Desmontando mitos y creencias sobre el uso racional … · risperidona?? ... antipsicóticos de...

Antipsicóticos en la esquizofrenia

Desmontando mitos y creencias

sobre el uso racional del medicamento en Salud Mental.

CURSO ORGANIZADO POR: Servicio de Promoción del Uso Racional del Medicamento Subdirección de Farmacia y Prestaciones en colaboración con la Escuela Andaluza de Salud Pública

1

Desmontando mitos y creencias sobre el uso racional del medicamento en Salud Mental.

Antipsicóticos en la esquizofrenia

Servicio Andaluz de Salud

Dirección General de Asistencia Sanitaria y Resultados en Salud

Edición: Noviembre de 2016

2

Según el Diccionario de la Lengua Española de la Real Academia Española:

Desmontar: Separar los elementos de una estructura o sistema intelectual sometiéndolos a análisis.

Mito: Persona o cosa a la que se atribuyen cualidades

o excelencias que no tiene

http://www.redsaludandalucia.es

Esta obra está bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional

© 2016 Servicio Andaluz de Salud. Consejería de Salud. JUNTA DE ANDALUCIA Edita: Servicio Andaluz de Salud. Consejería de Salud JUNTA DE ANDALUCÍA Avda. de la Constitución, 18 – 41001 SEVILLA Teléfono: 955018000, Fax: 955018037

3

GRUPO DE TRABAJO

Coordinadora:

Sonia Anaya Ordóñez. Farmacéutica de Atención Primaria. Distrito Granada-Metropolitano.

Alfonso Herruzo Rivas (Psiquiatra del AGS Norte de Jaén) Ana Rus Jiménez (Médico de Familia del Distrito Jaén- Jaén Sur) Ester Martos López (Farmacéutica de Atención Primaria del Distrito Jaén-

Jaén Sur) Gonzalo Rodríguez Torne (Farmacéutico de Hospital del AGS Nordeste de

Granada) José Eduardo Muñoz Negro (Psiquiatra del Complejo Hospitalario de

Granada) José Manuel Sánchez López (Psiquiatra del Hospital Torrecárdenas) Juan José Imbernón González (Psiquiatra del Complejo Hospitalario de

Jaén) Mª Carmen González López (Farmacéutica de Atención Primaria del

Distrito Almería) Mª Dolores Morales Luque (Farmacéutica de Atención Primaria del

Distrito Jaén- Jaén Sur) Mª José García Ramón (Médico de Familia del Distrito Almería ) Mª Salvadora Martin Sances (Farmacéutica de Atención Primaria del

Distrito Granada-Metropolitano) Miguel Soto Ontoso (Psiquiatra del Hospital de Torrecárdenas)

4

Índice

0. Introducción .............................................................................................................. 6

Consumo actual de antipsicóticos en Andalucía .................................................. 8

Mitos y creencias en el uso de antipsicóticos en la psicosis/esquizofrenia ........ 10

1. ¿Tienen Los antipsicóticos típicos más efectos secundarios y menor eficacia que los atípicos? .................................................................................................................... 11

Efectos adversos neurológicos .......................................................................... 13

Síndrome neurológico maligno ......................................................................... 15

Crisis comiciales ................................................................................................ 15

Obesidad, ganancia de peso y efectos adversos metabólicos ............................ 16

Hiperprolactinemia y disfunción sexual ............................................................ 18

Efectos adversos cardiovasculares .................................................................... 18

Efectos secundarios hematológicos .................................................................. 20

Otros efectos adversos ..................................................................................... 20

Ideas clave ........................................................................................................ 21

Bibliografía ....................................................................................................... 22

2. ¿Supone una mayor eficacia e igual perfil de seguridad el uso de dosis elevadas de antipsicóticos, por encima del rango indicado en ficha técnica? .................................. 29

Ideas clave ........................................................................................................ 32

Bibliografía ....................................................................................................... 33

3. ¿El uso de politerapia frente a la monoterapia aumenta la eficacia y disminuye las recurrencias? .............................................................................................................. 35

Ideas clave ........................................................................................................ 41

Bibliografía ....................................................................................................... 42

4. ¿ Presenta la paliperidona mayor eficacia y menor perfil de efectos adversos que la risperidona?? .............................................................................................................. 45

Consumo de antipsicóticos parenterales en Andalucía ..................................... 45

Eficacia del palmitato de paliperidona .............................................................. 45

5

Paliperidona palmitato no presenta menos efectos adversos que la risperidona inyectable ................................................................................................................... 51

¿Aumenta la vía parenteral la adherencia frente a la vía oral? .......................... 53

Ideas clave ........................................................................................................ 54

Bibliografía ....................................................................................................... 55

6

0. Introducción

La esquizofrenia es el diagnóstico más común dentro de los trastornos psicóticos, se

caracteriza por una alteración sustantiva del funcionamiento mental, donde se

manifiestan síntomas psicóticos positivos (alucinaciones, delirios…) y síntomas

negativos (apatía, alogia…).

Este tipo de patología constituye una parte muy importante del denominado trastorno

mental grave que, a su vez, debe ser el objetivo prioritario de los servicios de Salud

Mental (Proceso integrado trastorno mental grave, 2006).

Se ha estimado que a nivel mundial la esquizofrenia está entre los primeros quince

trastornos médicos que causan discapacidad (Murray et al 2013).

Tiene una prevalencia a lo largo de la vida del 1% y anual del 1,4 al 4,6 por 1000

habitantes y una incidencia entre 0,16 a 0,42 casos por 1000 habitantes.

Se caracteriza por una gran heterogeneidad entre los distintos individuos y una

variabilidad en cada uno de ellos a lo largo del tiempo. El tratamiento ha de ser

integral (intervención familiar, psicosocial y farmacológica). Dentro del tratamiento

farmacológico, los Antipsicóticos son los fármacos de primera línea en estos pacientes.

La evidencia sobre su eficacia está sustentada por multitud de revisiones y

metaanálisis publicados en los últimos 50 años.

Los antipsicóticos son un grupo de fármacos químicamente heterogéneos, se clasifican

en dos grandes grupos: Antipsicóticos de primera generación, convencionales o típicos

y Antipsicóticos de segunda generación o Atípicos.

7

A) Antipsicóticos de primera generación (Convencionales o Típicos)

Se clasifican en tres grupos según su potencia antipsicótica: a) alta potencia (como

haloperidol); b) potencia intermedia (como perfenazina); c) baja potencia (como

clorpromazina)

Poseen un margen terapéutico de seguridad muy elevado por lo que las sobredosis

rara vez son mortales si no se complican con problemas médicos preexistentes o por el

consumo simultáneo de alcohol u otras medicaciones. En caso de sobredosis, la

depresión respiratoria y la hipotensión son las que presentan mayor riesgo.

Son eficaces para reducir la mayor parte de los síntomas positivos de la esquizofrenia

(alucinaciones, delirios, conductas extrañas), y en menor medida los síntomas

negativos (apatía, embotamiento afectivo, alogia, abulia).

B) Antipsicóticos de segunda generación (o atípicos)

Los antipsicóticos atípicos son un grupo heterogéneo de psicofármacos no

relacionados entre sí, excepto por el hecho de que su mecanismo de acción difiere de

los antipsicóticos típicos. Muchos tienen la característica común de actuar sobre los

receptores de serotonina, así como los receptores dopaminérgicos.

APS Tipicos (convencionales,

1ª generación)APS Atipicos

(2ª generación)Clorpromazina Clozapina

Clotiapina Risperidona

Halopridol Olanzapina

Levomepromazina Paliperidona

Perfenizina Sertindol

Pericianzina Quetiapina

Pimozida Ziprasidona

Sulpirida Amisulprida

Tioproperazina Aripiprazol

Trifluoperazina Asenapina

Zuclopentixol Lurasidona

8

Los medicamentos de segunda generación poseen un mayor espectro de efectos

terapéuticos, con un efecto pequeño pero significativo sobre los síntomas negativos y

la disminución cognitiva. Inducen menos efectos adversos neurológicos (tanto efectos

adversos extrapiramidales como discinesia tardía) pero pueden tener una mayor

propensión a causar efectos adversos metabólicos (incremento de peso, diabetes,

dislipidemia o síndrome metabólico).

