XX SAC 21/10/2016

CLASIFICACION MOLECULAR .

CARCINOMA DE MAMA IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS

Dra. Martínez Guisado

Oncología Médica

CH Torrecárdenas Almería

Cádiz 21/10/2016

Perou, Nature 2000

Hugh, JCO 2009

CLASIFICACIÓN MOLECULAR

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CLASIFICACIÓN MOLECULAR

Sotiriou, NEJM 2009

o Her2+

QUIMIOTERAPIA HORMONOTERAPIA QUIMIOTERAPIA

± HORMONOTERAPIA

± TRASTUZUMAB

QUIMIOTERAPIA

+ TRASTUZUMAB

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• Desde 2002 con la publicación de la nueva

clasificación basada en perfiles génicos,

subtipos intrínsecos, ha cambiado de forma

radical nuestra manera de entender, clasificar,

estudiar y tratar el carcinoma de mama

• Desarrollo de nuevas herramientas de

predicción del riesgo y respuesta al tratº

• Sigue siendo la primera causa de muerte por

cáncer en mujeres (problema salud pública)

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1. Grandes ensayos: forma de avanzar

2. Nuevas dianas terapéuticas , elegidas

según los marcadores moleculares ,

predictores de respuesta

3. Interrelación molecular, feedback, pueda

además generar resistencias.

4. Oncogenómica:perfil intrínseco de

expresión molecular

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Hemos aprendido…..

-Heterogeniedad del carcinoma de mama, los perfiles moleculares ayudan a su compresión y clasificación

- Conllevan enfoque terapéutico personalizado, >SG y CV

-Subtipo basal mas alteraciones en el numero de copias , mayor grado de inestabilidad cromosomica, alteraciones en los genes reparadores de DNA

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• IMPLICACIONES PRONOSTICAS

• TERAPEUTICAS

• HERENCIA

• ADYUVANCIA

• NEOADYUVANCIA

• METASTASICA

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Factores

Pronóstico

RIESGO

Factores

Predictivos

RESPUESTA

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NUEVOS FACTORES PRONÓSTICOS

Baixo Ki67, Grado I Alta RE Baja HER2

BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA - +

Alto Ki67, Grado III Bajo RE Alta HER2

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Informe AP septiembre 2030… ER/PR pathway

IGFR status

VEGF/VEGFR

HER family status and

dimers found.

PI3K/Akt/mTOR path

Hedghog status

Genomic grade index

BRCA 1/2 status

…BTNM? Subtype?

Sensible to

PI3K-mTOR dual inh

Anti-VEGFR Ab

Anti-IGFR Ab + AI

PARPi

Anthracynes

Resistant to

Anti-HER antibody

Aromatase inhibitor alone

Antimicrotubule agents

Risk of relapse 40% Probability of cure 95%

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...Hacia el camino de las terapias individualizadas

Mejorar la comprensión de la

biología de la enfermedad

Terapias individualizadas

Reducir sobretratamientos y tratamientos insuficientes

Mejorar los resultados

Actualmente Los fármacos disponibles se dirigen a una única mutación del genoma de la célula cancerígena, y frecuentemente actúan retrasando la progresión tumoral y limitando el impacto en la supervivencia.

2030… Se conocerán múltiples dianas para los cánceres comunes así como sus interacciones. La combinación de tratamientos será adaptada al perfil molecular individual de cada paciente.

Genoma del cáncer

Genoma del cáncer

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¿Podemos identificar pacientes

de bajo riesgo que no se beneficien de

quimioterapia?

Women with

Breast Cancer

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NUEVOS FACTORES PRONÓSTICOS

Oncotype RECURRENCE SCORE

• NSABP B-14 (Tam vs 0)

• NSABP B-20 (CMF + Tam vs Tam)

Fre

ed

om

from

dis

tan

t recu

rren

ce

(%o

f patie

nts

)

Years

Low risk

Intermediate risk

High

risk

0 16

Paik N Engl J Med 2004

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NUEVOS FACTORES PRONÓSTICOS

MammaPrint Sporadic breast tumours

Patients<55 years

Tumour<5 cm

Lymph node negative

Distant metastases

<5 years Distant metastases

>5 years

Van’t Veer Nature 2002

Van’t Veer N Engl J Med 2002

Tratamiento integrado del cáncer de mama

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Selección de tratamiento

RE+

HER2+

TN

Hormonoterapia + QT

Trastuzumab, bloqueo

via erb2 +/- QT

Quimioterapia

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• Luminales A,B :HT(con QT)

