CASO 12

CAP. 19: RESPUESTAS INMUNITARIAS DEPENDIENTES DE LA IGE Y ENFERMEDADES ALRGICAS

Algunas enfermedades se deben a respuestas inmunitarias a antgenos ambientales no microbianos en las que intervienen los linfocitos TH2, la IgE, mastocitos y eosinfilos. El antgeno induce a los linfocitos CD4+ TH2 que ayudan a los linfocitos B a producir IgE para unirse a receptores Fc en mastocitos y basfilos. Cuando el antgeno entrecruza IgE asociados a las clulas, estas se activan y liberan diversos mediadores, que producen aumento de la permeabilidad vascular, vasodilatacin y contraccin del msculo liso bronquial y visceral, fenmeno llamado hipersensibilidad inmediata, que ocurre a los pocos minutos de la provocacin del antgeno. Este fenmeno tambin incluye la reaccin de fase tarda, que es un componente inflamatorio de instauracin mas lenta, en el cual se acumulan neutrfilos, eosinfilos, macrfagos y linfocitos B CD4+ TH2, esta reaccin es desencadenada por citocinas producidas por TH2 y por mastocitos, as como mediadores lipdicos de los mismos.

A estas reacciones, en conjunto, se les llama alergia o atopia. Los brotes repetidos dan lugar a enfermedades alrgicas crnicas, con lesin y reestructuracin tisular.

Caractersticas generales de las reacciones inmunitarias dependientes de la IgE

Todas las reacciones alrgicas comparten caractersticas comunes:

Las principales caractersticas de las enfermedades alrgicas son la activacin de los TH2 y la produccin de IgE, en sujetos atpicos frente a antgenos ambientales frecuentes.

La secuencia tpica de acontecimientos en la hipersensibilidad inmediata es: exposicin al antgeno, activacin de TH2 y linfocitos B especficos, produccin de la IgE, unin del anticuerpo a receptores para Fc de mastocitos, llamado sensibilizacin, y activacin de los mismos, liberacin de mediadores de los mastocitos y, finalmente, reaccin patolgica.

Fuerte predisposicin gnica para el desarrollo de la atopia, pues muchos genes se asocian a estos trastornos.

Los alrgenos, antgenos que desencadenan la hipersensibilidad inmediata, son protenas y sustancias qumicas ambientales que pueden modificar protenas.

Las citocinas producidas por TH2 son responsables de las caractersticas de la hipersensibilidad inmediata, al contrario de la de tipo retardado por TH1.

Las manifestaciones clnicas y anatomopatolgicas consisten varias reacciones vasculares y del msculo liso que aparecen rpidamente y en una reaccin inflamatoria tarda. Como los mastocitos estn en tejidos conjuntivos y debajo del epitelio, estos son los lugares mas frecuentes de las reacciones.

Las reacciones se manifiestan de diferentes formas, dependiendo de los tejidos afectados, como exantemas, congestin sinusal, constriccin bronquial, dolor abdominal, diarrea y shock sistmico. La forma sistmica mas extrema es la anafilaxia que puede constreir vas respiratorias hasta el punto de la asfixia y producir un colapso cardiovascular que lleve a la muerte.

Produccin de IgE

Los sujetos atpicos producen cantidades elevadas de IgE en respuesta a alrgenos ambientales, a diferencia de los sujetos normales que sintetizan otros isotipos Ig, como IgM e IgG y solo pequeas cantidades de IgE. La regulacin de la sntesis de IgE depende de la tendencia del sujeto a montar una respuesta TH2 a alrgenos, porque las citocinas derivadas de TH2 estimulan el cambio de isotipo de cadena pesada a IgE.

IgE es responsable de la sensibilizacin de mastocitos y de proporcionar el reconocimiento del antgeno en las reacciones de hipersensibilidad inmediata. La IgE contienen la cadena pesada , adems la IgE es la que se une con mayor eficiencia a los receptores para el Fc en mastocitos y la que mejor los activa.

Naturaleza de los alrgenos

Los alrgenos son protenas o sustancias qumicas unidas a protenas a las cuales se expone el sujeto atpico de forma continua. los alrgenos tpicos son: polen, caros del polvo domstico, epitelios de los animales, alimentos y sustancias qumicas, como la penicilina. Dos importantes caractersticas de los alrgenos son que los sujetos se exponen a ellos de forma repetida y no estimulan respuestas inmunitarias innatas. Todo esto lleva a los linfocitos T CD4+ hacia la va TH2 por accin de la IL 4.

Entre las caractersticas tpicas de muchos alrgenos frecuentes se encuentran: masa molecular de baja a media, estabilidad, glucosilacin y elevada solubilidad en lquidos corporales. Las respuestas anafilcticas suelen inducirlas protenas pequeas muy glucosiladas.

Algunos frmacos, como la penicilina, desencadenan respuestas IgE. Estos frmacos reaccionan con aminocidos de protenas propias para formar conjugados hapteno transportador, que estimulan TH2 y la produccin de IgE.

Es necesaria la exposicin repetida a un antgeno particular para el desarrollo de una reaccin alrgica frente a ese antgeno, porque el cambio al isotipo IgE y la sensibilizacin de los mastocitos con la IgE deben producirse antes de que ocurra la reaccin de hipersensibilidad.

Activacin de los linfocitos TH2

La sntesis de IgE depende de la activacin de linfocitos T CD4+ TH2 y su secrecin de IL 4 e IL 13. Las clulas dendrticas del epitelio capturan los antgenos, los transportan a los ganglios linfticos de drenaje , los procesan y presentan los pptidos a los linfocitos T CD4+, estos se diferencian en TH2 y en TFH, que secretan citocinas, especialmente IL 4. Adems, la citocina linfopoyetina estromal tmica, secretada por clulas epiteliales de la piel, intestino y pulmones, potencia la capacidad de las clulas dendrticas tisulares de promover diferenciacin de TH2. De esta manera se induce el cambio en el linfocitos B a la IgE a travs de acciones de CD40L y de IL 4 e IL 13.

Los TH2 participan en otros componentes de la reaccin de hipersensibilidad inmediata, de manera que la IL 5 activa eosinfilos y la IL 13 estimula clulas epiteliales para que secreten mayores cantidades de moco. Hay un mayor nmero de linfocitos T secretores de IL 4 especficos frente al alrgeno en la sangre de los sujetos atpicos que en las personas no atpicas. Tambin producen mas IL 4 por clulas que los sujetos normales.

Activacin de los linfocitos B y cambio a la IgE

Se activan los linfocitos B gracias a los linfocitos TH2 y TFH, bajo la influencia del CD40L y citocinas. Los linfocitos B sufren un cambio de isotipo de cadena pesada u producen IgE, que circula como anticuerpo bivalente y esta presente en el plasma en una concentracin menos de 1 g/ml. En condiciones patolgicas esta cifra puede aumentar a mas de 1000 g/ml. La IgE se une a receptores para el Fc en mastocitos cutneos, as estas clulas se sensibilizan y quedan dispuestas a reaccionar al posterior encuentro con el alrgeno. Los basfilos circulantes tambin son capaces de ligar la IgE.