Consumo actual de antipsicóticos en Andalucía

1. CONSUMO DE ANTIPSICOTICOS POR PROVINCIAS:

DHD ANTIPSICOTICOS

9,09

8,40 8,73

8,14 8,42

8,37

6,69

6,63

1,79

1,88

1,41

1,97 1,58

1,51

1,90

1,93

0

2

4

6

8

10

12

CORDOBA

JAEN

CADIZ

MALAGA

SEVILLA

ALMERIA

GRANADA

HUELVA

DHD tipicosDHD atipicos

9

HALOPERIDOL

SULPIRIDA

FLUFENAZINA

CLOTIAPINA

ZUCLOPENTIXOL

LEVOMEPROMAZINA

PIMOZIDAPERFENAZINACLORPROMAZINA

PERICIAZINA

OLANZAPINA

QUETIAPINA

RISPERIDONA

PALIPERIDONA

ARIPIPRAZOL

AMISULPRIDA

SERTINDOLASENAPINA

CLOZAPINA

ZIPRASIDONA

2. CONSUMO DE ANTIPSICOTICOS POR TIPO:

a. Antipsicóticos típicos

b. Antipsicóticos atípicos

ATÍPICOS DHD

OLANZAPINA 2,09

QUETIAPINA 1,63

RISPERIDONA 1,52

PALIPERIDONA 1,48

ARIPIPRAZOL 0,77

CLOZAPINA 0,30

AMISULPRIDA 0,17

ZIPRASIDONA 0,15

ASENAPINA 0,07

SERTINDOL 0,00

TIPICOS DHD

HALOPERIDOL 0,68

SULPIRIDA 0,24

FLUFENAZINA 0,19

CLOTIAPINA 0,15

ZUCLOPENTIXOL 0,14

LEVOMEPROMAZINA 0,14

PERICIAZINA 0,07

CLORPROMAZINA 0,06

PIMOZIDA 0,04

PERFENAZINA 0,01

10

Mitos y creencias en el uso de antipsicóticos en la psicosis/esquizofrenia:

Población: Pacientes con psicosis/esquizofrenia

1.- ¿Tienen Los antipsicóticos típicos más efectos secundarios que los atípicos?

2.- ¿Supone una mayor eficacia e igual perfil de seguridad el uso de dosis elevadas de

antipsicóticos, por encima del rango indicado en ficha técnica?

3.- ¿El uso de politerapia frente a la monoterapia aumenta la eficacia y disminuye las

recurrencias)

4.- ¿Presenta la paliperidona inyectable mayor eficacia y menor perfil de efectos

adversos que la risperidona depot?.

11

1. ¿Tienen Los antipsicóticos típicos más efectos

secundarios y menor eficacia que los atípicos?

De forma general, no debemos hablar de efectos secundarios de grupos de

antipsicóticos (AP), sino que hay que analizar el perfil de cada fármaco de forma

individualizada.

La Guía NICE recomienda que la elección del fármaco antipsicótico debe realizarse de

forma conjunta entre el profesional médico y el paciente, proporcionando información

y discutiendo los posibles beneficios y efectos secundarios de cada fármaco,

considerando: el potencial relativo de fármacos antipsicóticos individuales para causar

efectos secundarios extrapiramidales (incluyendo acatisia, discinesia y atonía), efectos

secundarios metabólicos (aumento de peso y diabetes), cardiovasculares

(prolongación del intervalo QT), hormonales (aumento de prolactina) y otros efectos

secundarios (incluyendo experiencias subjetiva desagradable).

Ante un trastorno mental tan severo y complejo como la esquizofrenia, que puede

afectar de forma profunda a varios aspectos de la salud y de la vida de las personas

que la sufren, se impone el abordaje integral de la misma. Son varias las

aproximaciones terapéuticas: psicosocial, psicoterapéutica y farmacológica. El

abordaje farmacoterapéuticoimplementado de forma racional se considera la piedra

angular en el tratamiento de la esquizofrenia influyendo en el control de varios de los

síntomas de la enfermedad y mejorando la integración psicosocial de los individuos

afectados1,2. Sin embargo, los tratamientos farmacológicos no son inocuos, pueden

tener efectos en múltiples sistemas o procesos, como el hematológico3-6 , los

metabólicos 7, 8y el cardiovascular 9, 10, entre otros, y varían en el perfil de efectos

colaterales indeseables desde un espectro leve (ejemplos: xerostomía o sialorrea)

12

hasta un rango de riesgo vital para el paciente (ejemplos: síndrome neuroléptico

maligno, cetoacidosis diabética y agranulocitosis) 11 .

Las principales moléculas que se usan en el tratamiento farmacológico de la

esquizofrenia, los antipsicóticos, comenzaron a usarse con la síntesis de la

clorpromazina a principios de los años 50. Con esta molécula se produjo un importante

salto cualitativo en el tratamiento de la psicosis y se inauguró un grupo farmacológico,

los denominados antipiscóticos típicos, que tiene en común su acción antagonista

sobre los receptores de dopamina en las vías mesolímbica y mesocortical que se hallan

involucradas en la fisiopatología de la enfermedad 12, 13.

Rápidamente comenzó a observarse la elevada incidencia de efectos extrapiramidales

y de incremento de prolactina en pacientes tratados con los denominados

antipsicoticos típicos. Esto es debido a que su acción antagonista dopaminérigica es

escasamente selectiva y bloquean también los receptores presentes en la vía

tuberoinfundibulnar (responsable del incremento de prolactina) y nigroestriatal

(responsable de los síntomas extrapiramidales).

En 1959 se sintetizó una molécula, que inicialmente iba a ser un antidepresivo, y que

supuso el segundo hito en el desarrollo de los fármacos antipiscóticos. Se observó

como esta molécula, la clozapina, tenía una eficacia antipsicótica superior a los

antipsicóticos de primera generación, no producía efectos extrapiramidales y su

mecanismo de acción era completamente distinto. La clozapina fue el primero de un

grupo bastante heterogéneo de fármacos que tienen en común, además del bloqueo

dopaminérgico, el antagonismo serotoninérgico y el agonismo parcial

dopaminérgico12.

Es así, de acuerdo al mecanismo de acción, como los antipsicóticos se clasifican por

tanto en dos grupos principales: típicos (APG)(convencionales o de primera

generación) que tienen una acción fundamentalmente dopaminérgica y atípicos(ASG)

(o de segunda generación) que poseen unas propiedades diferenciales frente a los

13

primeros al tener un menor efecto antidopaminérgico y una mayor afinidad por los

receptores serotoninérgicos12 .

Ha sido ampliamente difundido que los AP atípicos frente a los de primera generación

son fármacos “más limpios” y que presentan mayor efectividad en la mejoría de los

síntomas negativos, afectivos y cognitivos14 . Sin embargo, estos medicamentos tienen

efectos adversos que deben ser considerados.

Al respecto es importante señalar que tanto los antipsicóticos de primera generación

como los de segunda, dependiendo del perfil receptorial de cada uno de ellos,

comparten los mismos efectos adversos neurológicos (síntomasextrapiramidales

agudos y a largo plazo, el síndrome neuroléptico maligno), sedación, efectos

cardiovasculares, aumento de peso, efectos secundarios metabólicos, efectos

anticolinérgicos, efectos antiadrenérgicos y antihistaminergicos, hiperprolactinemia y

disfunción sexual 12,15,16. Es por tanto la frecuencia de aparición de dichos efectos

adversos lo que varía entre los antipsicóticos de primera y segunda generación.

Efectos adversos neurológicos

Los antipsicóticos de primera generación (APG) de alta potencia tienen un alto riesgo

de inducir efectos secundarios extrapiramidales, distonía aguda, parkinsonismo y

discinesiatardía. La discinesia tardía, en particular, tiene una estrecha relación con el

tratamiento con APG 17.

Los antipsicóticos de segunda generación (ASG) inducen menos efectos secundarios

extrapiramidales en un rango de dosis terapéuticas y muestran una reducción

significativa en el riesgo de discinesia tardía en comparación con los APG 18,19.

En un metaanálisis llevado a cabo por Leucht et al en 2009, todos los ASG se asociaron

con menos efectos secundarios extrapiramidales que el haloperidol20. En comparación

con los APG de baja potencia, solamente clozapina tenía la ventaja de menores efectos

secundarios extrapiramidales20 .

14

En el estudio EUFEST la administración de haloperidol dio lugar a lapresentación de

más signos de parkinsonismo en comparación con la administración de ASG21 .

En un gran estudio comparativo entre la risperidona y el haloperidol llevado a cabo por

Schooler et al en 2005 en pacientes con un primer esquizofrenia de esquizofrenia, el

haloperidol indujo signos y síntomas extrapiramidales significativamente más

risperidona22. Estos hallazgos son compatibles con las revisiones Cochrane,

proporcionando una prueba más de que el haloperidol usado frecuentemente es

probable que cause efectos secundarios neurológicos23.

Incluso dosis bajas de haloperidol pueden inducir más efectos secundarios

extrapiramidales que los antipsicóticos de segunda generación 21, 22, 24, 25, 26.

