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Ácidos Carboxílicos y Derivados

Cátedra de Química Orgánica I

Autor: Farm. Juan Á. Bisceglia

2012

Juan Ángel Bisceglia 2012

Ácidos carboxílicos


R O

H

O

Ácidos carboxílicos. Introducción

• Los ácidos carboxílicos constituyen un grupo de compuestos que poseen un grupo carboxilo (o grupo carboxi, -COOH ó -CO2H). Se cuentan entre los primeros compuestos orgánicos conocidos.

• Su acidez facilita su extracción de fuentes naturales.

• Muchos poseen nombres comunes o tradicionales relacionados con su fuente natural


Nomenclatura

• Es una función de carbono primario. C1 es el COOH. C2 es el Ca (portador del grupo funcional principal)

• Forma general: ácido alcan+oico. – Sustituyentes u otros grupos funcionales se localizan y

nombran de la forma habitual.

• Los ácidos derivados de sistemas cíclicos se nombran con el sufijo carboxílico.

• Por abstracción formal del grupo –OH dan lugar al resto alcanoílo (RCO-) o aroílo (ArCO-).


Nomenclatura: ejemplos


H COOH

H3C COOH

COOH

COOH

H3C

Ácido metanoico (fórmico)

Acido etanoico (acético)

Ácido propanoico (propiónico)

Ácido (S,Z)-4-metil-2-hexenoico

COOH

COOH

NO2

Ácido ciclohexanocarboxílico

Ácido 2-nitrobencenocarboxílico (2-nitrobenzoico)

COOHC

O

Ácido 3-fenil-3-oxopropanoico (benzoílacético)

Química de ácidos carboxílicos

a) Métodos oxidativos

b) Hidrólisis de compuestos de estado de oxidación similar

c) Carbonatación de nucleófilos carbonados

R C

O

OH

a) Acidez

b) Sustitución nucleofílica en el acilo (AN+E)

c) Funcionalización de la posición a


Métodos de obtención Reacciones

Métodos de obtención

• Por oxidación

– A partir de alquilbencenos, alquenos, alcoholes 1º, aldehídos y algunas metil cetonas

• Por hidrólisis

– A partir de haluros de acilo, anhídridos, ésteres, amidas y nitrilos

• Por carbonatación

– A partir de reactivos de Grignard.


Métodos oxidativos de obtención (1)

• Oxidación de alquilbencenos con oxidantes fuertes

– Debe existir al menos un H bencílico, la oxidación vigorosa del terbutilbenceno rinde únicamente ácido piválico (dimetilacético).

– En caso de usar permanganato alcalino, el producto es el carboxilato de potasio. Hay que acidificar para recuperar el ácido


H

R'

R''

KMnO4 o

K2Cr2O7, H2SO4

O

OH


• Oxidación de alquenos: ruptura oxidativa

– Este método tiene utilidad cuando el alqueno es simétrico, o bien cuando los productos son fácilmente separables


R

R

R

R

OH

OH

OR

OH[O]

2[O]


R

R'

OR

OH

OR'

OH

+

R

R'

R'' OR

OH

OR'

R''

+

R

OR

OH

OH

OH

+

CO2

Oxidación de alquenos

¿En qué casos es preparativamente útil el clivaje oxidativo de alquenos?


• Oxidación de alcoholes primarios: se lleva a cabo con oxidantes como K2Cr2O7/H2SO4; CrO3/H2SO4 ; KMnO4; NaClO2, entre otros.

R

CH2

OH R

CH

O R

CH

OH

OH R

C

O

OH[O] [O]

H2O

Alcohol 1º Aldehído Ácido carboxílico

Hidrato de aldehído


Oxidación con ácido crómico. Mecanismo

R

CH

OH

H HO

Cr

OH

O O R

CH

O

H

H2OCr

HO

O

O

"Cr (VI)" "Cr (IV)"

R

CH

O

Cr

HO

O

OH

+ + +

H2O

R

CH

OH

OH

HOCr

OH

O O

R

C

O

H

H2OCr

HO

O

O

+

OH

R

C

OCr

HO

O

OH

OH

+



• Oxidación de aldehídos. Se lleva a cabo con oxidantes fuertes (ver oxidación de alcoholes) o débiles como Ag2O, Ag(NH3)2NO3

– En este caso se pueden usar oxidantes más suaves, incluso el burbujeo de aire en una solución hidroalcohólica del aldehído alcanza para oxidarlos.


R

C

O

H

R

C

O

OH

[O]


• Algunas metilcetonas pueden ser sustrato para la obtención de ácidos mediante la reacción del haloformo (oxidaciones con ión hipohalito).

