Biotransformacion y Excrecion de Farmacos

Biotransformación y

Excreción de Fármacos

Maria Anillo OrozcoDoris Bula AnichiaricoNacira Fuentes de OroKaren Paternina Arrieta

Eliminación de fármacos

“PASO DEL FÁRMACO DEL MEDIO INTERNO AL MEDIO EXTERNO” VELAZQUEZ

ELIMINACIÓN

BIOTRANSFORMACIÓN

EXCRECIÓN

Biotransformación y Excreción de Fármacos

Biotransformación

Cambios bioquímicos en el organismo mediante los cuales las sustancias extrañas se convierten en otras más ionizadas, más polares, más hidrosolubles y más fácilmente eliminables que la sustancia original.Velasco

Metabolismo de fármacos y otros productos xenobióticos donde se generan metabolitos mas polares , para la eliminación y terminación de su ciclo biológico . Goodman & Gilman

Conversión metabólica de xenobióticos en compuestos más solubles polares para que se excreten con mayor facilidad. Katzung

Metabolismo del fármaco a sustancias menos activas y mas ionizadas aunque se pueden generar metabolitos tanto o mas activos. Netter


EXCRECIÓNProceso por el cual los fármacos y sus metabolitos salen desde el torrente circulatorio al exterior del organismo. Velazquez

Fenómeno que conduce al egreso definitivo del medicamento y sus metabolitos del organismo.Isaza

DEPURACIÓNFactor que predice el rango de eliminación en relación con la concentración del fármaco. Katzung


Biotransformación Fármacos


FÁRMACO ACTIVO

METABOLITO ACTIVO

METABOLITO INACTIVO

METABOLITO TÓXICO

RESULTADO DE LA BIOTRANSFORMACIÓN


SITIOS DE BIOTRANSFORMACIÓNTubo

Digestivo

Eritromicina

Penicilina G

Insulina

Aminoacidos

Pig. Biliares

HígadoPenazoc

ina

Morfina

Meperidina

midalozam

ciclosporina

clonazepam

IntestinoCiclospori

na

Insulina

Clonazepan

Clorpromaxina

Lidocaina

Sangre

Acetilcolina

Succinilcolina

Procaina

ASA

Riñón

Aminoglucósidos

Digoxina

Diureticos

Flurosemina

SNC

Neurotrasnmisor


EFECTO DEL PRIMER PASO

Metabolismo de fármaco antes de ingresar a la circulación

sistémica Pared intestinal

(CYP3A4)

Sangre portal

Hígado

Reducción de la biodisponibilidad


FASE IOxidaciónReducciónHidrólisis

FASE IIConjugación

Ac. GlucurónicoAc. SulfúricoAc. AcéticoGlutamina

LiposolubleNo polarActivo

+/- Polar+/- Inactivo

PolarHidrosoluble

FÁRMACO METABOLITO INACTIVO

Sist. Ez. Microsomal Hepático

BIOTRANSFORMACIÓNBiotransformación y Excreción de

Fármacos

El sistema requiere para su funcionamiento:- La hemoproteína (la P 450)- La P450 reductasa- NADPH- Fosfatidil colina- Oxígeno molecular

FASE IREACCIONES DE OXIDACIONES

Son catalizadas por el sistema enzimático denominado citocromo P450.

REACCIONES DE REDUCCIÓN: ocurren en la fracción microsómica.

REACCIONES DE HIDRÓLISIS: se producen en el plasma y en diversos tejidos.

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P-450

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Se localiza en el RE en todas las células del organismo.

