CATABOLISMO DEGLI SCHELETRI · PDF file Nel metabolismo degli amminoacidi, sia nel catabolismo...

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    08-Jul-2020
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    CATABOLISMO DEGLI SCHELETRI CARBONIOSI Si distinguono amminoacidi chetogenici e glucogenici. Gli amminoacidi glucogenici formano ossalacetato che il fegato usa in gluconeogenesi; gli amminoacidi chetogenici sono convertiti in acetil-CoA. Alcuni amminoacidi sono sia chetogenici che glucogenici come il triptofano o la treonina. La cellula può possedere due vie metaboliche per ossidare lo scheletro carbonioso dell’amminoacido. Un amminoacido come il triptofano può presentare atomi di carbonio che danno origine a glucosio e ai corpi chetonici. Porzioni diverse della molecola hanno destini diversi. È importante sapere il punto di ingresso degli amminoacidi nel ciclo di Krebs per classificarli come chetogenici o glucogenici.

    Nel metabolismo degli amminoacidi, sia nel catabolismo sia nell’anabolismo, hanno un ruolo importante i coenzimi del trasporto di unità monocarboniose: la biotina, il tetraidrofolato e la S- adenosilmetionina. La biotina partecipa al trasferimento di unità di carbonio nello stato più ossidato, sotto forma di CO2.

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    Trasferimento di CO2

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    Il tetraidrofolato partecipa al trasferimento di unità monocarboniose in uno stato più ridotto, rispetto alla biotina, sotto forma di aldeide, gruppo metilico e gruppo metilenico CH2OH. È costituito da 3 porzioni: 6metilpterina, p-aminobenzoato e glutammato. I due atomi che servono per svolgere la sua funzione di catalisi sono i due atomi di azoto (5 e 10 della 6metilpterina).

    Per sintetizzare questo composto si parte dalla vitamina acido folico. L’acido folico deve essere ridotto da una diidrofolato reduttasi, consumando NADPH, prima a diidrofolato e poi a tetraidrofolato. Quest’ultimo partecipa a una serie di metabolismi. Il tetraidrofolato prevalentemente trasporta unità carboniose in forma di aldeide e metilene. Poche sono le reazioni all’interno delle quali riesce a trasferire il gruppo metilico. Ci sono due reazioni che caricano sul tetraidrofolato le unità monocarboniose:

    1. L’enzima serina idrossimetiltransferasi usa come cofattore il piridossalfosfato per trasferire la serina sul tetraidrofolato che si lega all’azoto 5 e 10. Il carbonio entra a far parte del coenzima e il gruppo alcolico è liberato sotto forma di H2O. La serina diventa glicina. Si forma il N5, N10 metilene-tetraidrofolato. Attraverso una reazione irreversibile catalizzata dal N5, N10 metilene-tetraidrofolato reduttasi, con impiego di NAD+, si può ottenere la forma che trasporta carbonio più ridotto, il N5 metil-tetraidrofolato.

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    Trasferimento di -CHO, -CH2OH, -CH3

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    Trasporto di unità monocarboniose sul H4-FOLATO

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    2. Recupera l’unità monocarboniosa dal formiato con consumo di ATP. L’enzima N10 - formiltetraidrofolato sintetasi carica un gruppo formile sull’azoto 10 del tetraidrofolato formando l’N10-formil-tetraidrofolato. Una ciclo idrolasi successivamente lo trasforma in N5, N10 metenil-tetraidrofolato (forma intermedia), con liberazione di un H2O che può essere trasformato in N5-formimino-tetraidrofolato da una ciclo deaminasi tramite l’aggiunta di un NH4+. L’ N5, N10 metenil-tetraidrofolato può inoltre essere convertito in N5,N10 metilene- tetraidrofolato da una N5, N10 metilene-tetraidrofolato deidrogenasi; oppure può essere convertito in N5-formil-tetraidrofolato da una cicloidrolasi (via minoritaria). Questo composto può ritornare indietro, in quanto tutte queste reazioni sono reversibili, con l’enzima N5, N10 metenil-tetraidrofolato e ATP.

    Se manca acido folico nella dieta, diminuisce la concentrazione di tetraidrofolato, le reazioni precedenti sono compromesse.

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    La S-adenosilmetionina partecipa al trasferimento di -CH3. E’ formata dall’adenosina che è legata covalentemente alo zolfo della metionina.

    Nella cellula viene sintetizzata a partire da metionina e ATP. È una reazione rarissima in quanto viene rotto il legame esterico. L’ATP perde tutti e tre i gruppi fosfato. La sintesi di S-adenosil-metionina è catalizzata dall’enzima metionina adenosil transferasi. Lo zolfo acquista una carica positiva netta. Il gruppo metilico che il coenzima cede è l’ultimo.