– Es importante que el segundo resto de la cetona no

posea hidrógenos ácidos (¿por qué?)

R

C

O

CH3

X2 (exc) /OH-

R

C

O

CH

X

XXO-

+ H+

R

C

O

OH


Métodos hidrolíticos (1)

• Aquellas sustancias que por hidrólisis generan ácidos carboxílicos reciben el nombre de derivados de ácidos carboxílicos, ya que real o formalmente pueden prepararse a partir de éstos

• Los cloruros y anhídridos de ácido se preparan casi exclusivamente a partir de los correspondientes ácidos (escasa o nula utilidad).

• Los ésteres, nitrilos y las amidas pueden prepararse a partir de otros sustratos orgánicos, por lo que pueden resultar útiles en la síntesis de ácidos.



• Los nitrilos alifáticos son accesibles por reacción SN2 a partir de derivados halogenados y un cianuro alcalino. Dada la variedad de métodos para obtener haluros alifáticos, este método es MUY versátil.

• Los nitrilos aromáticos pueden obtenerse por SNA vía halógeno activado (núcleos adecuadamente sustituídos) o por reacción de Sandmeyer sobre anilinas

• Otros como ésteres y amidas pueden prepararse a partir de aldehídos y cetonas.


Métodos hidrolíticos (3): obtención e hidrólisis de nitrilos

R

R

R

OH

OH R

R

X

X R

R

CN

CN R

R

CO2H

CO2HR

R

O

O

H

a bcd

e

f

g

a bcd

c

a) KCN b) H2O/H+ (u OH-) c) HX d) NaBH4/EtOH

e) 1)BH3/THF 2)H2O2/OH-

f) H2O/H+

g) HBr/peróxidos (X=Br)

Recordar: la transformación de alcoholes en haluros alifáticos se puede realizar con SOCl2, PCl3, PBr3, POCl3, etc.


Métodos hidrolíticos (4): obtención e hidrólisis de nitrilos

O2N

Cl

H3CO

NH2

O2N

CN

H3CO

N2+ Cl-

H3CO

CN

O2N

CO2H

H3CO

CO2H

KCN

SNA

Hidrólisis

HidrólisisNaNO2/HCl CuCN

La hidrólisis de nitrilos es catalizada por ácidos y bases. En este último caso, el producto de la reacción es la sal del ácido. El ácido se recupera por acidificación de la mezcla de hidrólisis alcalina o directamente de la mezcla de hidrólisis ácida



• Ventajas de la vía de los nitrilos: – Operacionalmente sencilla

– Los derivados halogenados precursores pueden obtenerse fácilmente a partir de otros compuestos orgánicos

• Desventajas – No aplicable a RX 3º álifáticos (¿por qué?).

– Los cianuros alcalinos son MUY tóxicos, hay que trabajar bajo campana o con algún dispositivo que permita destruir el HCN que pudiera liberarse en caso de errores (por ejemplo: usar un tubo de desprendimiento que burbujee en una solución de NaClO, o, al menos NaOH)


Carbonatación de reactivos nucleofílicos(1)

• Los reactivos de Grignard (R-Mg-X) y los organilíticos (R-Li) reaccionan con CO2 para dar sales de ácidos carboxílicos.

• Los ácidos se obtienen por acidificación de la mezcla de reacción.

• Se pueden preparar reactivos organometálicos a partir de haluros alifáticos, vinílicos y aromáticos

• Es la ruta más versátil, pero cuenta con la desventaja de que la preparación de los reactivos de Grignard y litiados es operativamente compleja.


Carbonatación de reactivos nucleofílicos(2)

R

X

R

MgX

R

CO2MgX

Mg

Et2O seco

CO2

("hielo seco") R

CO2H

HCl

R

X

R

MgX

R

CO2MgX

Mg

Et2O seco

CO2

("hielo seco") R

CO2H

HCl

R' R' R' R'

R

X

R

MgX

R

CO2MgX

Mg

Et2O seco

CO2

("hielo seco") R

CO2H

HCl

R' R' R' R'

R'' R'' R'' R''


Reactividad de ácidos carboxílicos


O

O

R H

H

ELECTRÓFILOS

BASES

NUCLEÓFILOS

H ENOLIZABLE, INTERCAMBIABLE POR ELECTRÓFILOS (Br)

Acidez

• Es la propiedad química más evidente de este grupo de compuestos.

• El grupo –COO- dispersa la carga por efecto inductivo y resonante.

• La acidez se incrementa en presencia de grupos atractores de electrones.