Respecto a las diferencias entre los diferentes ASG en cuanto al riesgo de producir

efectos extrapiramidales, un metaanalisis llevado a cabo en 2010 por Rummel-Kluge y

que comparaba “head to head” diferentes ASG en relación al uso "de la medicación

contra el Parkinson‘' encontró que el tratamiento con risperidona estaba

especialmente vinculado a un mayor uso de la medicación contra el Parkinson en

comparación con otros ASG. Sin embargo, esta diferencia desapareció después de la

exclusión de todos los estudios con risperidona 6 mg/día, lo que indica un efecto

dependiente de la dosis27.En este metanálisis con clozapina y quetiapina resultó ser

significativamente menor el uso de medicación antiparkinsoniana, sin embargo estos

medicamentos no se han compararon directamente27.

También existen estudios que no encontraron diferencias entre los APG y los ASG en

cuanto a la incidencia de efectos secundarios neurológicos posiblemente debido a

diferentes sesgos. Por ejemplo en el estudio CATIE no se hallaron diferencias

significativas entre los diferentes fármacos antipsicóticos (FGA: perfenazina; SGA:

olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina) en la incidencia de efectos

secundarios neurológicos. Estos hallazgos parece que fueron sesgados por los criterios

de inclusión del estudio brazo FGA 25, 28, 29. El estudio CUtLASS tampoco encontró

diferencias entre los APG y ASG en los efectos secundarios neurológicos30, estos

15

resultados también parecen sesgados ya que en su mayoría el APG administrado fue

sulpirida, un APG con una importante atipicidad20.

También el riesgo de desarrollar discinesia tardía parece ser menor para ciertos

antipsicóticos de segunda generación en comparación con los APG (17)

Podemos por tanto concluir que los ASG puede causar síntomas extrapiramidales

(incluso la clozapina y la quetiapina) pero el riesgo es mucho menor en comparación

con los APG. Especialmente el riesgo de desarrollar discinesia tardía se discute a ser

menor para ciertos antipsicóticos de segunda generación en comparación con los

APG17.

Síndrome neuroléptico maligno

El Síndrome Neuroleptico maligno es un cuadro poco frecuente y potencialmente letal

que se caracteriza por la presencia de síntomas tales como distonía, rigidez, fiebre,

inestabilidad autonómica, tales como taquicardia, delirium, mioglobinuria, leucocitosis

y aumento de los niveles creatin-quinasa y enzimas hepáticas. La prevalencia del SNM

es incierta; probablemente ocurre en menos del 1% de los pacientes tratados con APG

y es aún menos común entre los pacientes tratados con ASG31,32. Sin embargo, el SNM

sigue siendo un riesgo para los pacientes susceptibles de recibir ASG 32, 33, 34, 35, 36.

Crisis comiciales

Los pacientes que sufren de esquizofrenia tienen un mayor riesgo sufrir de crisis

epilépticas, riesgo que se ve incrementado por el uso de fármacos antipsicóticos37.

Los ataques epilépticos ocurren en un promedio de 0,5-0,9% de los pacientes que

reciben medicaciones antipsicóticas siendo la clozapina el antipsicótico que se asocia

con la mayor tasa de incidencia (aprox. 3%) y un riesgo acumulativo (aprox.

10%)después de 4 años de tratamiento 38, 39, 40.

16

Alper en 2007 halló que la incidencia de convulsiones en pacientes tratados con ASG

fue del 3,5% para la clozapina, 0,9% para la olanzapina, para la quetiapina 0,8%, 0.4-

0.5% para la ziprasidona, 0,4% para aripiprazol y de 0,3% para la risperidona37.

En cuanto a los APG la revisión de Hedges et al de 2003 encontró que el mayor riesgo

de provocar convulsiones se asocia con la clorpromazina y el menor riesgo con el

haloperidol41.

Sin embargo, las alteraciones del EEG después de la administración de ambos APG y

ASG y en pacientes con esquizofrenia no tratados son un hallazgo común, lo que indica

un riesgo potencial para las convulsiones en general, independientemente del tipo de

tratamiento antipsicótico37, 42, 43.

Obesidad, ganancia de peso y efectos adversos metabólicos

Las personas que sufren de esquizofrenia son más propensos a tener sobrepeso u

obesidad que la población general. Por lo tanto, en combinación con otros factores de

riesgo (por ejemplo, el tabaquismo, la actividad física reducida, diabetes,

hiperlipidemia), el riesgo de obesidad, aumento de peso y efectos secundarios

metabólicos se incrementa, con el consiguiente aumento de la morbilidad y mortalidad

cardiovascular 44, 45, 46, 47. Todos los antipsicóticos pueden inducir aumento de peso,

pero ciertos antipsicóticos son más propensos a ello.

Los resultados del estudio CATIE indican que la olanzapina induce el aumento de peso

más alto de los ASG (clozapina no se investigó) y el mismo hallazgo fue replicado por el

estudio EUFEST 21, 28. En estos estudios, la ziprasidona parecía tener un efecto positivo

en este parámetro 21, 28.

Un estudio abierto multicéntrico de 3 brazos y 24 semanas de duración llevado a cabo

por Newcomer et al en 2009 multicéntrico, reveló un aumento de peso significativo

asociado con olanzapina, risperidona y quetiapina, sin diferencias entre estos

fármacos48. Kelly en 2008 publicó un ECA de 8 semanas, doble ciego, en el que se

encontró un aumento mayor en los parámetros metabólicos (IMC; colesterol total,

17

LDL, triglicéridos) en pacientes tratados con olanzapina en comparación con la

risperidona, que tenía algunos beneficios pequeños en los parámetros metabólicos49.

Leucht en su meta análisis de 2009 encontró que la amisulprida, clozapina, olanzapina,

risperidona, sertindol y zotepina conllevaban una ganancia de peso mayor que el

haloperidol20. El aripiprazol y la ziprasidona no se asociaron con una mayor ganancia

de peso y en este metanálisis no se encontró una diferencia significativa en relación

con el aumento de peso entre los ASG y los APG de baja potencia20.

Otro metanálisis del mismo grupo de estudio reveló que, dentro del grupo de los ASG,

olanzapina y clozapina eran los que más incrementaban el peso, seguidos de la

quetiapina, risperidona y amisulprida (intermedia a baja ganancia de peso) y luego por

la ziprasidona (aumento de peso más bajo) 50. El hallazgo de la mayor ganancia de peso

en los pacientes tratados con olanzapina y la clozapina se ha sido replicado en otros

estudios 47, 51, 52.

Un meta-análisis encontró un pequeño aumento en el riesgo de diabetes en pacientes

que están tratados con antipsicóticos de segunda generación (clozapina, olanzapina,

risperidona y quetiapina) en comparación con los APG53.

Las guías de práctica clínica PORT identificaron a la clozapina y a la olanzapina como los

antipsicóticos que indujeron el mayor aumento de peso y anomalías metabólicas

seguidos por los APG de baja potencia, seguidos a continuación por el grupo de

risperidona/paliperidona/quetiapina y luego por los APG de media potencia 11, 54. Los

APG de alta potencia, el aripiprazol y la ziprasidonatenían el mejor perfil en cuanto al

aumento de peso y otros efectos secundarios metabólicos11, 54. Los nuevos ASG aún no

han sido investigados a fondo, sin embargo la asenapina parece conducir también al

aumento de peso55.

Según los resultados de los ECA y los meta-análisis anteriormente reseñados los

antipsicóticos que producen de forma más significativa aumento de peso,

hiperlipidemia e intolerancia a la glucosa son por este orden: clozapina, olanzapina,

18

quetiapina, risperidona, paliperidona y amisulprida. Los APG de alta potencia, el

aripiprazol y la ziprasidona parecen ser superiores a los otros ASG y a los APG de baja

potencia con respecto de este efecto secundario.

Sin embargo siguen siendo necesarios estudios más amplios que comparen “head to

head” los diferentes antipsicóticos.

Hiperprolactinemia y disfunción sexual

La hiperprolactinemia puede conducir entro otros a galactorrea, osteoporosis,

alteraciones menstruales en las mujeres y a disfunciones sexuales, reproductivas y

galactorrea/ginecomastia en los hombres56.

Los antipsicóticos con una alta afinidad por la unión a receptores D2 son los más

propensos a inducir hiperprolactinemia45.

