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Cáncer de Mama Avanzado Her2+

César A. Rodríguez Hospital Universitario de Salamanca-IBSAL

2

Introducción

CÁNCER DE MAMA AVANZADO HER2 POSITIVO. C.A.Rodríguez 2015

Hudis C. N Engl J Med 2007.

CÁNCER DE MAMA AVANZADO HER2 POSITIVO. C.A.Rodríguez 2015 3

Introducción HER2 como factor pronóstico y predictor


Cossetti R, et al. JCO 2014.


CÁNCER DE MAMA AVANZADO HER2 POSITIVO. C.A.Rodríguez 2015 6 CÁNCER DE MAMA AVANZADO HER2 POSITIVO. C.A.Rodríguez 2015 6

Introducción HER2 como diana terapéutica

CÁNCER DE MAMA AVANZADO HER2 POSITIVO.

C.A.Rodríguez 2015 7

Meses

Slamon D. et al, NEJM 2001

Marty M. et al, JCO 2005

Swain S. Et al, ESMO 2014

PFS y OS en Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo EVOLUCIÓN HISTÓRICA


CÁNCER DE MAMA AVANZADO HER2 POSITIVO. C.A.Rodríguez 2015 8 CÁNCER DE MAMA AVANZADO HER2 POSITIVO. C.A.Rodríguez 2015 8

Introducción HER2 como diana terapéutica

¿Qué Sabíamos?

QT + Trastuzumab es el

Tratamiento de Elección en

Primera Línea


Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo Trastuzumab en 1ª Línea de Tratamiento. Eficacia

Slamon D. et al, NEJM 2001

¿Qué Sabíamos?



Primera Línea

Docetaxel + Trastuzumab

vs.

Docetaxel (M77001)



Marty M. et al, JCO 2005

¿Qué Sabíamos?



Primera Línea

Docetaxel + Trastuzumab

vs.

Vinorelbina + Trastuzumab

(HERNATA)



Andersson M. et al, JCO 2010


Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo Lapatinib

¿Qué Sabíamos?



Primera Línea

Tras Progresión a 1ª Línea



Diseño del estudio EGF100151

• CMLA o CMM HER2+, en

progresión

• Previamente tratado con

antraciclinas, taxanos y

trastuzumab

• Sin capecitabina previa

• Enfermedad medible por RECIST

• FEVI ? rango normal del centro

Lapatinib 1.250 mg/día v.o.

continuo +

Capecitabina 2.000 mg/m2/día

v.o., días1-14 cada 3 semanas

Capecitabina 2.500 mg/m2/día

v.o., días 1-14 cada 3 semanas

Tratamiento hasta progresión o toxicidad inaceptable,

posteriormente seguimiento para valoración de supervivencia

Estratificación:

• Localizaciones de mts

• Estadio de la enfermedad

N=324 (hasta 15.Nov.2005)

R

A

N

D

O

M

I

Z

A

T

I

O

N



¿Qué Sabíamos?



Primera Línea


Lapatinib +

Capecitabina



Geyer CE. et al, NEJM 2006

¿Qué Sabíamos?



Primera Línea


Lapatinib +

Capecitabina

Trastuz. +

Capecitabina


Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo Trastuzumab + Capecitabina

Von Minckwitz. G, et al, JCO 2009

¿Qué Sabíamos?



Primera Línea


Lapatinib +

Capecitabina

Trastuz. +

Capecitabina


Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo ¿Qué Sabíamos?


Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo Trastuzumab vs Lapatinib en 1ª línea de tratamiento

Gelmon K. JCO 2012

PF

S

¿Qué Sabíamos?



Primera Línea


Lapatinib +

Capecitabina

Trastuz. +

Capecitabina


Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo ¿Qué Sabíamos?


Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo Pertuzumab


Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo Pertuzumab. Mecanismo de Acción.


Baselga J, et al, NEJM 2011

HER2-positive MBC

centrally confirmed

(N = 808)

Placebo + trastuzumab

1:1

Docetaxel*

≥ 6 cycles

n = 406

n = 402

Pertuzumab + trastuzumab

Docetaxel*

≥ 6 cycles

PD

PD

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo Pertuzumab. Estudio Cleopatra.

Copyrights for this presentation are held by the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute.

San Antonio Breast Cancer Symposium – Cancer Therapy and

Research Center at UT Health Science Center – December 6-10, 2011

4

Study design

MBC, metastatic breast cancer; PD, progressive disease

Patients with

HER2-positive MBC

centrally confirmed

(N = 808)

Placebo + trastuzumabn=406

• Randomization was stratified by geographic region and prior treatment

status (neo/adjuvant chemotherapy received or not)

• Study dosing q3w:? Pertuzumab/Placebo: 840 mg loading dose, 420 mg maintenance

? Trastuzumab: 8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg maintenance

? Docetaxel: 75 mg/m2, escalating to 100 mg/m2 if tolerated

1:1

n=402

Docetaxel*?6 cycles recommended

PD

Pertuzumab + trastuzumab

Docetaxel*?6 cycles recommended

PD

* <6 cycles allowed for unacceptable toxicity or PD; >6 cycles allowed at investigator discretion