• A modo de ejemplo se adjuntan tablas de acidez


Sustitución nucleofílica en el acilo

• Son reacciones en que el grupo –OH es reempazado por otro nucleófilo. Permite obtener derivados de ácidos carboxílicos (haluros, anhídridos, ésteres y amidas).

• Dado que el –OH- es mal grupo saliente, se recurre a distintas técnicas según el tipo de sustitución que se requiera.


OR

OH

OR

Nu

OH-Nu-+ +

SNacilo: haluros

• Se obtienen por reacción de los ácidos con haluros inorgánicos

– Mecanismo de la reacción con cloruro de tionilo (resumido)


OR

OH

OR

XSOCl2

ó PCl3ó PBr3

X=Cl, Br

OR

OH

S

O

ClCl

O

R OS

O

Cl

HCl

OR

OS

O

ClH+

Cl

O

R

SO2 HCl

Cl

+ + + +

SNacilo: esterificación de Fisher

• Se condensan el ácido y un alcohol en presencia de un catalizador ácido.

– Notar que todos los pasos son reversibles.


OR

OH

OHR

OH

R'HO

OHR

HO

R'

HO

OHR

H2O

R'

O

OH

R

H2OR'

O

O

R

R'

O

H+

H+

SNacilo: ésterificación de Fisher

• La ecuación global

RCOOH + R’OH RCOOR’ + H2O

Implica varios pasos totalmente reversibles en las condiciones de la reacción.

Para maximizar el rendimiento del éster se puede

Usar uno de los reactivos como solvente de la reacción (por lo general el más barato)

Eliminar el agua formada mediante el uso de métodos físicos o químicos


SN en acilo

• Los anhídridos y las amidas pueden obtenerse a partir de los ácidos, pero sólo en condiciones inconvenientes para la síntesis en laboratorio. Estos procesos se utilizan en la industria.


O

H3C O- NH4+

Acetato de amonio

200 ºC

O

H3C NH2

O

H3C OH

2400 ºC

O

H3C O

O

CH3

Acetamida

Anhídrido acético

SNacilo: reducción

• La reducción de ácidos a alcoholes con LiAlH4 ocurre en 2 etapas: – SN de acilo con hidruro como nucleófilo para dar un aldehído

seguida de – AN al aldehído. La reacción no es selectiva porque el aldehído es

más reactivo que el ácido ante el reductor


OR

OH

LiAlH4

OR

O

Li

+Al

H

HHO

R

O

Li

Al

H

H

H

O

R

O

Li

Al

H

HH

R

O

H

LiAlH4

H2C

RHO

Halogenación del Ca: reacción de Hell - Volhard - Zelinsky

• Esta reacción permite obtener a-Bromo ácidos directamente a partir de los ácidos por tratamiento con bromo y fósforo.

• Ecuación general:


OCH2

OH

ROCH

OH

R

Br

Br2 / P

La reacción de Hell - Volhard – Zelinsky transcurre en varias etapas


OCH2

OH

P4 + 6Br2 4 PBr3

+ PBr33 R

OCH2

Br

+ P(OH)33 R

OCH2

Br

R

OHCH

Br

R

OCH

Br

R

Br

Br

H

OCH

Br

R

Br

+ HBr

OCH

Br

R

Br

OCH2

OH

R+

O

CH OH

R

Br

OCH2

Br

R+

1) Formación de bromuro de fósforo (III)

2) Formación de bromuro de alcanoílo

3) Enolización

4) Halogenación del enol (Br2 en exceso)

5) Intercambio

Funcionalización del Ca

• Los 2-bromo ácidos accesibles por la reacción de HVZ son excelentes sustratos para la reacción SN2 (salvo en el caso de los derivados 2,2-disustituídos. ¿Por qué?).

• Permiten la obtención de ácidos con distintos grupos en C2:


O

CH OH

R

Br

O

CH O

R

NH3

NH3

(NH4)2CO3(sat)

KCN

O

CH OH

R

CN

NaOH

O

CH OH

R

OH

Otros nucleófilos como RNH2, NaN3, RS-, RO-,pueden participar de esta reacción

Derivados de ácidos carboxílicos


OR

X X= Cl, Br (haluros de ácido)

OC(O)R carboxilato (anhídridos)

OR' (ésteres)

NR2 (amidas)

CNR Nitrilos

Derivados de ácidos: haluros, anhídridos, ésteres, amidas y nitrilos

• Son compuestos que por hidrólisis generan ácidos carboxílicos y que pueden real o formalmente prepararse a partir de ellos.

• Si bien existen métodos para la preparación de los derivados a partir de los ácidos, no todos son de aplicación general y la mayor parte de los derivados de ácidos se preparan a partir de otros derivados.

