal): exenatida LAR, albiglutida y
dulaglutide.
3.3. ¿Cuál es la eficacia de los aGLP-1 en el control de la
glucemia?
Los aGLP-1 han sido ampliamente estudiados tanto experimentalmente como
en ensayos en múltiples escenarios clínicos, que incluyen entre otros la monoterapia,
las asociaciones con metformina y/o sulfonilureas, otros antidiabéticos, e incluso
insulina. Asimismo se disponen de trabajos comparativos con otros antidiabéticos.
En conjunto podemos decir que con estos medicamentos se consigue un descenso de
HbA1C en torno a un 1% (entre 0,47 a 1,56% en ensayos entre 8 y 30 semanas), algo
más que con los antidiabéticos orales tipo iDPP-IV o Tiazolidindionas (Shyangdan,
2011).
56
Las comparaciones con insulina son difíciles de interpretar, por los problemas para
titular esta última, y el momento idóneo en el desarrollo de la enfermedad en el cual
iniciar con ella el tratamiento
Disponemos también de estudios en vida real en nuestro país (Mezquita y cols, 2015),
que muestran para el liraglutide descensos de HbA1C del 1.1 +/- 1.2%, similares a
cuando se asocian a insulina del (1.08%). Es de destacar que los mejores resultados se
consiguen en los pacientes que inicialmente tienen mayor HbA1C.
3.4. ¿Qué sabemos de los efectos de los aGLP-1 sobre la
obesidad y el riesgo cardiovascular?
A largo plazo es de especial interés saber los efectos de los aGLP-1 en el riesgo
cardiovascular.
Se espera un descenso del riesgo cardiovascular por la acción favorable sobre la
obesidad y los factores de riesgo cardiovascular, si bien sólo los resultados de ensayos
sobre morbimortalidad cardiovascular son válidos para comprobarlo.
- Destaca el beneficio de los aGLP-1 sobre la obesidad. En una revisión sistemática
sobre 17 ensayos que compararon agonistas de GLP-1 con placebo o un comparador,
la pérdida de peso conseguida a las 30 semanas era entre 1,5 a 2,5 Kg (Shyangdan y
col, 2011) y en un metanálisis sobre 21 ensayos oscilaba entre 2.8 and 3.2 Kg. Aunque
la pérdida de peso es un efecto incuestionable, su cuantificación es difícil, ya que la
mayoría de los ensayos no se han diseñado para estudiar la pérdida de peso como
objetivo primario, el control de la dieta es un factor añadido difícil de cuantificar y
algunos de los comparadores producen ganancia de peso como las sulfonilureas, las
tiazolidindionas o la insulina, y además puede existir un grupo de pacientes que sean
resistentes a este efecto sobre el peso por razones desconocidas. En estudios frente a
placebo la pérdida de peso es de 1.9 kg y frente a insulina de -4.8 Kg., entre 20 y 52
semanas (Visbol y cols, 2012). La pérdida de peso es mayor con dosis mayores de
aGLP-1.
En el estudio español de vida real eDiabetes-Monitor SEEN Diabetes Mellitus Working
Group Study que revisó los resultados con liraglutide mostró que los pacientes más
jóvenes, con menor duración de su diabetes y con mayor peso al inicio del tratamiento
57
eran los que conseguían mayor pérdida de peso (Mezquita y cols, 2015). En el 36.3%
de pacientes la reducción del peso fue mayor del 5%, y el 9.2% perdieron más del 10%
de su peso inicial.
- Sobre la tensión arterial los aGLP-1 tienen también un efecto beneficioso. Por
ejemplo el liraglutide reduce la PAS entre 2,5 y 5,5 mmHg a dosis de 1,2 y 1,8 mg/día y
la PAD entre 0 a 1,7 mmHg y el exenatide 2,0 a 4,7 mmHg la PAS y 0 a 1.9 mmHg la
PAD. Muy poco relevantes son los descensos de colesterol y triglicéridos y el aumento
de frecuencia cardíaca observados.
