TRATAMIENTO NEOADYUVANTE

DEL CÁNCER DE MAMA HER2+

Dr. Eduardo Martínez de Dueñas

Hospital Provincial de Castellón

• ¿Deben recibir doble bloqueo todas las pacientes?

• ¿Qué pacientes no precisarían quimioterapia?

• ¿Qué hacemos con las malas respondedoras?

¿Deben recibir doble bloqueo todas las pacientes?

Trastuzumab + Pertuzumab Esquema N pCR

NeoSphere

DT x 4 DTP x 4 TP x 4 DP

107 107 107 96

29% 46% 17% 24%

TRYPHAENA FEC x 3 DTP x 3 FEC-TP x 3 DCT x 3 TCHP x 6

75 73 77

55% 56% 64%

GeparSepto Pac-TP x 12 s EC-TP x 4 nab-Pac-TP x 12 s EC-TP x 4

197 199

54% 62%

KRISTINE TCHP x 6 TDM1-P x 6

221 223

56% 44%

NSABP B52 TCTP x 6 TCHP x 6 + Hormonoterapia

154 155

41% (RE+) 46% (RE+)

TRAIN-2 Pac-C-TP x 9 FEC-TP x 3 Pac-C-TP x 6

219 219

68% 67%

∼60%

n Brazos Duración pCR (mama/axila)

NeoALTTO 455 wP + T wP + L wP + T + L

18 s 28% 20% 47%

CHER-LOB 121 wPFEC + T wPFEC + L wPFEC + T + L

24 s 25% 26% 47%

NSABP B-41 529 ACwP + T ACwP + L ACwP + T + L

16 s 47% 49%

60% (NS)

CALGB 40601 299 wP + T wP + L wP + T + L

16 s 43% 29%

52% (NS)

EORTC 10054 128 D + T FEC D + L FEC D + T + L FEC

12 s 52% 36%

56% (NS)

Papel de Trastuzumab + Lapatinib

1 NeoALTTO: Baselga et al, Lancet 2012; 2 CHER-LOB: Guarneri et al, JCO 2012; 3 NSABP B-41: Robidoux et al, JCO 2012; 4 CALGB 40601: Carey et al, JCO 2013; 5 EORTC: Bonnefoi et al, Ann Oncol 2015

• Indicaciones EMA / IPT:

– Cáncer de mama HER2 positivo de alto riesgo, definido como: tamaño tumoral mayor de 2 cm con o sin afectación ganglionar, o bien tumor localmente avanzado o inflamatorio.

– Buen estado general (ECOG 0-1).

– FEVI > 55%.

¿A quién debemos ofrecer el doble bloqueo Trastuzumab + Pertuzumab

con quimioterapia?

¿Podemos personalizar el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama HER2+?

Individualizando el tratamiento neoadyuvante de los tumores HER2+

• Características clínico-patológicas – Riesgo clínico – Edad / comorbilidad – Receptores hormonales

• Biomarcadores moleculares – Expresión mRNA de HER2 y ESR1 – Subtipo intrínseco – Mutaciones PIK3CA – TILs

• Estrategias adaptadas a la respuesta – Cambio de biomarcadores (día +14) – Respuesta metabólica (PET) – Detección de enfermedad mínima residual

Des-intensificando el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama HER2+

En una población con una alta probabilidad de obtener una pCR …

• … de-escalar el tratamiento quirúrgico?

• … de-escalar la Radioterapia adyuvante?

• … de-escalar el tratamiento sistémico (neo)adyuvante?

… ¿Podemos de-escalar el tratamiento de las pacientes respondedoras?

Papel de las antraciclinas TRAIN-2

van Ramshorst et al. ASCO 2017

pCR en mama y axila

WSG-ADAPT HER2+/HR+ Análisis final de pCR (ypT0/is pN0)

N Harbeck et al, SABCS 2015

T-DM1 x 4 aporta un 41% pCR en pacientes HER2+/HR+

La hormonoterapia no parece aumentar pCR vs. T-DM1 solo

Alguna forma de QT es necesaria para este subgrupo

Muy baja toxicidad

N=375

Terapia anti-HER2 sin quimioterapia

n Tratamiento Duración pCR en mama

NeoSphere 107* T + P 12 s 17% RH− 27% RH+ 6%

TBCRC006 64 T + L (± Letrozol)

