DAÑO HEPATICO INDUCIDO POR

MEDICAMENTOS

HERNAN DEL CARPIO ZEBALLOSRESIDENTE DE GASTROENTEROLOGIA

DEFINICIÓN El daño hepático causado por medicamentos, drogas de abuso o remedios medicamentos Se da por una mezcla de características del individuo, droga o ambiente

EPIDEMIOLOGIA

El daño hepático inducido por drogas es la causa más común de muerte por fallo hepático agudo y representa alrededor del 10% de casos de fallo hepático agudo a nivel mundial.

La hepatotoxicidad por medicamentos es la principal reacción adversa implicada en el abandono del desarrollo de futuros medicamentos

Incidencia desconocida -Entidad de difícil diagnostico

LEY DE HY ( HYMAN ZIMMERMAN )

Señala que un aumento de 3 veces de la ALT (alanina- aminotransferasa) y de 2 veces de la bilirrubina total, se asocia a 10% de desarrollo de insuficiencia hepática con caída de la protrombina en 24 a 36 horas

Edad avanzada

Sexo Femenino

DROGAS CON HEPATOTOXICIDAD INTRINSECA Paracetamol Se puede predecir daño hepático (dosis dependiente) Pacientes con mayor susceptibilidad (4gr -44%) Alcoholismo crónico

MECANISMO ACCIÓN - LUGAR

Célula lesionadaHepatocitos: HepatitisC. Endoteliales: VasculitisColangiocitos: ColangitisC. de Ito: Fibrosis

HEPATITIS AGUDA CITOTOXICA

Indistinguible de Hepatitis vírica

Reacciones adversas no predecibles

Asintomática, astenia, adinamia, nauseas, dolor abdominal, febrícula y fiebre

Exantema y eosinofilia (20%)

Vigilar Encefalopatía y coagulación

Necrosis zonal o difusa

ALT > 2x ALT/FA > 5

MECANISMO DE ACCIÓN: HEPATOTOXICIDAD POR PARACETAMOL

Paracetamol metabolizado en II fase

Cuando es sobrepasada, se va al metabolismo de I fase (CYP 2E1) N-acetyl-p-benzoquinone imine

NAPQI se une a proteínas interfiere con función mitocondrial y nuclear– necrosis centrolobulillar

Diferencias genéticas (Polimorfismos)Cd 44 gen codifica adhesión celularExpresado en LinfocitosDeficiencia predispone a mayor suceptibilidad Mayor elevación de ALT

TOXICIDAD MITOCONDRIAL Hígado graso agudo: Tetraciclinas ev, Amiodarona, Valproato y Anti retro virales

Acumulación de grasa microvesicular con reducción de n de mitocondrias

Nausea- perdida de peso- hipoglicemia- hiperamonemia- acidosis láctica

Elevación moderada de ALT

Falla hepática aguda

La mayoría de antiretroviralesInh la polimerasa del DNA mitocondrial (POLG) de manera reversible1. Didanosina2. Estavudina3. Lamivudina4. Zidovudina5. Abacavir

Valproato produce daño hepático causando daño al DNA mitocondrial e inh la b oxidación de acidos grasos

COLESTASIS POR HEPATOTOXICIDAD

Ictericia y prurito

FA >2x ALT/FA <2

Formas desde colestasis simple hasta colangioliticaColestasis simple: Anticonceptivos orales- esteroides/ Disfunción de transportadoresBx: Dilatacion de canalículos con trombos biliares Hepatitis Colestasica: Dolor abdominal, fiebre– Amox/clav, macrolidos, clorpromacinaBx: Necrosis de hepatocitos- inflamación- colestasis centrolobulillar

Resolución mas lenta, pero cuadro es menos grave

MECANISMO DE COLESTASIA EN DILI

Alteración en el flujo de bilis—Retención de ácidos biliares---Ácidos biliares tienen efecto citotoxico– daño hepático agudo o crónicoIctericia, prurito, elevación de FAElevacion de FA- reduce la concentración de ATPPersistencia de elevacion FA, con < ATP: ductopenia progresiva

Daño del colangiocito por excreción del toxico por vía biliarInh de los transportadores BSEP: Rifampicina,

ciclosporina, estradiolUnión de droga a transportador modificando su función

MECANISMO INMUNOLÓGICO

Variación en CMH Polimorfismo

Formación de complejo droga-proteína

Péptido que es presentado

Tolerancia

Activación de Linf T con daño hepático

PATRÓN MIXTO

ALT/FA 2-5

Manifestaciones de hipersensibilidad

Bx: Se observan eosinofilos

Farmacos relacionadosSulfasAnticonvulsivantes (Fenitoina)

TOXICIDAD HEPÁTICA CRÓNICA

Alteraciones bioquímicas persisten> 3 meses después de la retirada del fármaco (Hepatitis citotoxica)> 6 meses después de la retirada del fármaco (Hepatitis colestasica)

Hepatitis CrónicaSimilar a Viral: Hidralacina- FenitoinaSimilar a Autoinmune: ANA AMA Ig G positivos, Metildopa Ninociclina Diclofenaco

COLESTASIS CRÓNICA Semeja a CBP, pero AMA –, la mayoría regresiona lentamente: Amoxi/clavulanico, Fenitoina, TMP, ACO Ductopenia: Destrucción de colangiocitos Clorpromacina y carbamacepina Colangitis esclerosante: Floxuridina Hepatocarcinoma

ESTEATOSIS CRÓNICA Frecuente

Hepatomegalia, Elevación de transaminasas

Macronodular, Lisosomas de hepatocitos con fosfolipidos

Mediciamentos relacionados: Amiodarona, Nifedipino, Metotrexate

FIBROSIS - CIRROSIS Infrecuente Produce fibrosis sin fase inflamatoria: Metotrexate Vitamina A

HEPATOTOXICIDAD VASCULAR

Budd Chiari relacionado con ACO Pielosis Hepática: Azatioprina- ACO- Tamoxifeno

GRANULOMAS HEPÁTICOS

Localizados en área portal y periportal Alopurinol - Carbamacepina- Amiodarona

HEPATOTOXICIDAD: TUMORES HEPÁTICOS

Adenoma: anticonceptivos, esteroides anabólicos Angiosarcoma: thorotrast, arsénico, cloruro de polivinilo Carcinoma hepatocelular: ACO, alcohol, aflatoxinas

MANEJO Detección precoz y supresión del agente responsable

Si hepatitis fulminante: derivar a centros de referencia de TOH

Tratamiento específico:

Paracetamol: N-acetilcisteína

Ácido valproico: carnitina

Hongos: Silimarina Penicilina

Hepatitis colestásicas: ácido ursodesoxicólico (15 mg/kg/día)

Mecanismo inmunoalérgico: ¿corticoides? Hepatitis granulomatosa por Alopurinol