Introducción sistema Inmune/ Inmunidad Innata

Inmunidad

• Deriva de la palabra latina immunitas, que se refiere a la protección frente a procesos legales de que disfrutaban los senadores romanos mientras permanecían en el ejercido de su cargo

• Protección frente a la enfermedad y de forma más específica, frente a las enfermedades infecciosas

Función fisiológica

• Defensa contra los microbios infecciosos.

• Sin embargo, sustancias extrañas no infecciosas pueden desencadenar respuestas inmunitarias

Inmunología

• Estudio de las respuestas inmunitarias en este sentido amplio y de los acontecimientos celulares y moleculares que se producen después de que un organismo se encuentra con microbios y otras macromoléculas extrañas

Respuesta Inmune

INMUNIDADES INNATA Y ADAPTATIVA

• Componentes i.innata son: • barreras físicas y químicas

• células fagocíticas(neutrófilos, macrófagos)

• células dendríticas

• Linfocitos natural killer (NK)

• proteínas sanguíneas

• sistema del complemento

INMUNIDADES INNATA Y ADAPTATIVA

• inmunidad adaptativa:• Especificidad• Memoria• Mediada por linfocitos• Mediada por anticuerpos• Reaccionan ante antígenos• Las células liberan citosisnas• Quimiocinas: regulan la

migración y el movimiento celular

Comparación de sistemas

TIPOS DE RESPUESTAS INMUNITARIAS ADAPTATIVAS

• inmunidad humoral• Anticuerpos• principal mecanismo de

defensa contra los microbios extracelularesy sus toxinas

• Favorecen Fagocitosis• Favorecen la liberación

celular de los mediadores de la inflamación

• Se pueden ubicar en superficies de mucosas yatravesar la placenta

Inmunidad activa y pasiva

CARACTERÍSTICAS DE LAS RESPUESTASINMUNITARIAS ADAPTATIVAS

CARACTERÍSTICAS DE LAS RESPUESTASINMUNITARIAS ADAPTATIVAS

• Los antígenos X e Y inducen laproducción de diferentes anticuerpos (especificidad).

• La respuesta secundaria al antígeno X es más rápiday mayor que la respuesta primaria (memoria).

• Las concentraciones del anticuerpo declinan con el tiempo después de cada inmunización (contención,el proceso que mantiene la homeostasis).

COMPONENTES CELULARES DEL SISTEMAINMUNITARIO ADAPTATIVO

• linfocitos B• Reconocen antígenos solubles extracelulares y de la superficie celular• secretan anticuerpos

• linfocitos T• reconocen los antígenos de los microorganismos intracelulares• presentan una especificidad restringida hacia los antígenos• reconocen péptidos derivados de proteínas extrañas que están unidas a proteínas

propias llamadas moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) (se expresan en la superficie de otras células)

COMPONENTES CELULARES DEL SISTEMA INMUNITARIO ADAPTATIVO

Respuesta inmunitaria innata temprana a los microbios

• La respuesta inmunitaria celular innata a los microbios consiste en dos tipos principales de reacciones: • inflamación • defensa antivírica: reacción mediada por citocinas en la que las células

adquieren resistencia frente a la infección vírica y se destruyen las células infectadas por virus mediante células especializadas del sistema inmunitario innato, los linfocitos citolíticos naturales (NK)

• Los microorganismos que resisten estos métodos, son opsonizados por el sistema del complemento

La respuesta inmunitaria adaptativa

• Anticuerpos. Los anticuerpos secretados se unen a los microorganismos extracelulares, bloquean su capacidad parainfectar las células del anfitrión y favorecen su ingestión por los fagocitos y su destrucción posterior.

• Fagocitosis. Los fagocitos ingieren los microbios y los destruyen, y los anticuerpos y los linfocitos T cooperadores fomentan sus capacidades microbicidas.

• Muerte de la célula. Los linfocitos T citotóxicos (CTL) destruyen las células infectadas por los microbios que son inaccesibles a los anticuerpos y a la destrucción por los fagocitos.

Reconocimiento del antígeno por los linfocitos

• Necesidad del complejo péptido-MHC presentados por las célulasdendríticas

• Coestimuladores: asegura que los linfocitos T respondan a los microbios y no a sustancias inocuas.