- Cuando se analizaron de forma combinada objetivos compuestos en el estudio de
vida real español con liraglutide el 48.3% de los pacientes alcanzaron HbA1c del 7% o
menor, el 59.4% alcanzaron reducción de peso mayor del 3% y el 28.1% ambos
parámetros.
- Los resultados a largo plazo de morbimortalidad cardiovascular como objetivo final
empiezan a conocerse para algunos aGLP-1 (lixisenatide, liraglutide y semaglutide), y
en breve conoceremos los de otros (Dulaglutida -estudio REWIND-, Exenatida -estudio
EXSCEL).
En el estudio ELIXA (lixisenatida frente a placebo en diabéticos tipo 2 con síndrome
coronario agudo reciente, seguidos 2 años) el lixisenatide no era inferior que placebo
para el objetivo primario de eficacia, compuesto por muerte por causa cardiovascular,
infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal u hospitalización por
angina inestable (Pfeffer y cols, 2015).
En el estudio LEADER (liraglutide frente a placebo en diabéticos tipo 2 y alto riesgo
cardiovascular, seguidos 3,8 años) el liraglutide fué superior a placebo para el objetivo
primario, compuesto muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o
accidente cerebrovascular no fatal, con una reducción del riesgo del 13% frente al
14,9%, siendo para la muerte por causa cardiovascular del 22%. El número de
pacientes que necesitaron ser tratados para evitar un evento en 3 años fue de 66 para
evitar el objetivo compuesto y 98 para mortalidad (Stevens y cols, 2016)
El estudio SUSTAIN 6 (semaglutide frente a placebo en diabéticos tipo 2 con
enfermedad cardiovascular, enfermedad renal crónica o ambos, seguidos 2 años)
mostró una reducción del 26% en el objetivo primario compuesto de muerte
58
cardiovascular, infarto no fatal o accidente cerebrovascular no fatal, lo que indicaba su
no inferioridad. En este último estudio la aparición de nefropatía o empeoramiento de
la existente era menor con semaglutide, pero en cambio empeoraba la retinopatía
(Marso y cols, 2016).
Estos estudios avalan la seguridad cardiovascular de este grupo de fármacos, sólo
comparables en este aspecto a día de hoy a la empagliflozina (iGLT2)
3.5. ¿Son seguros los aGLP-1? ¿Cuáles son los efectos
adversos más frecuentes?
Aunque hasta la fecha el perfil de seguridad es bueno, su reciente aparición
hace que todavía se encuentren por definir algunos aspectos a largo plazo.
Entre los efectos a corto plazo destacamos (Prasad-Reddy e Isaacs, 2015; Palmer y
cols, 2016):
- Los efectos gastrointestinales son los más frecuentes, particularmente las
náuseas, vómitos y diarrea, que generalmente mejoran con el tiempo. Aunque
en los ensayos clínicos afectan del 10 al 50% de los pacientes, menos del 5%
dejaron el tratamiento por esta razón, que pueden ser más en la vida real. Es
frecuente su aparición en los aGLP-1 de acción corta frente a los de más larga
acción. Por ejemplo pueden aparecer en el 44% de pacientes con exenatide
diario y en cambio solo en el 11.3% con exenatide semanal
- Hipoglucemia: Los aGLP1 no inducen por sí mismos hipoglucemia, pero pueden
ocurrir episodios de hipoglucemia cuando se combinan con medicamentos para
la diabetes que causan hipoglucemia como la insulina, sulfonilureas, o glinidas.
Con estas asociaciones hay que valorar la necesidad de disminuir la dosis de
estos últimos medicamentos para evitar hipoglucemias.
- Reacciones en el lugar de inyección: Son más comunes con aGLP-1
(aproximadamente el 10%) que con insulina (1 a 5%), y más con exenatide
semanal que con exenatide diario, y con exenatide semanal y albiglutide que
con liraglutide. Las reacciones observadas con exenatide semanal incluyen
erupciones cutáneas o prurito, aunque en ocasiones pueden llegar a producir
abscesos, celutitis y necrosis
59
- Inmunogenicidad: Se pueden desarrollar Anticuerpos anti aGLP-1, siendo
menor en las nuevas formulaciones como albiglutide o dulaglutide que con
exenatide y liraglutide, llegando a tenerlos más de la mitad de los pacientes con
exenatide semanal (aunque sólo el 11,8% los a títulos elevados). La única
relación encontrada con altos títulos de anticuerpos son reacciones locales. En
la mayoría de los pacientes el título de anticuerpos disminuye con el tiempo y
no afecta el control glucémico. Sólo en algunos pacientes con títulos elevados
puede verse atenuada la respuesta hipoglucémica.