La relación entre el uso de risperidona y amisulprida y niveles serios elevados de

prolactina está bien establecida 21, 57, 58. Las revisiones de la Cochrane han mostrado

que la olanzapina, la zotepina y la ziprasidona parecen tener bajo-moderado riesgo de

elevación de la prolactina, mientras que el aripiprazol, quetiapina y la clozapina

parecen no tener efecto sobre los niveles de prolactina 59, 60, 61, 62, 63, 64. El meta-análisis

de Leucht de 2009 confirmó estos hallazgos58.

Efectos adversos cardiovasculares

Dentro de la gama de efectos secundarios cardiovasculares tras el tratamiento

antipsicótico podemos encontrar síntomas relativamente inofensivos como

taquicardia, hipotensión ortostática con el riesgo de accidentes y fracturas y

enfermedades potencialmente mortales como la miocarditis, la prolongación del

intervalo QTc con la transición a la fibrilación ventricular y la muerte súbita cardiaca.

Además el infarto cardíaco como consecuencia del incremento de los factores de

riesgo metabólicos debido al tratamiento con antipsicóticos debe tenerse en cuenta,

especialmente en el tratamiento a largo plazo de la esquizofrenia.

19

Debe considerarse que todos los fármacos antipsicóticos pueden causar efectos

secundarios cardíacos.

El Riesgo de hipotensión, así como la taquicardia es típico de los APG de baja potencia

y de la clozapina (38).

Algunos antipsicóticos tienen propensión a retrasar la repolarización cardiaca y

prolongar el intervalo QT en el ECG. Esto puede crear un sustrato arritmogénico

aumentando el riesgo de arritmias ventriculares y muerte súbita 65, 66, 67.

Ciertos antipsicóticos tricíclicos (pimozida) y ciertos ASG como la ziprasidona están

asociados con una prolongación del intervalo QTc, mientras que los antipsicóticos

relacionados con la clorpromazina parecen tener un efecto menos prominente 11, 68, 69,

70.

El haloperidol por vía intravenosa ha sido especialmente asociado con un riesgo de

prolongación del intervalo QTc. La FDA amplió la advertencia para el haloperidol por

vía intravenosa en 2007 y recomienda la monitorización continua electrocardiografica

(ECG) en pacientes tratados con haloperidol por vía intravenosa 71, 72. Una revisión de

la literatura publicada en 2010 ha hallado que el haloperidol por vía intravenosa es

seguro en dosis acumulativas menores de 2 mg en pacientes sin factores de riesgo de

prolongación del intervalo QTc o torsades de pointes72. Por otra parte, los autores

afirman que en los pacientes que recibieron dosis intravenosas acumulativas de más

de 2 mg y en pacientes con factores de riesgo cardíaco, la monitorización del ECG

deben llevarse a cabo72.

Con respecto a los SGA la ziprasidonaes el que tiene mayor riesgo de prolongación

significativa del intervalo QTc. Sin embargo, este efecto también debe ser tomado en

consideración para otros ASG prescritos 11, 54, 73, 74, 75.

20

Efectos secundarios hematológicos

Los efectos secundarios hematológicos (por ejemplo, leucopenia o agranulocitosis o

incluso el aumento de leucocitos) pueden ocurrir después del tratamiento con

cualquier agente antipsicótico. Sin embargo, la clozapina conlleva el riesgo más alto

(0,05-2% / año y paciente) para la agranulocitosis que amenaza la vida, con el mayor

riesgo de ser dentro de los primeros 6 meses siguientes al inicio del tratamiento38.

Otros efectos adversos

Para los APG de baja potencia, los efectos secundarios alérgicos y dermatológicos (por

ejemplo, la alergia al sol) se han descrito57.

La elevación de las enzimas hepáticas está vinculada al tratamiento con casi todos los

agentes antipsicóticos a excepción de amisulprida y paliperidona, pero la

hepatotoxicidad directa, particularmente asociada con las fenotiazinas de baja

potencia, es rara57.

Los efectos secundarios oftalmológicos tales como retinopatías, edema corneal,

alteraciones de la acomodación y glaucoma también se han descrito como efectos

secundarios de la medicación antipsicótica. Los antipiscóticos con mayor riesgo de

producirlos son la tioridazina, y la clorpromazina.

Todos los antipsicóticos con un perfil anticolinérgico pueden causar problemas del

tracto urinario, sequedad de boca y ojos secos. El estreñimiento y la oclusión del

intestino pueden también vinculados a los efectos anticolinérgicos de los

antipsicóticos.

Un meta-análisis que incluye 48 publicaciones reveló que el mayor riesgo para el

estreñimiento es en pacientes tratados con clozapina u olanzapina, mientras que para

la mayoría de los ASG no hubo datos disponibles76. En casos muy raros, la colitis

isquémica y necrosis intestinal pueden estar asociados con el tratamiento

21

antipsicótico77. Por último la sialorrea y los problemas dentales pueden estar asociados

al tratamiento con clozapina.

Ideas clave

En general no se debe hablar de efectos secundarios de grupos de antipsicóticos

(típicos vs atípicos) sino de los propios de cada fármaco.

La diferenciación entre ASG y APG está fundamentada en las diferencias en el

mecanismo de acción de ambos grupos de fármacos, diferencia que se difumina si

usamos dosis altas de los primeros.

Los llamados ASG no tienen menor riesgo de producir efectos secundarios que los

APG sino que producen otro tipo de efectos adversos.

Los APG de alta potencia son los que más riesgo tienen de producir efectos

extrapiramidales (p.ej haloperidol), riesgo que, aunque en menor proporción,

también existe con los ASG (incluso quetiapina o clozapina).

La clozapina es el AS que se asocia a la mayor tasa de incidencia de crisis comiciales

La clozapina y la olanzapina son los AS que se asocian con mayor ganancia de peso,

hiperlipidemia e intolerancia a la glucosa, aripiprazol, ziprasidona y APG de alta

potencia los que menos.

La ziprasidona y el haloperidol iv son los AS que más se asocian con incremento del

intervalo QTc.

Risperidona, paliperidona y amisulpirida son los ASG que mayor incremento de la

prolactina producen, aripiprazol, clozapina y quetiapina no tienen incidencia sobre

ella.

Todos los APS excepto paliperidona y amisulpirida producen un incremento de las

enzimas hepáticas.

Todos los APS pueden producir alteraciones hematológicas siendo la clozapina el

que mayor riesgo tiene de ello.

22

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29

2. ¿Supone una mayor eficacia e igual perfil de

seguridad el uso de dosis elevadas de antipsicóticos,

por encima del rango indicado en ficha técnica?

La Guía NICE (Nice 2014, recomendación 1.3.6.3) recomienda iniciar la dosis del

antipsicótico en el límite inferior de lo establecido en ficha técnica y titular al alza sin

exceder la dosis máxima recomendada en ficha técnica. En caso de superar esa dosis

máxima recomendada debe justificarse y anotarse en la historia clínica las razones por

las que se hace.

En relación al tratamiento en primeros episodios psicóticos, la Federación Mundial de

Sociedades de Psiquiatría biológica (WFSBP, 2012) recomienda que el tratamiento sea

tan cuidadoso como sea posible y en dosis en el límite inferior de la normalidad para

evitar efectos secundarios, y abogan por utilizar los fármacos de segunda generación,

monitorizando estrechamente los efectos adversos metabólicos, frente a los de

primera generación por tratarse de fármacos con menores efectos extrapiramidales.

Esta recomendación de utilizar dosis en el límite inferior del rango terapéutico se

concreta en el caso del haloperidol (<5mg/día), risperidona (<4 mg/día) y olanzapina

(<10 mg/día). [Nivel de evidencia B. Grado de recomendación 3]. Mientras los

fármacos antipsicóticos hacen efecto se inclinan por asociar a BZD por períodos cortos,

ya que la combinación de fármacos antipsicóticos y BZD de larga vida media no

solamente tiene poca evidencia sino que se asocia a una mayor mortalidad en

pacientes con esquizofrenia (Baandrup et al, 2010). La Sociedad Británica de

Psicofarmacología recomienda también empezar con dosis bajas, ya que la respuesta

terapéutica precisa dosis más bajas siendo la susceptibilidad a los efectos adversos

mayor (Barnes et al, 2011)

En el caso de los pacientes con un trastorno psicótico que experimentan recaídas

comentan que la titulación rápida del fármaco, la utilización de dosis de carga y de

dosis por encima de ficha técnica no solo no ofrecen mejores resultados sino que

causan mayor número de efectos secundarios (WFSBP, 2012). Dosis mayores a las

30

equivalentes a 940 mg de clorpromazina de antipsicóticos de primera generación no

resultaron ser más efectivas que aquellas comprendidas en el rango de 540-940 mg.