Inmunidad celular: activación de linfocitos T y eliminación de microbios intracelulares

• linfocitos T CD4+ vírgenes son activados por el antígeno,secretan la atocina interleucina 2 (IL-2) (induce expansión clonal)

• Estimula a los Linfo. B

• linfocitos T CD4+ cooperadores secretan citocinas que reclutan leucocitos y estimulan la producción de sustancias microbicidas en los fagocitos

• Los linfocitos CD8 + activados proliferan y se diferencian en linfocitos citotóxicos (CTL)

Inmunidad humoral: activación de linfocitos B y eliminación de m icrobios extracelulares

• Estimulados por Linfo T CD4+

• Se diferencian en células plasmáticas secretoras de anticuerpos

• IgM, IgG, IgA, IgE

• La IgG y la IgM activan al sistema del complemento, y los productosdel complemento promueven la fagocitosis y la destrucción delos microbios.

• La IgA la transporta el epitelio de la mucosa y neutraliza los microbios en las superficies de las mucosas, como en los aparatos respiratorio y digestivo

• La IgG materna se transporta activamente a través de la placenta y protege al recién nacido

Memoria inmunitaria

• La activación inicial de los linfocitos genera células memorialongevas, que pueden sobrevivir durante años después de lainfección.

• Las células memoria combaten mejor los microbios que los linfocitos vírgenes

• Responden con mayor rapidez y eficacia contra el antígeno que las células vírgenes

Inmunidad innata

• Funciones• primera respuesta a los microbios

• eliminan las células dañadas e inician el proceso de reparación tisular

• estimula las respuestas inmunitarias adaptativas

Respuesta inmunitaria innata temprana a los microbios

• La respuesta inmunitaria celular innata a los microbios consiste en dos tipos principales de reacciones: • inflamación • defensa antivírica: reacción mediada por citocinas en la que las células

adquieren resistencia frente a la infección vírica y se destruyen las células infectadas por virus mediante células especializadas del sistema inmunitario innato, los linfocitos citolíticos naturales (NK)

• Los microorganismos que resisten estos métodos, son opsonizados por el sistema del complemento

Evolución de la inmunidad innata

• Desde el punto de vista filogenético la parte más antigua del sistema inmunitario

RECONOCIMIENTO POR EL SISTEMA INMUNITARIOINNATO

• Reconoce estructuras moleculares que son producidas por los microorganismos patógenos• patrones moleculares asociados a microorganismos patógenos (PAMP)

• Reconoce moléculas endógenas que producen o liberan células dañadas o que se están muriendo• patrones moleculares asociados a la lesión (DAMP)

RECONOCIMIENTO POR EL SISTEMA INMUNITARIOINNATO

Especificidad de las inmunidades innata y adaptativa

RECEPTORES CELULARES PARA EL RECONOCIMIENTODEL PATRÓN DE LA INMUNIDAD INNATA

RECEPTORES CELULARES PARA EL RECONOCIMIENTO DEL PATRÓN DE LA INMUNIDAD INNATA

Localizaciones celulares de los receptores de reconocimiento

Estructura , localización y especificidades de los TLR

• Los TLR también participan en respuesta a moléculas endógenas cuya expresión o localización indica un daño celular

• La base estructural de las especificidades de los TLR resideen múltiples módulos extracelulares ricos en leucina de estos receptores, que se unen directamente a los PAMP o a moléculas adaptadoras que se unen a los PAMP

Estructura , localización y especificidades de los TLR

• Es necesaria una proteína en el retículo endoplásmico llamada UNC-93B para la localización endosómica y función apropiada de los TLR 3, 7, 8 y 9

• Los TLR 1, 2, 5 y 6 usanla proteína adaptadora MyD8 8 y activan los factores de transcripción NF-kB y AP-1.

• El TLR 3 usa la proteínaadaptadora TRIF y activa los factores de transcripción IRF3 e IRF7.

• EITLR 4 puede activar las dos vías.

• Los TLR 7 y 9 del endosoma usan MyD88 y activan NF-kB e IRF7.