Otros efectos adversos no demostrados:
- Los pacientes diabéticos están predispuestos a sufrir pancreatitis. En general la
incidencia de pancreatitis es baja en los pacientes tratados con aGLP-1 (16
casos entre los 14.562 pacientes incluidos en los ensayos aleatorios de aGLP-1)
y en estudios observacionales retrospectivos no aumentan con la terapia
incretínica. Faltan no obstante confirmación mediante estudios prospectivos.
Por precaución se debe informar a los pacientes de los síntomas característicos
de la pancreatitis aguda. Ante la sospecha de pancreatitis, se debe interrumpir
el tratamiento, y no se debe reanudar si se confirma la pancreatitis. Se debe
extremar la precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis,
procurando no indicarlos en estos casos.
- Con la experiencia acumulada actual no existe una firme evidencia a favor de
un aumento en la incidencia de carcinoma de páncreas con el uso de estos
compuestos (Nauk M.A y Friedrick N, 2013)
- Se recomienda no tratar con aGLP-1 a pacientes con historia personal o familiar
de carcinoma medular de tiroides o MEN 2 por la aparición en roedores de
hiperplasia de células C, adenomas y carcinomas tiroideos en estudios
preclínicos. Sin embargo hay que resaltar que en dichos estudios las dosis de
aGLP-1 fueron de una media de 8 veces superiores a las dosis máximas
recomendadas en humanos y que los modelos murinos tiene una
predisposición a presentar alteraciones de las células C de forma espontánea,
que no ocurre en primates ni en líneas celulares humanas (Ramis J.N y Comas
L.M, 2011)
60
3.6- ¿Qué lugar ocupan los aGLP-1 en el tratamiento
individualizado de los pacientes diabéticos?
Es necesario un abordaje individualizado para la elección del mejor
antidiabético en cada caso, considerando eficacia, costo, efectos adversos, peso,
comorbilidades, riesgo de hipoglucemia y preferencias del paciente.
Los aGLP-1 son especialmente útiles cuando se prioriza para el paciente la pérdida de
peso o evitar hipoglucemias, especialmente si tienen un elevado riesgo cardiovascular.
Por la aparición tan reciente de los ensayos de morbimortalidad cardiovascular no se
han elaborado todavía estudios coste/eficacia que los consideren.
Siguiendo las recomendaciones de las guías NICE se continuará con el tratamiento con
aGLP-1 si la persona obtiene un beneficio metabólico, entendiendo por tal una
reducción de al menos el 1% en HbA1C y una pérdida de peso de al menos el 3% del
peso inicial en 6 meses (guías NICE, 2015).
Las primeras medidas a utilizar al inicio de la diabetes mellitus tipo 2 siguen siendo los
cambios en hábito de vida y la metformina
Cuando no se consiguen los objetivos planteados se debe añadir un segundo o un
tercer medicamento, y finalmente insulina (ADA/EASD 2016).
Los aGLP-1 se contemplan (como otros antidiabéticos) en monoterapia cuando hay
intolerancia o contraindicación a la metformina
Se incluyen tanto en el segundo como en el tercer escalón terapéutico, generalmente
asociados a metformina
También pueden utilizarse en combinación con insulina basal por mejorar objetivos
glucémicos, con reducción de las dosis de insulina y bajada de peso.
61
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Lecturas recomendadas:
Grupo de trabajo de la Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes tipo 2. Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes tipo 2. Madrid: Plan Nacional para el SNS del MSC. Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del País Vasco; 2008. Guías de Práctica Clínica en el SNS: OSTEBA Nº 2006/08 National Institute for Health and Care Excellence. Type 2 diabetes in adults: management. London. NICE guidelines [NG28] December 2015