12 s 27% RH− 36% RH+ 21%

TBCRC023 61* T + L (± HT)

24 s 28% RH− 18% RH+ 33%

ADAPT 119* T + Hormonoterapia

12 s 15% tpCR RH− - RH+ 15%

PAMELA 151 T + L (± Letrozol/TAM)

18 s 31% RH− 43% RH+ 18%

Gianni et al, Lancet Oncol. 2012; Rimawi et al., J Clin Oncol. 2013; Rimawi et al., SABCS 2014; Harbeck, et al. SABCS 2015; Llombart et al, Lancet Oncol 2017

Un subgrupo de pacientes (∼25%) con cáncer de mama precoz HER2+ podrían ser tratadas sin quimioterapia

Terapia anti-HER2 sin quimioterapia

• Opción para las pocas pacientes no candidatas o que rechazan la quimioterapia – Trastuzumab + Pertuzumab x 24 sem

(+ Hormonoterapia si RE+)

• Estrategia interesante, prometedora pero aún investigacional – Aún no está bien definido qué subgrupo es el que más se

puede beneficiar

– ¿Al alcanzar una pCR con terapia anti-HER2 sola podemos prescindir de la QT adyuvante?

¿Podemos de-escalar el tratamiento de las pacientes con bajo riesgo?

Estadio I-II

Paclitaxel + Trastuzumab

Doble bloqueo (sin QT)

CIRUGÍA

pCR

no-pCR

Doble bloqueo (sin QT)

QT + doble bloqueo

CIRUGÍA

Respuesta precoz Biomarcadores

Paclitaxel + Trastuz + Pertuz

pCR

CIRUGÍA

Trastuz + Pertuz

Distribución de subtipos intrínsecos en cáncer de mama HER2+

LumA

LumB

HER2-E

Basal-like

N=1,217 HER2+

18%

28% 45%

10%

TCGA Nature 2012; Prat CCR 2014; Prat JNCI 2014;

Ferrari Nat Com 2015; Carey JCO 2016; Fumagalli JAMA Oncol 2016

Subtipos intrínsecos y pCR en HER2+ (doble bloqueo con quimioterapia)

70%

34% 36%

52%

17% 17%

Estudio PAMELA Valor predictivo del subtipo HER2-E

A. Llombart et al, Lancet Oncol 2017

Muestras basales (N=151)

10.0%

∆=30.6%

pC

R r

ate

40.6%

∆=24.7% 34.7%

10.0%

pCR

12.5%

40.6%

0%

11.1%

pCR

66.7%

El subtipo `HER2-enriched´ predice pCR al doble bloqueo T + L (sin quimioterapia)

A. Llombart et al, Lancet Oncol 2017

Análisis multivariado: Subtipo HER2-E factor independiente de pCR: OR 4,0 (p=0.016)

15.3%

10.4%

66.7%

5.6%

2.1%

25%

2.8% 48.6%

5.6%

18%

Basal (n=144) Día 14 (n=144)

Distribución de subtipos intrínsecos

A. Llombart et al, Lancet Oncol 2017

La mayoría de los tumores se convirtieron al subtipo normal-like tras 14 días de tratamiento, y estos tumores tenían una tasa de pCR más alta que los tumores no-normal-like al día 14 (49% vs 14%).

El perfil molecular de los tumores a las 2 semanas de tratamiento puede identificar cambios sustanciales en el subtipo intrínseco y

a pacientes con una alta probabilidad de lograr una pCR

¿Podemos usar el subtipo intrínseco para des-intensificar el tratamiento?

• Actualmente es un enfoque investigacional

• Subtipo HER2-enriched predice sensibilidad tanto a terapias anti-HER2 con quimioterapia como a doble bloqueo anti-HER2 sin quimioterapia

• El doble bloqueo anti-HER2 sin quimioterapia podría ser una futura estrategia para pacientes con cáncer de mama precoz con subtipo HER2-E que alcancen una pCR

– Faltan confirmarse en estudios con resultados de SLE a largo plazo que validen esta estrategia

– ¿Incorporando otros biomarcadores?