Receptores citosólicos para PAMP y DAMP

• receptores del tipo NOD

• receptores del tipo RIG

• sensores de ADN citosólicos

Receptores del tipo NOD (NLR)

• Familia de más de 20 proteínas citosólicas diferentes, algunas de las cuales reconocen PAMP y DAMP y reclutan otras proteínas para formar complejos transmisores de señales que promueven la inflamación al activar NF+KB y PA-1

• Dominio rico en repeticiones de leucina que detecta la presencia delligando

• Hay tres subfamilias de NLR, cuyos miembros usan diferentes dominios efectores para iniciar las señales

• Dominios: CARD (dominio de reclutamiento de caspasa, importantes para la activación del inflamasoma), Pirina y BIR

• NODI y NOD2 contienen el dominio CARD, están en células epiteliales mucosas y los fagocitos, responden a peptidoglucanos de la paredbacteriana

• NOD2 se expresa en cantidades altas en las células de Paneth intestinales

• NOD2 reconoce el dipéptido muramilo (Gram + y -)

• NOD1 reconoce el ácido diaminopimélico (DAP) (Gram -)

• La subfamilia NLRP de receptores de tipo NOD responde a PAMP y DAMP citosólicos, formando complejos transmisoresde señales llamados inflamasomas, que generan formas activas de la citocinas inflamatorias IL-1 e IL-18

Receptores del tipo RIG

• son detectores citosólicos del ARN vírico que responden a ácidos nucleicos víricos, induciendo la producción de interferones antivíricos del tipo I

• Los dos RLR mejor caracterizados son RIG-I (gen inducible por ácido retinoico I) y MDA5 (gen asociado a la diferenciación del melanoma)

Detectores citosólicos de ADN y vía STING

• Activan vías transmisoras de señales que inician respuestas antimicrobianas, como la producción de interferón del tipo I y la autofagia.

• STING es una proteína transmembranaria localizada en el retículo endoplásmico que activa de forma indirecta el ADN microbiano en el citosol• estimula la autofagia

Receptores para glúcidos

• Familia de las lectinas del tipo C

• Ligadoras de hidratos de carbono dependientes del Ca++

• Se expresan en las membranas plasmáticas de macrófagos y células dendríticas

• Reconocen los hidratos de carbono bacterianos pero no los mamíferos

Receptores para glúcidos

• Receptores de manosa: Reconoce D - manosa , la L-fucosa y la N-acetil-D-glucosamina

• Dectinas: La dectina 1 y 2 reconocen las estructuras de hongos como la candida albicans• La estimulación de la dectina en las células dendríticas induce la producción

de algunas citocinas que promueven la diferenciación de los linfocitos T vírgenes CD4+ en un tipo de linfocito T efector llamado TH17, que es particularmente eficaz en la defensa contra las infecciones micóticas

Receptores basurero

• SR-A y CD36

• se expresan en los macrófagos y median la fagocitosis de los microorganismos

• estructuras moleculares que reconocen:LPS, el ácido, lipoteicoico, los ácidos nucleicos, el p-glucano y proteínas

COMPONENTES CELULARES DEL SISTEMAINMUNITARIO INNATO

• Barreras epiteliales (Linfocitos intraepiteliales, actúan mediante queratina, mucinas, células epiteliales y leucocitos producen péptidos que tienen propiedades antimicrobianas)• Defensinas• Catelicidinas (producidas por

neutrófilos, células epiteliales y del tracto respiratorio y urinario)

COMPONENTES CELULARES DEL SISTEMAINMUNITARIO INNATO• Fagocitos: macrófagos y neutrófilos

• Neutrofilos: Presentan gránulos con lisozima, elastasa y colagenasa, leucocitos más abundantes, vida media 6h.

• Macrofágos: Predominan durante las últimas etapas de la respuesta innata

COMPONENTES CELULARES DEL SISTEMAINMUNITARIO INNATO• Células dendríticas

• Prsentan procesos citoplásmicos largos parecidos a dendritas

• Se encuentran en tejidos linfaticos, mucosas y parénquima de los órganos

• Expresan receptores para el reconocimiento de patrones

• Secretan citosinas

• Células dendríticas plasmocitoides: Participan en la respuesta celular temprana ante virus. Producen Interferones tipo I

• Presentan antígenos a los LT

COMPONENTES CELULARES DEL SISTEMAINMUNITARIO INNATO• linfocitos citolíticos naturales (NK): constituyen el 5-15% de las células

mononucleares de la sangre y el bazo

• Abundan más en ciertos órganos como el hígado y el útero grávido

COMPONENTES CELULARES DEL SISTEMAINMUNITARIO INNATO• Una proteína del gránulo del linfo NK, perforina, facilita la entrada de

otras proteínas del gránulo, granzimas, en el citosol de las células diana. Las granzimas son enzimas que inician una secuencia de señales que da lugar a la muerte de las células diana por apoptosis.