Siendo las dosis menores a las equivalentes a 300 mg de clorpromazina ineficaces. La

recomendación de utilizar dosis entre 300 y 1000 mg equivalentes a clorpromazina se

mantiene en el tiempo desde finales de los 90. (Evidencia tipo A, Grado de

recomendación 1).

En su actualización del 2013, la Guía de la Federación Mundial de Sociedades de

psiquiatría biológica incluso reduce el intervalo de dosis recomendable. Afirma que no

hay evidencia de que dosis superiores a las equivalentes a 600 mg de clorpromazina

sean más eficaz que dosis inferiores (WFSBP, 2013).

Para los antipsicóticos de segunda generación, no se recomienda la utilización de dosis

fuera de rango de los siguientes fármacos: amisulpride (200-800mg/día), aripiprazol

(10-30 mg/día), asenapina (5-20 mg/día), clozapina (100-900 mg/día), olanzapina (10-

20 mg/día), paliperidona (6-12mg/día), quetiapina (300 mg-800mg/día), risperidona (3-

8mg/día), ziprasidona (80-180/mg día). Aunque los rangos de dosis y las dosis máximas

pueden cambiar en cada país, como es el caso del nuestro para algunos rangos de los

fármacos anteriormente comentados. No hay datos para el uso de fármacos a dosis

superiores de las que marca la ficha técnica, y las dosis más altas raramente obtienen

mayores beneficios pero si mayores efectos secundarios. La guía de la Federación

Mundial de Sociedades de Psiquiatría Biológica, en su actualización de 2013 (WFSBP,

2013) eleva el rango de dosis de risperidona (16mg/día) y amisulpride (1200 mg/día).

En relación a la risperidona, la AEMPS señala en su ficha técnica que dosis superiores a

10 mg/día no son más eficaces que dosis más bajas.

La Guía de la Federación Mundial de Sociedades de Psiquiatría biológica (WFSBP, 2013)

establece las siguientes dosis para el tratamiento de larga duración para risperidona en

microesferas IM de larga duración (25-50 mg/14 días) y palmitato de paliperidona IM

(25-150 mg/30 días). Las dosis recomendadas en primeros episodios psicóticos son

más bajas, siendo de 25 mg/14 días para la risperidona de larga duración y de 25-75

31

mg/30 días para el palmitato de paliperidona. La dosis de decanoato de flufenazina

quedaba establecida en 6,25-25mg cada 2 semanas y la de decanoato de zuclopentixol

en 100-200mg/2-4 semanas para primeros episodios psicóticos y 200-400mg/2-4

semanas para prevención de recaídas a largo plazo. En relación a los pacientes con

esquizofrenia refractaria se consideran diversas estrategias farmacológicas, en especial

el uso de clozapina, pero en ningún caso se contempla el uso de dosis altas superiores

a ficha técnica. Se señala especialmente el uso de dosis de olanzapina mayores a 30

mg/día por el riesgo de síndrome metabólico que conlleva.

La utilización de dosis superiores a las recomendadas no puede ser una práctica

generalizada y solo tiene cabida en el marco de un tratamiento personalizado basado

en la experiencia de la respuesta del paciente a los fármacos, perfil de riesgo y

psicopatología. La Sociedad Británica de Psicofarmacología tampoco recomienda la

utilización de dosis por encima de ficha técnica y en caso de realizarse recomienda

registrar las causas para ello y monitorización incluyendo EKG (Barnes et al, 2011).

Señala además que todas las Guías de práctica clínica preconizan la monoterapia a

dosis estándar. Y que no hay evidencia convincente de que las dosis más altas de las

establecidas en ficha técnica sean más eficaces que las dosis normales. Como dosis

altas señalan aquellas superiores a dosis equivalentes a 1000 mg de clorpromazina. En

el caso de prescribirse como estrategia ante una psicosis refractaria, debe justificarse

su racionalidad, monitorizarse estrechamente y previamente deber haberse realizado

un profundo análisis del riesgo beneficio de la medida.

El Servicio Andaluz de salud, en la guía de práctica clínica para el tratamiento de la

psicosis y la esquizofrenia publicada en 2016 hace referencia a la tendencia a prescribir

dosis por encima de ficha técnica por falta de eficacia en aproximadamente un tercio

de paciente tratados con dosis recomendadas (Harrington et al., 2002; Lehman &

Steinwachs, 1998; Paton et al., 2008). En un intento de aumentar la rapidez y la

magnitud de la respuesta, se han empleado, “dosis de carga” y estrategias de escalada

rápida de la dosis (Kane & Marder, 1993); Los estudios han fracasado en presentar

alguna ventaja para una estrategia de este tipo en términos de rapidez o del grado de

32

la respuesta al tratamiento (Dixon et al., 1995). The Schizophrenia Patient Outcomes

Research Team (1998) llegó a la conclusión de que no se deberían utilizar en el

tratamiento de episodios agudos de esquizofrenia “dosis de carga masivas” de

medicación antipsicótica, denominadas “neuroleptización rápida”. No hay en definitiva

evidencia que apoye el uso de dosis por encima de las recomendadas en ficha técnica

o la combinación con otro antipsicótico si la monoterapia ha demostrado ser ineficaz

(Royal College of Psychiatrists, 2006; Stahl, 2004).

Finalmente concluye, al igual que el resto de fuentes consultas, que la utilización de

dosis por encima de lo recomendado en ficha técnica no cuenta con una evidencia

consistente, y debe quedar relegado su uso a casos puntuales donde quede registrado

y justificado en historia clínica su empleo.

Ideas clave

Las dosis de antipsicóticos superiores a la máxima establecida no tienen evidencia

que justifique su uso.

No la recomienda ninguna de las principales Guías de práctica clínica del mundo. La

tendencia es incluso la contraria, dosis más bajas en general.

No deben ser una práctica generalizada. En determinados casos tras la realización

de un cuidadoso análisis riesgo-beneficio podrían utilizarse justificando su

racionalidad, registrándose los motivos en la historia clínica y realizándose un

estrecho seguimiento.

33

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35

3. ¿El uso de politerapia frente a la monoterapia

aumenta la eficacia y disminuye las recurrencias?

Diferentes estudios reflejan que al menos un tercio de los pacientes tratados para la

esquizofrenia siguen presentando diferentes síntomas psicóticos a pesar de ser

tratados con diferentes antipsicóticos a las dosis y pautas adecuadas y durante el

tiempo suficiente para obtener una clara eficacia al tratamiento. En este ámbito, la

clozapina ha mostrado ser el antipsicótico que presenta mejor eficacia, aunque el

porcentaje de pacientes que responden a este tratamiento oscila entre el 30% y el

70%.

En el caso de la combinación de antipsicóticos, Dold y Leucht1 propusieron un

algoritmo de tratamiento farmacológico para el caso de los pacientes no

respondedores que se resume en la figura 1.

Figura 1 Algoritmo de Dold y Leucht

I. CONFIRMACIÓN DE NO RESPONDEDOR

II. ALTAS DOSIS O CAMBIO DE TRATAMIENTO

ALTAS DOSIS CAMBIO DE ANTIPSICOTICO

III. TRATAMIENTO CON CLOZAPINA (debe de ser considerado cuando no haya respuesta con dos antipsicóticos

diferentes)

IV. COMBINACIÓN DE ANTIPSICÓTICOS

36

Numerosos estudios muestran que los antipsicóticos se asocian con frecuencia2 en

nuestro entorno, siendo su prevalencia entre un 8% y un 10% en países del continente

australiano y hasta un 70% en países de nuestro entorno. En aquellos países donde

más se utiliza la clozapina, dichos porcentajes son menores3. En la tabla 1 se muestran

los principales estudios que han evaluado la asociación de antipsicóticos.

Tabla 1: Principales estudios que evalúan asociaciones de antipsicóticos

AUTORES OBJETIVO DISEÑO CONCLUSIONES

Barbui y

cols

Establecer si la

excesiva dosificación

y/o polifarmacia

antipsicótica se

asocia con niveles

más elevados de

psicopatología.

Establecer si el uso

de antipsicóticos de

segunda generación

es un factor

protector o de

riesgo para estas

estrategias.

375 pacientes seguidos

durante un año. 28%

excesiva dosificación. 13%

polifarmacia. Análisis

multivariado:

psicopatología no fue

factor predictor.

Uso de antipsicóticos de

segunda generación no

asociado con polifarmacia

y dosificación excesiva.

Alta dosificación

antipsicótica

predicha por el uso al

inicio del estudio de

antipsicóticos de

primera generación y

antipsicóticos de

segunda generación

de manera

concurrente4.

Pandurangi

y cols

Evaluar la

prevalencia de

polifarmacia con

antipsicóticos de

segunda generación.