Mutaciones de PIK3CA y pCR

Las mutaciones de PIK3CA se asocian a menor tasa de pCR en tumores HER2+

• N=967 (GeparQuattro, GeparQuinto, GeparSixto, NeoALTTO, CHERLOB)

• Menor pCR en pacientes con PIK3CA-mutado vs. PIK3CA-wt (16% vs. 30%; p<0,001)

• En el subgrupo RH+, el grupo PIK3CA-mut tenía una pCR 7% vs. 24% en el grupo PIK3CA-wt (p<0,001)

Loibl et al., Ann Oncol 2016

Los datos para PIK3CA no son concluyentes respecto a la DFS

Loibl et al., Ann Oncol 2016

Global HER2+ RH- RH+

PIK3CA WT

PIK3CA WT PIK3CA-mut

PIK3CA-mut

La mera presencia de una mutación en PIK3CA no puede usarse para individualizar el tratamiento neoadyuvante en la enfermedad HER2+

Valor pronóstico y predictivo de TILs en GeparQuattro y GeparQuinto

• Análisis retrospectivo de s-TILs en 498 tumores HER2+ de los estudios GeparQuattro y GeparQuinto

Heppner et al, Clin Cancer Res 2016

• En Triple Positivo, TILs eran más relevantes que la pCR • En combinación con pCR, TILs pueden ayudar a estratificar subgrupos pronósticos

TILs predice respuesta al trat Neoadyuvante

• 4 estudios de neoadyuvancia con 1.694 pacientes (GeparTrio,

GeparQuinto, GeparSixto y CherLOB)

Carbognin et al, Oncologist 2016

97%

77%

p<0,001)

Supervivencia Libre de Eventos

Salgado et al, JAMA Oncol 2015

NeoALTTO (n=387)

¿Podemos incorporar los TILs para des-intensificar el tratamiento?

• Asociación entre niveles de TILs y tasa de pCR

• Alto nivel de TILs puede asociarse a una mejor supervivencia (EFS / OS) con tratamiento con trastuzumab

• Inconvenientes: reproducibilidad, puntos de corte, localización (s-TILs vs. i-TILs)

Se necesitan estudios prospectivos para determinar si las pacientes con tumores con TILs elevados pueden recibir tratamiento menos agresivo

¿Podemos incorporar los biomarcadores para des-intensificar el tratamiento?

Estadio II HER2+ HER2-Enriched TILs altos PIK3CA wt

Paclitaxel + Trastuz-Pertuz

Trastuz - Pertuz

C

I

R

U

G

Í

A

pCR

Respuesta precoz Biomarcadores

¿Qué hacemos con las malas respondedoras?

Diseños basados en la respuesta al tratamiento

Población diana

Tratamiento activo

CIRUGÍA

pCR

no-pCR

Tratamiento estándar

Tratamiento experimental

Estudio Katherine

Taxano + Trastuzumab ± Antraciclinas

CIRUGÍA

pCR

no-pCR

Trastuzumab

T-DM1

N=1484

SLEi a 3 años HR = 0,75

ExteNET

Chan et al, SABCS 2015

¿Puede la ausencia de ctDNA tras QT neoadyuv. ayudarnos a des-intensificar el tratamiento?

• TBCRC 040: Estudio observacional que evalúa la relación entre

ct-DNA y pCR en pacientes que reciben QT neoadyuvante

Tie et al, Sci Tranl Med 2016

Respuesta metabólica PHERGAIN

PI: A. Llombart, J Cortés, G. Gebhart, A. Prat

CONCLUSIONES

• El doble bloqueo (T+P) con QT constituye el tratamiento neoadyuvante estándar para CM HER2+ con estadios II-III

• La validación de nuevos marcadores emergentes permitirá probablemente optimizar y personalizar el trat. neoadyuvante – Identificar a pacientes que pueden recibir tratamientos menos tóxicos

• El doble bloqueo anti-HER2 sin QT es una estrategia experimental que debería validarse en estudios con resultados a largo plazo

• Diseñar estudios que integren biomarcadores que predigan el mayor beneficio de las terapias anti-HER2: subtipo HER2-E, TILs elevados, PIK3CA wt, ausencia de ctDNA, PET, …

• Algunos factores clínicos pueden también ayudar a seleccionar pacientes: bajo riesgo, edad, comorbilidad