Baselga J, et al, NEJM 2011




OS

(%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 10 20 30 40 50 70 60

Time (months)

HR 0.68

95% CI = 0.56, 0.84

p = 0.0002

1 28 104 226 268 318 371

0 23 91 179 230 289 350

n at risk

Ptz + T + D

Pla + T + D

402

406

Ptz + T + D

Pla + T + D

Final OS Analysis

Swain S, et al, NEJM 2015

Median follow-up 50 months



Median follow-up 50 months

OS

(%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 10 20 30 40 50 70 60

Time (months)

HR 0.68

95% CI = 0.56, 0.84

p = 0.0002

1 28 104 226 268 318 371

0 23 91 179 230 289 350

n at risk

Ptz + T + D

Pla + T + D

402

406

Ptz + T + D

Pla + T + D

Final OS Analysis

Δ 15.7

months

Swain S, et al, NEJM 2015

¿Qué Sabíamos?



Primera Línea


Lapatinib +

Capecitabina

Trastuz. +

Capecitabina

¿Qué Sabemos en 2015?

Taxano + Trastuzumab +

Pertuzumab es Superior en

Primera Línea


Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo ¿Qué Sabemos?


Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo T-DM1


Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo T-DM1. Mecanismo de Acción.


Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo T-DM1. Estudio EMILIA.



1:1

HER2+ (central)

LABC or MBC

(N=980)

• Prior taxane and

trastuzumab

• Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

PD

T-DM1

3.6 mg/kg q3w IV

Capecitabine

1000 mg/m2 orally bid, days 1–14, q3w

+

Lapatinib 1250 mg/day orally qd

PD

T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (EMILIA).

Verma S, et al, NEJM 2012



PFS (IRC)

Median (mos) No. events

Cap + Lap 6.4 304

T-DM1 9.6 265

Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77)

P<0.0001

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Pro

po

rtio

n p

rog

ress

ion

-fre

e

Time (mos) Verma S, et al, NEJM 2012



2013 Overall Survival Confirmatory Analysis

Time (months)

78.4% 64.7%

51.8%

85.2%

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

po

rtio

n s

urv

ivin

g

Median (months) No. of events

Cap + Lap 25.1 182

T-DM1 30.9 149

Stratified HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P=0.0006

Efficacy stopping boundary P=0.0037 or HR=0.727

¿Qué Sabíamos?



Primera Línea


Lapatinib +

Capecitabina

Trastuz. +

Capecitabina

¿Qué Sabemos?. 2015



Primera Línea


T-DM1 superior a Lapatinib +

Capecitabina




Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo T-DM1. Estudio TH3RESA.

Krop IE, et al. Lancet Oncol 2014

2

T-DM1 (optional

crossover) PD

PD T-DM1

3.6 mg/kg q3w IV (n=400)

Treatment of

physician’s choice

(TPC)b

(n=200)

HER2-positive (central)

advanced BCa

(N=600)

≥2 prior HER2-directed

therapies for advanced BC

Prior treatment with

trastuzumab, lapatinib,

and a taxane

1




TPC treatment category

TPC

(n=184a)

Combination with HER2-directed agent, %

Chemotherapyb + trastuzumab

Lapatinib + trastuzumab

Hormonal therapy + trastuzumab

Chemotherapyb + lapatinib

83.2

68.5

10.3

1.6

2.7

Single-agent chemotherapy,b % 16.8

a Includes patients who received study treatment. b The most common chemotherapy agents used were vinorelbine, gemcitabine, eribulin, paclitaxel, and docetaxel.

T-containing

80.4

T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (TH3RESA).




T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (TH3RESA).

Time (months)

16 12 10 8 6 4 2

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

po

rtio

n s

urv

ivin

g

0 14

Observed 21% of targeted events

TPC

(n=198)

T-DM1

(n=404)

Median (months) 14.9 NE

No. of events 44 61

Stratified HR=0.552 (95% CI, 0.369, 0.826); P=0.0034

Efficacy stopping boundary HR<0.363 or P<0.0000013

¿Qué Sabíamos?



Primera Línea


Lapatinib +

Capecitabina

Trastuz. +

Capecitabina




Primera Línea



Capecitabina



T-DM1 es activo

Politratadas


Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo T-DM1. Estudio MARIANNE.

Patients with HER2 positive progressive or recurrent locally advanced breast cancer or previously untreated metastatic breast cancer

Arm A

Arm B

Arm C

Trastuzumab + Taxane (until PD) n=364

T-DM1+Pertuzumab (until PD) n=364

T-DM1 (until PD) n=364

Patients stratified by:

World region

Neo/Adjuvant

therapy (Y/N)

Trastuzumab based

therapy (Y/N)

Visceral disease (Y/N)

n=1092

MARIANNE


Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo Lapatinib + Trastuzumab



Blackwell KL, et al. JCO 2012

¿Qué Sabíamos?