    La S-adenosil-metiotina partecipa a una serie di reazioni ed è usata dagli enzimi metiltransferasi. Una volta che ha ceduto il gruppo metilico si trasforma in S-adenosil-omocisteina. La cellula ora può eliminare S-adenosil-omocisteina e si rigenera S-adenosil-metionina partendo da metionina e adenosina (processo molto costoso) oppure può rigenerare S-adenosil-metionina partendo da Sadenosilomocisteina (processo privilegiato).

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    Trasferimento di -CH3

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    Come si ricicla l’S-adenosil-metionina? L’omocisteina può essere substrato di una idrolasi che rimuove l’adenosina, liberando acqua, e forma la S-adenosil-omocisteina. Può diversamente essere metilata ricevendo un gruppo metilico dal tetraidrofolato in forma N5- metiltetraidrofolato con l’intervento del coenzima B12 e dell’enzima metionina sintasi. Degradazione degli amminoacidi a PIRUVATO Gli amminoacidi che vengono degradati a piruvato sono la treonina, il triptofano, l’alanina, la glicina, la serina e la cisteina.

    - Il triptofano: non tutti i suoi carboni vanno a formare piruvato, ma solo quello del gruppo carbossilico, il carbonio α e il primo carbonio della catena R. Essi vengono rimossi attraverso 4 reazioni dall’anello aromatico e si forma in alanina.

    - L’alanina: viene trasformata in piruvato tramite l’alanina aminotransferasi che rimuove il gruppo amminico e si ottiene l’αchetoacido.

    - La cisteina: per convertirla in piruvato bisogna rimuovere il gruppo tiolico (-SH) tramite un’idrolasi e il gruppo amminico (NH2) tramite una amminotransferasi.

    - La serina: le cellule hanno una serina deidratasi, che è un enzima che usa PLP, ed è uno dei pochi amminoacidi che nel suo catabolismo perde il gruppo amminico direttamente come ione ammonio. La serina deidratasi catalizza due eventi: la rimozione del gruppo amminico che si trasforma in gruppo chetonico e la rimozione del gruppo ossidrilico. Così facendo i tre carboni diventano piruvato.

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    Via secondaria nell'uomo

    Degradazione a PIRUVATO

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    - La glicina: subisce tre diverse reazioni, due delle quali portano alla formazione di piruvato e la terza porta alla formazione di un altro composto.

    1. La glicina viene convertita in serina aggiungendo CH2OH tramite l’enzima serina idrossimetil transferasi ed è un enzima che trasferisce il gruppo metilenico, a spese del tetraidrofolato, sullo scheletro della glicina trasformando in serina usando PLP.

    2. L’enzima di clivaggio della glicina utilizza NADP+, rompe la glicina in gruppo carbossilico che viene liberato in CO2 e in gruppo amminico liberato come ione ammonio e un gruppo metilenico che viene trasferito sul tetraidrofolato.

    3. La terzia via di degradazione della glicina porta alla formazione di ossalato attraverso la formazione dell’intermedio gliossalato attraverso l’enzima amino acido ossidasi (a funzione mista) che usa ossigeno molecolare e libera il gruppo amminico della glicina come NH3 o come NH4+.

    Degradazione degli amminoacidi a ACETILCOA Gli amminoacidi che vengono degradati a acetilCoA sono il triptofano, la lisina, la fenilalanina, la tirosina, la isoleucina e la leucina.

    - Il triptofano, attraverso varie reazioni, viene trasformato in alanina che produce piruvato. I quattro carboni in rosa entrano a far parte dell’αchetoadipato (intermedio in cui vengono trasformati anche 4 atomi di lisina) che poi viene ossidato a glutarilCoA che viene decarbossilato acetilCoA.

    - La fenilalanina deve essere essere convertita in tirosina. Servono molte reazioni per rompere l’anello aromatico, una struttura particolarmente stabile. Quasi tutti gli enzimi coinvolti nella degradazione della fenilalanina sono ritrovati mutati in una serie di reazioni metaboliche importanti: fenilchetunuria, tirosinemia I, II, III e alcaptonuria.

    1. La fenilalanina viene degradata e la tirosina viene sintetizzata: la fenilalanina viene convertita in tirosina tramite l’enzima fenilalanina idrossilasi che deve ricorrere a due coenzimi, il NADH e la tetraidrobiopterina. La tetraidrbiopterina ha la funzione di raccogliere gli equivalenti riducenti dal NADH e cederli alla fenilalanina idrossilasi che inserisce un ossigeno nell’anello della tirosina e un ossigeno invece è usato per diventare acqua.

    2. La tirosina viene deaminata da una tirosina amminotransferasi e il gruppo amminico della tirosina viene passato sul glutammato. Il composto ottenuto è il p-idrossifenilpiruvato.

    3. Avviene dunque una deidrogenazione: usando ossigeno molecolare si introduce un secondo gruppo ossidrilico sull’anello aromatico. Il gruppo carbossilico viene eliminato sotto forma di CO2 e contemporaneamente il carbonio chetonico viene ossidato a gruppo carbossilico. La molecola ottenuta è l’omogentisato

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