RCP 7%; 17%

• CERB2+ :Bloqueo Vía ERB +/- QT/HT

RCP 35%

• TN : QT: RCP 43%

NEOADYUVANCIA

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• ADYUVANCIA: estadios I y II plataformas

génicas, estudio de luminales y de riesgo

de recaída

• METASTÁSICAS: HT 1ª opción en

Hormonodependientes

• cerb2+ Bloqueo vía erb2+/- QT/HT

• TN : QT

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LUMINAL A

• 50-60%, RE+/RP+/CERB2-

• Baja expresión de genes de Proliferación: Ki67: <14%

• Bajo grado histológico : G1

• Mejor pronóstico,< índice de recaídas, >supervivencia y tras la recaída supervivencia de 2,2 años, patrón de recaída mas favorable

• Tasa de recaída del 27,8%

• HORMONODEPENDENCIA

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Tratamiento hormonal

• 70-75% de los cánceres de mama son RH+ incluidos un 50% de premenopáusicas.

• 60% son RHPg +

• 50% responden al tratamiento hormonal

• El estado del Receptor Hormonal sigue siendo importante factor pronóstico de recaída y supervivencia y predictivo de respuesta al tratamiento.

5 years

ATAC

BIG 1.98

TEAM EXE

Tamoxifen Anastrozol Letrozol Exemestano

9366 patients Lancet 2002 and 2005 Forbes. SABCS 2007

8028 patients N Eng J Med 2005 J Clin Oncol 2007

SABCS 2008

9775 patients SABCS 2008

Upfront AI Trials

5 years

BIG 1.98

ITA

Tamoxifen Anastrozol Letrozol Exemestano

IES

ARNO ABCSG

4742 patients N Eng J Med 2004, Lancet 2007

448 patients J Clin Oncol 2005, Ann Oncol 2006

3224 patients Lancet 2006, J Clin Oncol 2007

8028 patients ASCO 2005 SABCS 2008

Switching AI Trials

Meta-analyisis of ATAC/BIG 1-98

HR 0.77 (SE 0.05)

Dowsett M et al. J Clin Oncol, Jan 2010

LUMINAL B

• 10-20% RE/RP+/-; CERB2+/-

• >Grado histológico ,Ki67>14%

• Diferente patrón de recaída a distancia

• >recidivas viscerales < mediana de supervivencia tras la recaída 1,6 años

• >respuesta a QT neoadyuvante que los A, 17% frente a 7%

• Pendiente de encontrar nuevas vías moleculares q expliquen la progresión (PI3K/MTOR)

Perfil de pacientes HER2- RH+ La clasificación de pacientes con CMm HER2- RH+ que hallamos se organiza en el siguiente continuo de gravedad o riesgo, en el que algo más de la mitad de la muestra distingue 3 grandes grupos de pacientes:

Pacientes de bajo riesgo o de buen pronóstico / indolentes /

Luminal A

Pacientes de alto riesgo o de mal pronóstico / con

enfermedad agresiva / Luminal B

Pacientes intermedias casi la mitad de la muestra No

reconoce este grupo

• Presenta afectacion visceral, incluso en hígado, pero no muy importantes en volumen y número, sin deterioro de función hepática ni signos que comprometan funciones vitales.

• Progresa a los 2-3 años de tratamiento adyuvante / recaída ni precoz, ni tardía.

• Asintomáticas o con síntomas leves que no interfieren en la vida de la paciente.

• Metástasis de enfermedad ósea, cutánea o ganglionar. Incluso se admite que haya varias localizaciones.

• Con intervalo libre de enfermedad prolongado desde la adyuvancia.

• Asintomáticas.

• Pacientes con alto % de RH+ (+80%).

• Metástasis viscerales: hepáticas, pulmonares, cerebrales (las más preocupantes).

• Recaída precoz a tratamiento adyuvante (hasta 1 año), o durante el mismo, o debut con rápida progresión.

• Y/o alta carga tumoral, múltiples localizaciones.

• Y/o con síntomas que inciden en calidad de vida.