• Por eso, para entender la síntesis de estos compuestos hay que comprender su reactividad


Reactividad de derivados de ácidos (excepto nitrilos)

• La reacción que permite obtener derivados de ácidos e interconvertirlos es la SN acilo.

• La reactividad dependerá de la facilidad del ataque nucleofílico (primer paso) y de las características del X- como grupo saliente (segundo paso).


OR

X

OR

YY-

OR

X Y

+ Y-


• Según la descripción resonante del grupo –C(O)X, la reactividad ante nucleófilos disminuye con el carácter dador de electrones del grupo X:

• Entonces la reactividad para el primer paso será: haluros>anhídridos>ésteres>amidas


OR

X

OR

X

OR

X


• La facilidad con que ocurre el segundo paso depende de la capacidad de X- como grupo saliente, que es inversa a su basicidad: haluro<carboxilato<alcóxido<amiduro.

• La reactividad para el segundo paso también será: haluros>anhídridos>ésteres>amidas.

• Independientemente de cuál sea el paso limitante de la velocidad de la reacción para cualquier combinación de derivado y nucleófilo, se espera siempre la misma tendencia.


Preparación e interconversión de derivados de ácido

• Los haluros se preparan como se vio en ácidos carboxílicos. Por lo general se utilizan los cloruros. Los bromuros son más reactivos y difíciles de manipular.

• Reacciones Snacilo de cloruros:


OR

Cl

R'C(O)O-R'OH/Base

NHR'R''/Base

O

R O

O

R O

O

R

N

R'

O

R'

R''

R'

AnhídridoÉster

Amida


• Los anhídridos se obtienen de fuentes comerciales o se preparan a partir de los haluros de ácido.

• Reacciones Snacilo de anhídridos:


R'OH/Base NHR'R''/Base

O

R O

O

R O

O

R

N

R'

O

R'

R''

R'

AnhídridoÉster Amida

ROH/H+

O

R O

R'

Éster


• Los ésteres se obtienen por esterificación de Fischer o se preparan a partir de los anhídridos y los cloruros

• Reacciones Snacilo de ésteres:


R''OH/Base NHR'R''

O

R O

O

R

N

R'

R''

R'

ÉsterAmida

o R''OH/H+

Éster

O

R O

R''

Transesterificación


• Las amidas se obtienen a partir de los otros derivados de ácido

• No es posible preparar ésteres, anhídridos ni cloruros a partir de ellas.

• Algunas amidas poco impedidas (formamidas) pueden dar reacciones de transamidación térmicas


Nitrilos

• Se obtiene como se indicó en ácidos.

• Los nitrilos son más insaturados que los otros derivados de ácido.

• Pueden adicionar agua para dar amidas.

• Pueden prepararse por deshidratación de amidas no sustituídas en el nitrógeno


O

R

N

H

H

Amida

P2O5

H+

R N

Nitrilo+ H2O

Otras reacciones

• Los derivados de ácido pueden ser precursores de

– Aminas

– Alcoholes

– Aldehídos

– Cetonas

• Algunas reacciones se listan a continuación


Comportamiento ante agentes reductores no selectivos (LAH)


LiAlH4

éterO

R Cl

O

R O

COR

O

R O

R'

LiAlH4

éter

LiAlH4

éter

ROH

ROH

ROH R'OH+

O

R NR1R2

NR

LiAlH4

éter

LiAlH4

éter

H2C

NH2R

CH2

R NR1R2

Comportamiento ante otros agentes reductores


LiAlH(O-tBu)3

éterO

R Cl

NRH2/Pt

O

R H

H2C NH2R

Reacciones con reactivos organometálicos


O

R NHR1

NR

O

R Cl

O

R O

COR

O

R O

R'

Me2CuLi

O

R Me

ó

R'MgX

O

R R'

R'MgX

OH

R R'

R'

1)

2) Hidrólisis

R'MgX Hidrólisis

O

R NR1

O

R NHR1

+R'H

R'MgX

O

R R'

NMgX

R R'

Hidrólisis

Reordenamiento de Hoffmann


NH2R

O

HNR

O

BrCN

R

O

C

HN

R

O

OH

NH2

R

+ CO2

Br2/KOH

-HBr

H2O

BIBLIOGRAFIA

• Química orgánica. Andrew Streitwieser, Clayton H. Heathcock, 3ª ED. McGraw-Hill, 1989.

• Organic Chemistry. Paula Yurkanis Bruice. Pearson Education Canada, 1995.

• Organic Chemistry. John McMurry. 8ª ED. Cengage Learning, 2011.

• Advanced organic chemistry: reactions, mechanisms, and structure. Jerry March. 3ª ED. Wiley, 1985.


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