En la actualidad ya se han caracterizado más de 150 formas diferentes

Forma un complejo con el fármaco para su eliminación


CYP2C19 CYP2D19 CYP3A3/4 CYP1A2 CYP2D6Clomipramina Nicotina Amitriptilina Amitriptilina Amitriptilina

Fluvoxamina MDMA (éxtasis) Clomipramina Cafeína Dextrometorf

Propranolol Codeína Acetaminofén Odansetro Desipramina

Diazepam Tramadol Verapamil Metadona Imipramina

Imipramina Propranolol Eritromicina Clomipramina Metoprolol

Fluoxetina Clozapina Ritonavir Imipramina Propanolol

Moclobemida Amitriptilina Midazolam Clozapina Timolol

Omeprazol Haloperidol Triazolam Propranolol Oxicodona

Carisoprodol Perfenazina Alpazolam Teofilina Fluoxetina

S-mefenítoína Dextrometorfano Bromazepam Paracetamol Esparteína

Naproxeno Fluoxetina Etinilestradiol Aflatoxina B1 Fenformina

Nirvanol Paraxetina Cocaína Taxoxifeno Flecainida

Rifampicina Mianserina Cortisol Warfarina Codeína

propranolol Perfenazina Ciclosporina Fenacetina Debrisoquina

Hexobarbital Desipramina Lidocaína Antipirina Encainida

SUSTANCIAS IMPORTANTES METABOLIZADAS POR LOS CITOCROMOS


EFECTO DE LA DEFICIENCIA DE NUTRIENTES SOBRE LA ACTIVIDAD DEL CITOCROMO P-450


Reacciones biotransformación fase IReacción oxidativa Ejemplo

N -desalquilacion Diazepam,imipramina,codeina,eritromicina,tamoxifeno,teofilina,morfina

O-desalquilacion Codeína, indrometacina,dextrometorfan

Hidroxilacion alifática Ibuprofeno,ciclosporina,tolbutamina,pentobarbital,

Hidroxilacion aromática Fenilhidantoina,fenobarbital,propanolol,fenilbutazona

N-oxidacion Clorfeniramina,dapsona,acetaminofen

S-oxidacion Cimetidina,clorpromaxina,tioridaxina,

desulfuración tiopental

Reacción Reducción Ejemplo

Nitrosoreduccion cloranfenicol

Reacción Hidrolisis Ejemplo

Azorreducción de estrés cloranfenicol


Reacciones Fase II

TIPO DE CONJUGACIÓN EJEMPLOSGlucuronidación Nitrofenol,morfina,acetaminofen,dia

zepam,sulfatiazol,digiotoxina,meprobamato

Acetilación Sulfonamidas, isoniazida, clonazepam,dapsona,mescalina

Conjugado glutatión Acetaminofen, bromobenceno

Conjugado glicina Ácido salicilico, ac benzoico, ac nicotinico,ac colico , ac desoxicolico

Sulfación Estrona,anilina,acetaminofen,metildopa

Metilación Dopamina,adrenalina,piridina,histamina

Conjugación con agua Epoxido de carbamazepina

Transfieren grupos polares endógenos a los grupos reactivos formados tras la Fase I

Se producen principalmente en el Hígado, pero también en el plasma y en otros tejidos.

Suelen formarse metabolitos inactivos


FACTORES QUE AFECTAN

BIOTRANSFORMACIÓN

FISIOLÓGICOS

FARMACOLÓGICOS

PATOLÓGICOS

AMBIENTALES


• Mayor susceptibilidad de actividad farmacológica o tóxica de los fármacos en personas muy jóvenes y edad avanzada.

• A partir de los 25 años el flujo sanguíneo hepático disminuye cada año un 0. 5- 1.5%.

• Los fármacos ocasionan un efecto más intenso en la mujer que en el hombre.

Edad y sexo8 semanas de la concepción : procesos de oxidación en el

microsoma hepático

FACTORES FISIOLÓGICOS


Factores genéticos y étnicos- Variaciones metabólicas de una raza a otra y de una especie a otra. - Los factores genéticos influyen en las concentraciones enzimáticas.- Por lo general los defectos se transmiten como rasgos autosómico recesivo.

Enzimas comprometidas

Alteración Medicamentos y uso terapéutico

Consecuencias clínicas

CYP2C9 Oxidación S-Warfarina Hemorragia

Aldehído deshidrogenasa

Oxidación Etanol (droga de abuso)

Rubor facial, hipotensión, vómito.