COMPONENTES CELULARES DEL SISTEMAINMUNITARIO INNATO• los linfocitos NK se expanden y activan por la IL-12 y la IL-15, y matan

a las células infectadas antes de que los CTL específicos frente al antígeno puedan activarse del todo.

Receptores activadores e inhibidores de los linfocitos NK

• Los receptores activadores situados en los linfocitos N K reconocen un grupo heterogéneo de ligandos, algunos de los cuales pueden expresarse en las células normales y otros sobre todo en las células que han sufrido estrés, se han infectado con microbios o se han transformado

Receptores activadores e inhibidores de los linfocitos NK

• Activadores: receptores inmunoglobulínicos del linfocito citolítico natural (KIR, del inglés (killercell immunoglobulin (Ig) –likereceptors)

• Otros: lectinas del tipo C, CD16 (FC7 RHIA)

Receptores activadores e inhibidores de los linfocitos NK

Receptores activadores e inhibidores de NK

RECONOCIMIENTO Y MOLÉCULAS EFECTORASSOLUBLES DE LA INMUNIDAD INNATA

• Al unirse a microbios, actúan como opsoninas y potencian la capacidad de los macrófagos, los neutrófilos y las células dendríticas de fagocitar los microbios.

• Las células fagocíticas expresan receptores de membrana específicos frente a las opsoninas, y estos receptores pueden mediar eficazmente la interiorización del complejo formado por la opsonina y el microbio unido

• promueven respuestas inflamatorias que llevan más fagocitos a los lugares de infección

El sistema del complemento• El primer paso en la activación del sistema del com plemento es el reconocimiento de

moléculas en las superficies microbianas y activación del Cimógeno

• Vía clásica: La proteína plasmática C1 detecta anticuerpos IgM e IgG ligadas a la superficie microbiana

• Vía alternativa: más antigua en la evolución filogenética que la vía clásica. Se desencadena cuando la proteína C3 reconoce directamente ciertas estructuras de la superficie microbiana, como el LPS bacteriano. os microbios carecen de estas proteínas reguladoras, la activación espontánea puede amplificarse en las superficies microbianas

• Vía de la lectina: Se dispara a partir del reconocimiento por parte de la lectina de unión a la manosa (MBL) de glucoproteínas y glucolípidos microbianos

• El reconocimiento de por las vías forma el complejo C3-convertasa, el cual forma C3a (quimiotaxis de neutrófilos) y C3b(se adhiere a la superficie microbiana mediante enlaces covalentes)

• El C3b se une a otras proteínas del complemento para formar una proteasa llamada C5-convertasa, que escinde C5, lo que genera un péptido secretado (C5a) y un fragmento de mayor tamaño (C5b) que permanece unido a la pared microbiana.

• El C5b inicia la formación de un complejo de las proteínas del complemento C6 , C7, C8 y C9, que se ensamblan en un poro de membrana, llamado complejo de ataque de la membrana (MAC)

Pentraxinas

• Grupo de proteínas pentaméricas (reactantes de fase aguda)

• proteína C reactiva (CRP) y amiloide sérico P (SAP), y la pentraxinalarga PTX3

• Se unen a bacterias y hongos

• Se forman en el hígado y su síntesis es estimulada por la IL6 y IL7 (que producen los fagocitos)

• Reconocen a los ligandos Fosfocorilserina y fosfatidiletanolamida, que se expresan en células apoptósicas y bacterias

Colectinas y ficolinas

• lectina ligadora de mañosa (MBL, del inglés mannose-binding lectin) y las proteínas del surfactante pulmonar SP-A y SP-D.

• MLB receptor soluble para reconocer patrones microbianos, puede activar al sistema del complemento

• MLB actúa como opsonina y participa en la fagocitosis al fijarse al receptor C1q superficial del macrófago

Citosinas

Citosinas

Efecto de las Citocinas

Ingestión y muerte de microbios por los fagocitosactivados

Estimulación de la inmunida adaptativa por lainnata

• La i. innata emite señales que pueden poner en marcha la adaptativa

• Se requieren 2 señales

• Señal 1: Está determinada por el Ag garatntizando las especificidades de la respuesta posterior

• Señal 2: determinada por los estímulos desencadenados por la i. innata