Razones

farmacológicas para

Revisión. Polifarmacia

antipsicótica no

infrecuente.

Prevalencia 3,9-50%.

Los ensayos controlados,

aleatorizados y ciegos

Deberían investigarse

los efectos de las

combinaciones de

antipsicóticos de

segunda generación

en pacientes con

esquizofrenia

resistente o con

37

dicha estrategia.

Evidencias a favor y

en contra.

eran escasos. efectos adversos

intolerables5.

Correll y

cols

Evaluar los efectos

terapéuticos y

adversos de la

polifarmacia

antipsicótica frente

a monoterapia en la

esquizofrenia.

Metanálisis. 19 estudios.

1.229 pacientes. En ciertas

situaciones, la

polifarmacia fue superior

a la monoterapia.

Posibles sesgos de

publicación.

Necesidad de futuras

investigaciones6.

Suzuki y

cols

Efectividad del

cambio de

tratamiento de

polifarmacia a

monoterapia.

Serie de casos. 25

pacientes crónicos

tratados con elevadas

dosis de polifarmacia

antipsicótica sin mejoría.

Cambio a un antipsicóticos

de segunda generación en

monoterapia.

Se sugiere el

tratamiento con

antipsicóticos de

segunda generación

en monoterapia

incluso para pacientes

previamente tratados

con altas dosis de

polifarmacia

antipsicótica en

vano7.

Suzuki y

cols

Efectividad del

cambio de

tratamiento de

polifarmacia a

monoterapia.

Pacientes tratados

previamente con una

media de tres

antipsicóticos y

mantenidos durante más

de seis meses. Evaluación

de 44 pacientes con

En muchos casos la

polifarmacia

antipsicótica podría

evitarse8.

38

cambio a monoterapia.

54,4% estables.

22,7% mejoría.

22,7% empeoramiento.

Essock y

cols

Riesgos y beneficios

de permanecer en

polifarmacia o

cambiar a

monoterapia

Ensayo aleatorizado. s 127

pacientes con

esquizofrenia en

tratamiento con dos

antipsicóticos.

Aleatorizados a

permanecer en

polifarmacia o cambiar a

monoterapia.

Monoterapia: tiempos

más cortos de

discontinuación.

Disminución de peso.

Continuación en

polifarmacia: aumento de

peso.

No diferencias en cuanto a

síntomas psiquiátricos y

hospitalizaciones.

Los autores apoyan

las razones por las

que las guías de

tratamiento insisten

en realizar adecuados

ensayos con

monoterapia para

individuos que se

encuentran

recibiendo

polifarmacia

antipsicótica9.

En todos ellos se refleja que existe una sobreutilización de la politerapia para

incrementar la eficacia sin, en un porcentaje elevado, optimizar la dosis del primer

39

antipsicótico a pesar de no presentar efectos adversos relevantes. Cabe destacar que

la gran mayoría de ellos incide en la baja eficacia que supone la politerapia respecto a

la monoterapia y, en alguno de los estudios se sugiere que debería revertirse el

tratamiento a monoterapia. Algunos estudios reflejan que el cambio de politerapia a

monoterapia se produce sin que se observen reagudizaciones y disminuyendo además

los efectos metabólicos10.

La politerapia es utilizada, principalmente, para mejorar los síntomas positivos del

paciente que han presentado pobres resultados con la monoterapia y, en menor

medida para reducir los síntomas negativos o para disminuir determinados efectos

secundarios de otros antipsicóticos como las alteraciones metabólicas o la

hiperprolactinemia 11-14, si bien no siempre se consigue mejorar estos niveles15-17.

Con todo ello, la utilización de varios antipsicóticos en el tratamiento de la

esquizofrenia presenta varios inconvenientes entre los que cabe destacar18:

Por lo general, la asociación de antipsicóticos suele hacerse a dosis elevadas de

los mismos, lo que hace aumentar la probabilidad de reacciones adversas.

Se asocia a un mayor riesgo de aumentar la disfunción cognitiva.

Aumento del tratamiento anticolinérgico.

Aumenta el riesgo de interacciones, lo que puede influir en la eficacia del

tratamiento, pudiendo llegar a ser en algunos casos impredecibles.

Una mayor y compleja politerapia puede hacer llegar a incumplir el

tratamiento.

Como señalan los trabajos realizados por Sthal y Grady, se pueden llegar hasta

triplicar los costes farmacológicos cuando se utiliza la politerapia19.

Aunque actualmente, y sin olvidar lo mencionado con anterioridad, el principal

problema del empleo de dos o más antipsicóticos es que no está demostrada la

eficacia de su empleo:

40

El número de estudios randomizados que examinan la eficacia de la politerapia

antipsicótica es muy reducido, siendo la asociación mayoritaria la clozapina junto con

un segundo antipsicótico.

La asociación de antipsicóticos en los que no figure la clazapina no está

sustentada por ninguna de las guías farmacológicas, a excepción del algoritmo de

Texas20, y sus resultados no reflejan una mayor eficacia14-16, mientras que la guía

NICE21 sólo recomienda la asociación con clozapina en casos muy concretos. Otra de

las recomendaciones comunes a la mayoría de las guías de tratamiento de la

esquizofrenia es utilizar combinaciones de antipsicóticos como último recurso22. En

algunos estudios se asevera que podría considerarse esta opción después de haber

utilizado al menos dos antipsicóticos de diferente acción o tolerabilidad, a la máxima

dosis y durante un tiempo adecuado, y tras constatar el fracaso del tratamiento con

clozapina23.

Cuando se ha optado por la politerapia, y tras resultados de eficacia dudosos, la

recomendación final es que éste debería realizarse en el contexto de un ensayo

individual de cada paciente, con monitorización de la respuesta clínica, de los efectos

adversos y de la propia salud física del paciente24.

Podemos concluir diciendo que la evidencia que sustenta la utilización de clozapina

junto con otro antipsicótico es débil. Únicamente meta-análisis como los de Taylor et

al25, en los cuales se examinaron 14 estudios randomizados a doble ciego con 734

pacientes, se concluyó que para un pequeño subgrupo de pacientes la asociación

podría llegar a ser beneficiosa, aunque dicho aumento de eficacia fuese discreto.

En un reciente estudio de carácter longitudinal realizado a partir del registro de

prescripciones de antipsicóticos (se analizaron más de 13.000 prescripciones) se

estableció que la monoterapia con antipsicóticos de segunda generación presentaba

mejor eficacia y mejor perfil de efectos adversos que la asociación de antipsicóticos26.

Por su parte, la Canadian Agency for Drug and Technologies in Health, no recomienda

la asociación de antipsicóticos si el paciente no ha respondido a las dosis estándar. Las

recomendaciones principales de dicha agencia son27,28:

41

En los pacientes que no respondan a las dosis habituales de clozapina en

monoterapia, no está recomendada la utilización de combinaciones de antipsicóticos

en las que dicho fármaco esté presente.

En pacientes que no respondan a las dosis habituales de un antipsicótico

atípico, no se recomienda utilizar asociaciones de antipsicóticos atípicos.

En pacientes con esquizofrenia que no respondan a las dosis adecuadas de un

antipsicótico atípico, se recomienda utilizar clozapina a dosis estándar.

En pacientes con esquizofrenia que no respondan de forma adecuada con las

dosis habituales de un antipsicótico atípico, no se recomienda utilizar altas dosis de

antipsicóticos atípicos.

Ideas clave

La asociación de antipsicóticos no presenta datos de eficacia superiores respecto a

la monoterapia.

Únicamente podrían beneficiarse pacientes muy concretos con una monitorización

exhaustiva y siempre con clozapina como uno de los antipsicóticos.

42

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45

%VIA PARENTERAL

PALIPERIDONA; 58%

RISPERIDONA; 15%

FLUFENAZINA; 12%

ARIPIPRAZOL; 8%

ZUCLOPENTIXOL; 7%

4. ¿Presenta la paliperidona mayor eficacia y menor

perfil de efectos adversos que la risperidona?

Paliperidona palmitato no ha demostrado ser efectiva como risperidona

inyectable.

Consumo de antipsicóticos parenteral en Andalucía

Palmitato de paliperidona (PP) es el tercer antipsicótico atípico de administración

parenteral y acción prolongada (LAI) comercializado en España a finales de 2011 tras

risperidona y olanzapina(1,2)

El PP es el principal metabolito activo de la risperidona, autorizado en ficha técnica en

el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia.

Eficacia del palmitato de paliperidona

Su eficacia frente a placebo en el tratamiento agudo de la esquizofrenia fue

establecida en cuatro ensayos doble ciego, aleatorizados, dosis fija, a corto plazo (uno

de 9 semanas y tres de 13 semanas de duración) en pacientes adultos ingresados con

recidiva aguda que cumplían los criterios para un diagnóstico de esquizofrenia

recogidos en el DSM-IV.