CYP2C19 O- Desmetilación

Omeprazol Mayor eficacia terapeútica

CYP2A6 Oxidación Nicotina Menor adicción

N-Acetil transferasa

N- Acetilación Isoniazida (antituberculoso)

Neuropatía periférica

FACTORES FISIOLÓGICOSBiotransformación y Excreción de

Fármacos

Inducción enzimática

Aumento de la actividad metabolizante de la fracción microsomal en diversos tejidos por la exposición a un fármaco. La inducción se produce principalmente en Hígado.

- Si el metabolito es inactivo, disminución de la intensidad o la duración del efecto farmacológico.

- Si el metabolito es activo, la inducción aumenta la toxicidad.

Inhibición enzimáticaDisminución de la actividad

metabolizante de la fracción microsomal en diversos tejidos por la exposición a un fármaco.Puede ocasionar mecanismos dobles, es decir pueden inhibir varias enzimas

- Incremento de la concentración del medicamento original en el plasma y disminución de sus metabolitos.

- Efectos farmacológicos demasiado intensos y duraderos.

- Posible toxicidad.

FACTORES FARMACOLÓGICOS

Consecuencias

Consecuencias


ISOENZIMA INDUCTORES INHIBIDORES

CYP3A4 Barbitúricos, carbamavepina, macrólidos, glucocorticoides, pioglitazona, fenitoína, rifampicina

Azamullin, diltiazam, eritromicina, fluconazol, jugo de toronja, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, troleandomicina.

CYP1A2 Humo de tabaco, alimentos asados al carbón, omeprazol.

Galangina, furafilina, fluvoxamina

CYP2E1 Etanol, isoniazida 4-Metilpirazol, disulfiram

CYP2C8 Rifampicina, barbituricos Trimetropim

CYP2D6 Carbamacepina,fenobarbital, fenitoína, Rifampicina, Ritonivir

Amiodarona, celecoxib, cimetidina, haloperidol, Metadona, Ritonavir, perfenacina., quinidina.



Interacciones fármaco-fármaco

-Lipofilicidad elevada -Permanecen unidos de manera inespecífica a la membrana lipídica del reticulo endoplasmático.

Inhiben metabolismo de otros fármacos

Inducen metabolismo de otros fármacos

Inducen su propio metabolismo

Trastornos en la eliminación

Interacciones de la Terfenadina

(antiestamínico de segunda generación) con un

inhibidor del sustrato CYP3A4 causaron arritmias

cardiacas mortales que requirieron su retiro del

mercado



Interacciones fármaco-fármaco

INDUCTOR FÁRMACOS CUYO METABOLISMO AUMENTA

Benzo α pireno Teofilina

Carbamazepina Carbamazepina, clorazepam, itraconazol

Etclorovinol Warfarina

fenitoína Cortisol, dexametasona, digitoxina, itraconazol, teofilina

Ritonavir Midazolam

Glutetimida Antipirina, glutemida, warfarina

Clorciclicina Hormonas esteroideas

Griseofulvina Warfarina

Rifampicina Anticonceptivos orales, digitoxina, glucocorticoides, metadona, metoprolol,

saquinavir

FÁRMACOS QUE INCREMENTAN EL METABOLISMO DE OTROS FÁRMACOS



INHIBIDOR FÁRMACOS CUYO METABOLISMO DISMINUYE

Alopurinol,cloranfenicol, isoniacida Antipirina, dicumarol, probenecid

Anticonceptivos orales Antiripirina

Dicumarol Fenitoína

Clorpromazina Propranolol

Disulfiram Antiripirina, etanol , fenitoína, warfarina

Etanol Clordiazepóxido, diazepam, metanol.