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HER2+

• 9-15%

• Elevada expresión de Her2 y otros genes

asociados a vías de señalización de este

receptor, genes de activación de la

proliferación celular

• Mal pronóstico

• Bloqueo de la vía her mejora la

supervivencia

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HER2 es un oncogen localizado en el cromosoma 17 q 21.1

Codifica una proteína transmembrana llamada ErbB-2, con actividad tirosin-quinasa en su dominio intracelular.

Entre un 18-20% de las pacientes con cáncer de mama metastásico presentan amplificación del gen que codifica la proteína HER2.

¿Que es Her2?

Azambuja E, et al. JCO. 2007;1(2):72-78.

X X X X

X X X X X X X

(A) Tiempo hasta la recaída a distancia (B) Supervivencia

Recaídas en el cáncer HER2-positivo

Sorlie et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:8418–8423

Supervivencia Global (meses)

0,0

24 48 72 96

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Pro

babili

dad

0

Tiempo hasta la aparición

de metástasis a distancia (meses)

0,0

24 48 72 96 120 144 192

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Pro

babili

dad

0 168

p < 0,01 p < 0,01

X Censurado Luminal A Luminal B Basal-like ErbB2+

X X X X X X X X X X X X X X X X

X X X X

X

X

X

X

X

X X X

X

X

X X X

X X

X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X

X

X X X

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Tiempo (meses)

0

12 24 36 48 60 72 84

20

40

60

80

100

Superv

ivencia

Glo

bal1

(%

)

Sin amplificación

(n = 52)

Con amplificación (n = 11)

>5 copias

0

p = 0,06

1. Slamon et al. Science 1987;234:177–182; 2. Ross et al. Oncologist 2003;8:307–325

Correlación entre la positividad HER2

y la supervivencia en el cáncer de mama

• La amplificación del gen HER2

(>5 copias) se ha asociado a una

reducción de la supervivencia en

el cáncer de mama1

• La positividad para HER2 predice

una menor respuesta del cáncer

de mama a las terapias estándar

y una menor supervivencia1

• La positividad HER2 se

correlaciona con un

comportamiento más agresivo del

cáncer de mama2

• Corto intervalo libre de

enfermedad.

• Gran tamaño tumoral.

• Alto grado nuclear.

• Afectación ganglionar.

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Superv

ivencia

Glo

bal (%

)

Meses tras la inclusión

Quimio (n = 234)

Quimio + trastuzumab (n = 235)

0

20

40

60

80

100

0 5 15 25 35 45

Slamon et al. N Engl J Med 2001;344:783–792

La SG fue la variable secundaria en el estudio Quimio = doxorubicina o epirubicina + ciclofosfamida o paclitaxel; CMM = cáncer de mama metastásico; SG = Supervivencia Global; RR = riesgo relativo de muerte

RR = 0,80

p = 0,046

Mediana de la SG:

20,3 meses Mediana de la SG:

25,1 meses

Trastuzumab aumenta significativamente la

mediana de la SG en una población de

pacientes de alto riesgo con CMM HER2-

positivo

RR=0.80

p=0.046

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BASAL-LIKE

• 15%

• Edades mas tempranas

• Mayor tamaño tumoral al diagnostico

• Mayor grado histológico

• > afectación ganglionar

• Peor pronóstico

• >tasa de recaídas en 3 años , más viscerales

• Más frecuentes en las BRCA

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NORMAL- BREAST

• 5-10%

• Mal caractizados

• Muy poco frecuentes

• RE, RP,CERB2- (no llegan a basal-like)

• Pronóstico intermedio entre luminales y

basal like

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CLAUDIN-LOW

• Descrito en 2007

• Derivado de la célula troncal

• Baja expresión de genes de adhesión,

proliferación, si tienen de diferenciación

mesenquimal

• Dentro de los basal Like, son TN

• Pronóstico desfavorable, alto grado

• Metaplasicos o medulares

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Resumen…

-Luminales :mejor pronóstico

- Cerb2 :mal pronóstico ,diana terapéuticas ,

Trz,Pzm, Tdm1, lapatinib, neratinib…

-Triples N: debe seguir la investigación

(huérfanos)

-Descubrir nuevas dianas terapéuticas,

interrelación entre las diferentes vías

metabólicas/señalizacion

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