DDD

ANTIPSICOTICOS

%VIA

PARENTERAL

PALIPERIDONA 58%

RISPERIDONA 15%

FLUFENAZINA 12%

ARIPIPRAZOL 8%

ZUCLOPENTIXOL 7%

46

Tabla 2.- Ensayos clínicos pivotales frente a placebo

Estudios OBJETIVO DISEÑO CONCLUSIONES

SCH-201 (3) Corto plazo

Dosis-Respuesta

Doble ciego, placebo, 2

dosis fijas (50 o 100 mg los

dias 1, 8 y 36 del estudio)

Duración: 9 semanas

Resultados a favor de

palmitato de

paliperidona

estadísticamente

significativos

PSY-3003 (4) Corto plazo

Dosis-Respuesta


dosis fijas (50, 100 mg o

150 mg los dias 1, 8, 36 y

64 del estudio)



palmitato de

paliperidona

estadísticamente

significativos, excepto

para la dosis de 50 mg


Dosis-Respuesta


dosis fijas (25, 50 o 100

mg los dias 1, 8, 36 y 64

del estudio)



palmitato de

paliperidona

estadísticamente

significativos


Dosis-Respuesta


dosis fijas (150 mg dia 1 y

25, 100 o 150 mg los dias

8, 36 y 64 del estudio)


Los grupos de

tratamiento con 100 y

150 mg/4 semanas,

pero no con 25 mg/4

semanas, demostraron

una superioridad

estadística respecto a

placebo

En estos estudios PP fue más eficaz que placebo para reducir los síntomas de la

esquizofrenia a corto plazo.

47

Sin embargo, actualmente aún existen pocos ensayos comparativos entre fármacos

activos(7,8,9)

Tabla 3: Ensayos Clínicos en fase III que comparan Paliperidona vs Risperidona de acción prolongada

Estudios OBJETIVO DISEÑO CONCLUSIONES PSY-3002 (10) Evaluar la no

inferioridad de PP

frente a risperidona IM

de liberación

prolongada cada 2

semanas

Doble ciego, dosis

flexible.

Duración: 52 semanas de

duración

Este estudio no pudo

demostrar la no

inferioridad del

palmitato de

paliperidona vs la

risperidona IM de

liberación prolongada

PSY-3006 (11) Evaluar la tolerabilidad y

eficacia del PP y

establecer su no

inferioridad frente a

risperidona IM de

liberación prolongada,

en pacientes

esquizofrénicos

diagnosticados según los

criterios del DSM-IV

(n=1220)

Doble ciego, dosis flexible


En este estudio no

fue inferior a

risperidona de acción

prolongada. No

obstante lo anterior,

la no inferioridad no

se pudo demostrar en

pacientes obesos.

PSY-3008 (12) Evaluar la no

inferioridad de PP


de liberación

prolongada cada 2

semanas en pacientes

chinos con esquizofrenia

Abierto, simple , dosis

flexible



demostrar la no

inferioridad del

palmitato de

paliperidona vs la

risperidona IM de


48

aguda diagnosticados

según criterios del DSM-

IV (n=452)

W. Wolfgang

Fleischhacker

et al (13)

Evaluar la no

inferioridad de PP


de liberación

prolongada en pacientes

gravemente

sintomáticos (n= 749)

Doble ciego, dosis flexible



demostrar la no

inferioridad del

palmitato de

paliperidona vs la

risperidona IM de


Estos estudios de no inferioridad tienen por objeto determinar si la eficacia de un

nuevo tratamiento no es peor que la de un control activo ((Snapinn, 2000, Wolfgang).

En ellos, a excepción del estudio a corto plazo PSY-3006, no pudo ser establecida la no

inferioridad de Paliperidona frente a risperidona.

En el estudio de Wolfgang, la eficacia se evaluó por el cambio en la Escala de Sindrome

Positivo y Negativo (PANSS) desde el inicio del estudio hasta el punto final,

observándose una diferencia de -2,6 a favor de Risperidona.

49

Asímismo, se evaluó también las razones para la interrupción del tratamiento, siendo

la falta de eficacia (PP: 25%, n=95; RIS-LAI: 15%, n=56) y la retirada del consentimiento

las razones más frecuentes.

En cuanto a las variables secundarias: La reducción en la severidad de los síntomas de

esquizofrenia según la evaluación de la CGI-S (Impresión Clínica Global) fue mayor en

el grupo RIS-LAI que en el grupo PP, mientras que las puntuaciones de PSP

50

(Desempeño Personal y Social) mostraron cambios similares en ambos grupos de

tratamiento (43% para RIS-LAI y 46% para PP).

En este ensayo clínico pivotal, la PP muestra peores resultados en discontinuación del

tratamiento por cualquier causa (incluida por falta de eficacia) y no fue capaz de

demostrar la no inferioridad en comparación con risperidona inyectable

Recientemente un estudio retrospectivo que evaluaba la eficacia de los antipsicóticos

de acción prolongada en la práctica clínica (14), basado en registros de pacientes

(Escocia) comparó PP (n=31), risperidona inyectable (n=102) y zuclopentixol decanoato

(n=105) con un seguimiento de 18 meses. Las Variables evaluadas: Tasas de

discontinuación y medidas de resultado de impresión clínica global (Clinical Global

Impresion, CGI). Los resultados mostraron que PP tuvo peores resultados en

51

discontinuación y valores de GCI, no explicados por la gravedad de la enfermedad, ni

por comorbilidades, ni por el uso de dosis no equivalentes.

La probabilidad de interrupción debida a cualquier causa (a), a la ineficacia clínica

percibida (b) y la hospitalización psiquiátrica(d) fue mayor para la paliperidona

Conclusión: Paliperidona palmitato no se muestra tan efectiva como risperidona

inyectable, se asocia a una mayor probabilidad de discontinuación, mayor riesgo de

hospitalización y peores resultados en las escalas de impresión clínica global.

Paliperidona palmitato no presenta menos efectos adversos

que la risperidona inyectable.

Los efectos adversos del palmitato de paliperidona son similares a los de la

paliperidona oral, risperidona oral, y risperidona de acción prolongada.

En los estudios que lo comparan con la risperidona ILP comparten el mismo espectro

de efectos adversos, aunque puede alterar más los niveles de prolactina (15).

En todos los estudios, los pacientes que experimentan efectos adversos son muchos. El

estudio de Hough et al. los encuentra en el 67% (16), el de Gopal et al. en el 56% (17),

el de Coppola et al. en el 87% (18), y Gopal et al., en otro estudio, en el 79%. (4). En su

mayoría son medios o suaves, según los autores de los estudios. Aunque en torno a un

9,27% de los pacientes tuvo que dejar el ensayo por efectos adversos (16). Los más

frecuentes son insomnio, cefalea, aumento de peso, agitación, somnolencia, acatisia,

náuseas, estreñimiento, mareos, temblores, vómitos, nasofaringitis, problemas en

aparato digestivo, taquicardia y empeoramiento de sintomatología psicótica (16-19).

En el estudio de Wolfgang, las tasas de efectos adversos fueron similares para PP

(76%, n = 289/379) y RIS-LAI (79%, n = 289/368). Los efectos adversos más frecuentes

(> 10%) fueron el insomnio (15% en cada grupo de tratamiento), trastorno psicótico

(14% de PP, 12% RIS-LAI), empeoramiento o recaída de la esquizofrenia (12% de PP, 9

% RIS-LAI), la ansiedad (10% de PP, 15% RIS-LAI) y dolor de cabeza (9% PP, 11% RIS-LAI)

52

La proporción de efectos adversos graves fue ligeramente mayor en el grupo PP (29%)

en comparación con el grupo RIS-LAI (22%), en su mayoría relacionados con los

trastornos psiquiátricos, así, los relacionados con recaída se observaron en 25% de los

pacientes en el grupo de PP y 18% en el grupo de RIS-LAI.

El porcentaje de pacientes que suspendió el tratamiento debido a efectos adversos fue

similar en ambos grupos de tratamiento (7% en el grupo PP, 6% en el grupo RIS-LAI);,

siendo los trastornos psiquiátricos la razón más frecuente para la interrupción en

ambos grupos (grupo PP 5%, 3% del grupo RIS-LAI).

La única ventaja que presenta la paliperidona frente a la risperidona es la de no

metabolizarse en el hígado, por lo que puede ser una alternativa para determinados

pacientes, incluyendo aquellos que no pueden utilizar risperidona por fallo hepático

leve-moderado o por interacciones debidas al metabolismo hepático.