Itraconazol Alfentanil, alprazolam, astemizol, diazepam, loratadina, rinotavir, warfarina, verapamil,

loratadina, sirolimo

Jugo de toronja Alprazolam, atorvastatina, cisaprida, ciclosporina, midazolam, triazolam

FÁRMACOS QUE INHIBEN EL METABOLISMO DE OTROS FÁRMACOS

Interacciones fármaco-fármaco FACTORES FARMACOLÓGICOS


Hepatitis alcohólica Cirrosis alcohólica activa o inactiva Hemocromatosis Hepatitis activa crónica Cirrosis biliar Hepatitis viral o fármaco-inducido Enfermedades cardiacas CA de pulmón Envenamiento por metales pesados Disfunción tiroidea.

La vida media del Diazepam en pacientes con cirrosis hepática o hepatitis viral aumenta mucho, prolongando sus efectos.

Enfermedad Medicamento

Hipotiroidismo

Aumenta la vida media de la antipirina, digoxina, metimazol y algunos β bloqueadores.

Enfermedades cardiacas

Limitan el flujo sanguíneo del hígado. Alprenolol, lidocaína, amitriptilina, isoniazida, morfina, verapamil,propranolol

FACTORES PATOLÓGICOS


Los fumadores metabolizan algunos fármacos con mayor rapidez que los no fumadores (inducción enzimática CYP1A).

Verduras cruzíferas (lechuga, nabos, rábanos), aumentan reacciones de oxidación y de glucuronidación.

Jugo de toronja, inhibe la CYP3A4

FACTORES AMBIENTALES Y DIETA


Excreción de Fármacos


EXCRECIÓN

Riñón

Sistema Hepatobiliar

Pulmón

Glándulas Salivales

Glándulas Sudoríparas

Estómago

Intestino

Colon

Mama


EXCRECIÓN RENAL• Principal vía de excreción de

fármacos.• Con abundante irrigación, que

recibe el 25% del Gasto Cardiaco.

• Relevante para fármacos que se eliminan en forma inalterada.

• Implica: Filtración glomerular Secreción tubular. Reabsorción tubular.

FÁRMACOS

Furosemida

Bumetanida

Piretanida

Torasemida

Ácido etacrínico

Sulfato de morfina

Fentanilo

Nalbufina

Carisoprolol

Diazepam


EXCRECIÓN URINARIA


EXCRECIÓN HEPATO-BILIAR

MECANISMO: Transporte activo desde el hepatocito hasta el polo biliar. Se conocen 3 sistemas:

Aniones orgánicos (originales como los conjugados por ejemplo: con el ácido glucurónico).

Cationes orgánicos (compuestos que contienen NH4+) Otras moléculas: sustancias neutras no ionizables (algunas

hormonas y glucósidos cardiotónicos)

Ejemplo: Ampicilina, Rifampicina, Nifedipino.


PULMONAR•Anestésicos generales•Líquidos volátiles y gases•Alcohol, gasolina, kerosene•Vía de administración que se utiliza en la practica medico-legal para las pruebas etílicas

LACTEAPOSIBLES EFECTOS EN EL LACTANTEDifusión pasiva•Ansiolíticos•Antibióticos

SALIVA•Difusión simple de fármacos no ionizados. •Útil para determinar las concentraciones esenciales de fármacos•Permite valorar la velocidad de eliminación del fármaco como la antipirina y cafeína, que sirven para evaluar la función hepática.

• - Tetraciclinas• - sulfamidas

OTRAS VIAS•Sudor: por esta vía se eliminan sustancias como el alcohol, la antipirina, ácidos y bases débiles•Lagrimas•PIEL Y PELO: eliminación de materiales pesados: Arsenio, mercurio•semen

VIAS Y MECANISMOS DE ELIMINACIÓNBiotransformación y Excreción de

Fármacos

FÁRMACOS SALIVA/PLASMA

Acetaminofen 1.40

Anfetamina 2.76

Antipirina 0.92

Cafeína 0.55

Diazepam 0.029

Eritromicina 0.21

Lidocaina 1.78

Propanolol 12.0

Sulfacetamida 0.92

Teofilina 0.75

FÁRMACOS EXCRETADAS EN LA SALIVABiotransformación y Excreción de

Fármacos

GRACIAS!!!

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