Primera Línea


Lapatinib +

Capecitabina

Trastuz. +

Capecitabina




Primera Línea



Capecitabina



T-DM1 es activo

Politratadas

Lapatinib + Trastuzumab

es activo sin QT


Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo Everolimus

S6K 4E-BP1

Higgins MJ and Baselga J. J Clin Invest. 2011;121(10):3797-3803; Steelman LS, et al. Aging (Albany, NY). 2011;3(3):192-222; Bender

LM and Nahta R. Front Biosci. 2008;13:3906-3912; Houghton PJ. Clin Cancer Res. 2010;16(5):1368-1372; Pohlmann PR, et al. Clin

Cancer Res. 2009;15:7479-7491.


Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo Everolimus


Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo Everolimus. Estudio BOLERO 3.

Key Endpoints:

Primary: PFS

Secondary: OS, ORR, time to deterioration

of ECOG PS, safety, DoR, CBR, and QoL

N = 572*

•Locally advanced or

metastatic HER2+ breast

cancer

•Prior taxane required

•Resistance to

trastuzumab required†

•Measurable disease

only

Everolimus (5 mg PO daily) +

Vinorelbine (25 mg/m2 weekly) +

TRAS (2 mg/kg week‡)

(n = 284)

Therapy until PD or

intolerable toxicity

Placebo (PO daily) +

Vinorelbine (25 mg/m2 weekly) +

TRAS (2 mg/kg weekly*)

(n = 285)

• Stratification by prior lapatinib use (yes/no)

Randomize

1:1

Primary endpoint:

Progression-free

Survival (PFS) O’Regan RM, et al. ASCO 2013. Abstract 505.



285 253 202 177 138 109 85 64 49 38 26 23 19 16 12 10 7 4 Placebo

Hazard ratio = 0.78; 95% CI [0.65, 0.95]

Log-rank P value = .0067

Median PFS

Everolimus: 7.00 months; 95% CI [6.74, 8.18]

Placebo: 5.78 months; 95% CI [5.49, 6.90]

Everolimus (n/N = 196/284)

Placebo (n/N = 219/285)

Censoring times

100

80

60

40

20

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Time, weeks

90 96 102

284 259 233 200 161 126 98 78 54 40 35 26 18 14 14 9 5 4 Everolimus

Number of Patients Still at Risk

Pro

ba

bil

ity,

%

O’Regan RM, et al. ASCO 2013. Abstract 505.



Hurvitz, et al. SABCS 2014

¿Qué Sabíamos?



Primera Línea


Lapatinib +

Capecitabina

Trastuz. +

Capecitabina




Primera Línea



Capecitabina



T-DM1 es activo

Politratadas

Lapatinib + Trastuzumab

es activo sin QT ¿Everólimus +

Trastuzumab?


Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo Trastuzumab + HT

Raf

Núcleo

Proliferación celular

Mek

p21ras

c-jun c-fos

MAPK

pp90rsk

p38 MAPK

RE

Crecimiento

independiente de hormonas

RE AIB1 CBP

P

P

p42/44 MAPK

EGFR/HER2

Tam

P P



Diseño estudio TAnDEM

Ofrecido cruce a trastuzumab a todas las pacientes que progresaron a anastrozol en monoterapia

HER2-positivo,

RH-positivo CMM

(n=208)

R

Anastrozol 1 mg diario +

Trastuzumab 4 mg/kg (carga)

2 mg/kg/semana hasta

progresión de la enfermedad

Anastrozol1 mg diario hasta progresión de la

enfermedad

RH, receptor hormonal; CMM, cáncer de mama metastásico; R, randomización

àPacientes posmenopáusicas con CMM

àHER2+ (IHC 3+ y/o FISH+)

àRE positivo y/ o RP positivo

àPermitido Tamoxifeno en adyuvancia y 1ª línea de CMM

àNo QT previa para CMM

àECOG 0-1

àFEVI basal >50%,

Kaufman B, et al. JCO 2009



Kaufman B, et al. JCO 2009

Supervivencia libre de progresión

103 48 31 17 14 13 11 9 4 1 1 0 0A + H

104 36 22 9 5 4 2 1 0 0 0 0 0A

CI, confidence interval

PFS = time from randomisation to date of progressive disease or death

Probabilidad1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60Meses

95% CI

3.7, 7.0

2.0, 4.6

p value

0.0016

Median PFS

4.8 months2.4 months

Events

8799

0.0

No. at risk

Supervivencia global

73/104 pacientes (70%) recibieron H posteriormente

103 91 83 76 63 49 36 24 12 4 3 0 0A + H

104 96 87 73 58 42 34 22 5 2 1 1 0A

No. at risk

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Meses

95% CI

22.8, 42.418.2, 37.4

p value

0.325

Median OS

28.5 months

23.9 months

Events

58

64

Probabilidad1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0


Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo Lapatinib + HT



Lapa

tinib

o T

rast

uzum

ab +

Hor

mon

oter

apia

Opc

ión

en p

acie

ntes

HE

R2

pos

y R

H p

os


Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo Trastuzumab SC


Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo CONCLUSIONES

Lapa

tinib

o T

rast

uzum

ab +

Hor

mon

oter

apia

Opc

ión

en p

acie

ntes

HE

R2

pos

y R

H p

os

Trastuzumab sc como

alternativa a la vía iv

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