53

¿Aumenta la vía parenteral la adherencia frente a la vía oral?

Uno de los mayores problemas en el tratamiento de la esquizofrenia es la falta de

adherencia a los Antipsicóticos orales que, en la mayoría de los casos no alcanzan el

50% (20). Para superar esta dificultad, en la década de 1960 se empezaron a producir

formulaciones de acción prolongada (Depot) (21).

Las formulaciones de antipsicóticos Depot son administrados por inyección

intramuscular profunda y se liberan lentamente desde el lugar de la inyección, dando

niveles plasmáticos del fármaco relativamente estables durante largos períodos, lo que

permite su administración cada 2 a 4 semanas (22,23)

La administración constante del fármaco y la evitación de los problemas de

biodisponibilidad que se producen con las preparaciones orales (tales como absorción

por la pared intestinal y el primer paso del metabolismo hepático) conducirían a

mejorar los resultados del tratamiento. Otros beneficios serían la eliminación del

riesgo de sobredosis deliberada o accidental. (23)

La principal promoción de estas formulaciones se basaba en que se evitaba la falta de

adherencia encubierta (tanto intencional como no intencional) del tratamiento

antipsicótico.

Sin embargo, el uso de fármacos depot no garantiza una buena adherencia al

tratamiento, no hay nada que indique que los pacientes se adhieran al PP más que a

otros fármacos. Los estudios realizados con PP muestran una pérdida importante de

pacientes, y no solo durante los primeros meses de tratamiento, por lo que, en la

realidad clínica, con pacientes más complejos, los resultados pudieran beneficiar a un

porcentaje menor (15)

La evidencia de si los APD aumentan la adherencia y disminuyen las recaídas y

rehospitalizaciones no ha sido consistente (24):

54

Hay estudios que muestran que los APD pueden aumentar la tasa de adherencia en

pacientes con esquizofrenia (8, 10), pero el aumento de adherencia no necesariamente

se refleja en una disminución significativa de las tasas de recaída o rehospitalización en

el largo plazo (9) (24).

Un metaanálisis incluye los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) más relevantes que

evalúan la eficacia de los LAI en comparación con los antipsicóticos orales en

pacientes con esquizofrenia). No hubo diferencias en la eficacia (incluida la recaída ,

hospitalización, y la interrupción por cualquier causa) ni en efectos adversos entre el

LAI y antipsicóticos orales (Tabla 1). En relación a la tasa de adherencia, fue similar

entre el LAI y el grupo oral. (25)

Existen estudios observacionales que muestran un beneficio en favor de los de los

antipsicóticos LAI, donde el riesgo relativo de hospitalización fue de más de la mitad de

LAI en comparación con los antipsicóticos orales. Sin embargo, estos estudios, por lo

general, tienen mayor sesgo y la calidad de la evidencia es generalmente inferior a la

de los ECA (25).

Como conclusión; Actualmente no hay evidencias que demuestren que la vía

parenteral aumenta la adherencia frente a la oral ni disminuyan la tasa de recaídas. El

uso de medicación depot inyectable no ha demostrado que signifique menor

recurrencia, y con ello menos hospitalizaciones (15)

Por otro lado, las formulaciones de acción prolongada presentan también inconvenientes:

Hay una falta de flexibilidad de la administración, siendo el ajuste de la dosis

óptima un proceso prolongado e incierto.

Pueden producir complicaciones en el sitio de inyección como dolor, sangrado,

edema, prurito, hematoma y, a veces nódulos transitorios. (23,24)

Los efectos extrapiramidales son más prolongados que con la via oral,

especialmente la disquinesia tardía (24).

55

El manejo de los efectos adversos es más complicado dado que después de

administrado, no es posible ni disminuir la dosis ni suspender su acción (24)

Para algunas personas, recibir la inyección depot es una experiencia vergonzosa

y pasiva.

La vía parenteral tiene su utilidad en aquellos pacientes estables que la prefieran en

un marco de toma de decisiones compartida como una estrategia más para asegurar

una adecuada adherencia al tratamiento, un control eficaz de los síntomas de la

enfermedad y una integración efectiva del paciente a su entorno (familiar, social,

laboral).

56

Table 1: Long-Acting Injectable antipsychotics versus oral antipsychotics (review question 2) Patient or population: patients with schizophrenia and poor medication adherence Intervention: Long-Acting Injectable antipsychotics Comparison: oral antipsychotics

Outcomes Illustrative comparative risks* (95% CI) Relative effect (95% CI)

No of Participants (studies)

Quality of the evidence (GRADE)

Comments Assumed risk

Corresponding risk

Oral antipsychotics

Long-Acting Injectable antipsychotics

Relapse (longest follow-up, at least 6 months)

283 per 1000 263 per 1000 (224 to 312)

RR 0.93 (0.79 to 1.10)

5329 (21 studies)

⊕⊝⊝⊝ very low1,2,3,4

NS Key outcome

Hospitalisation (at least 1 hospitalisation within study duration, at least 6 months)

258 per 1000 224 per 1000 (180 to 278)

RR 0.87 (0.70 to 1.08)

2390 (10 studies)

⊕⊕⊝⊝ low1,3

NS

All-cause discontinuation 414 per 1000 401 per 1000 (360 to 447)

RR 0.97 (0.87 to 1.08)

4978 (19 studies)

⊕⊕⊝⊝ low1,3

NS

Mortality 9 per 1000 5 per 1000 (3 to 12)

RR 0.60 (0.28 to 1.30)

4302 (8 studies)

⊕⊝⊝⊝ very low1,3,4

NS

Quality of life QLS

The mean quality of life in the intervention groups was 0.64 standard deviations lower (1.99 lower to 0.72 higher)

906 (2 studies)

⊕⊝⊝⊝ very low1,3,4

NS

Injection site adverse events 11 per 1000 89 per 1000 (8 to 1000)

RR 7.80 (0.68 to 89.73)

1055 (2 studies)

⊕⊝⊝⊝ very low1,3,4

NS

Discontinuation due to adverse events

33 per 1000 35 per 1000 (26 to 47)

RR 1.06 (0.78 to 1.45)

4749 (18 studies)

⊕⊝⊝⊝ very low1,3,4,7

NS

Number of violent episodes per month during the study

The mean number of violent episodes per month during the study in the intervention groups was 1.19 lower (1.84 to 0.54 lower)

46 (1 study)

⊕⊕⊝⊝ low3,8

Statistically significant but based on only one study

Rehospitalisation, cohort design

Moderate

HR 0.36 (0.17 to 0.75)5

(1 study) ⊕⊕⊝⊝ low5,6

Statistically and clinically significant NOTE: cohort study

All-cause discontinuation, cohort design

Moderate

HR 0.41 (0.27 to 0.61)5

(1 study) ⊕⊕⊝⊝ low5,6

Statistically and clinically significant NOTE: cohort study

Risk of hospitalisation, mirror image design (Follow-up: 12 months)

Moderate RR 0.43 (0.35 to 0.53)

(16 studies) ⊕⊝⊝⊝ very low9,10

Statistically and clinically significant NOTE: mirror-image studies

Number of hospitalisations, mirror image design

Moderate RR 0.38 (0.24 to 0.51)

(15 studies) ⊕⊝⊝⊝ very low9,10

Statistically and clinically significant NOTE: mirror-image studies

*The basis for the assumed risk is the median control group risk across studies; if otherwise explanation is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). CI: Confidence interval; RR: Risk ratio; HR: Hazard ratio; NS: Not statistically significant

57

Ideas clave

En lo referente a eficacia palmitato de paliperidona, sólo ha demostrado en algún

estudio no ser inferior a risperidona de acción prolongada, y no pudo demostrar su

no inferioridad en muchos otros estudios, ni ha demostrado en ningún sitio ser

superior a ningún fármaco ya existente.

El perfil de seguridad es similar al esperado con risperidona y otros antipsicóticos

atípicos.

La única ventaja que presenta paliperidona es la de no metabolizarse en el hígado,

por lo que puede ser una alternativa en pacientes que no pueden utilizar

risperidona por fallo hepático leve-moderado o por interacciones de importancia

clínica con otros medicamentos que actúan a nivel hepático, quedando restringida

a esta indicación su lugar en terapéutica.

No hay evidencia de calidad de que la vía parenteral aumenten la adherencia en

pacientes estándar, pero hay evidencia de calidad baja-muy baja (estudios de

cohortes y de espejo) de que podrían ser útiles en el subgrupo de pacientes con

graves problemas de adherencia (Baandrup et al, 2015, hablan de recomendación

débil en ese subgrupo)

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