BIOTRANSFORMACION DE FARMACOS -...
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“COLECCIÓN” FARMACOLOGIA SIMPLIFICADA PRINCIPIOS DE FARMACOLOGIA FARMACOCINETICA: BIOTRANSFORMACION DE FARMACOS Jorge Luis Maya Benavides Q.F. www.farmacus.com.co UNIDAD 7
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“COLECCIÓN”
FARMACOLOGIA SIMPLIFICADA
PRINCIPIOS DE FARMACOLOGIA
FARMACOCINETICA:
BIOTRANSFORMACION
DE FARMACOS
Jorge Luis Maya Benavides Q.F.
www.farmacus.com.co
UNIDAD
7
CONTENIDO
Unidad 7
7.1. Biotransformacion de fármacos
7.2. Sistema microsomal
7.3. Sistema no microsomal
7.4. Vías metabólicas
7.4.1. Reacciones de fase I (La superfamilia CYP. citocromo P450)
7.4.2. Reacciones de fase II (Reacciones no CYP)
7.5. Factores que pueden modificar la actividad enzimática del sistema
microsomal
7.5.1. Factores exógenos
7.5.1.1.Inductores enzimáticos
7.5.1.2. Inhibidores enzimáticos
7.5.2. Factores endógenos
7.6. Aclaramiento hepático
7.7. Efecto de primer paso
Este tema no constituye en modo alguno un sistema de diagnostico y mucho menos de recomendación terapéutica,
por lo tanto no se debe utilizar esta información para auto medicarse, solo es con fines académicos
Unidad 7
BIOTRANSFORMACION
ELIMINACION
BIOTRANSFORMACION
EXCRECION
METABOLITO
(fácilmente excretable)
7.1. BIOTRANSFORMACIÓN DE FARMACOS
Muchos fármacos son ácidos o bases orgánicos débiles, liposolubles,
que no se eliminan fácilmente del organismo
Para excretarse más rápidamente deben transformarse (metabolismo de
los fármacos) en compuestos más polares o mas solubles en agua esto
aumenta su excreción o eliminación principalmente vía renal y/o biliar y
disminuye su volumen de distribución.
La metabolización del fármaco se puede dar en los lugares de absorción
(pulmón, piel, intestino) en otros tejidos como el cerebro, pero se da
sobre todo en el hígado. El hígado es el único órgano al que le llega la
sangre arterial sistémica y venosa portal. Además tiene un abundante
sistema microsomal que permite clasificarlo como el principal órgano
biotransformador.
En el humano y en la mayoría de los mamíferos, el metabolismo de los
fármacos se realiza fundamentalmente a nivel del hígado.
El metabolismo dentro del hepatocito se da en el retículo
endoplasmático liso (REL).
Como resultado de la biotransformación se obtienen nuevas sustancias
que reciben el nombre de metabolitos
Los metabolitos pueden mantener la capacidad del fármaco original para
ejercer sus efectos, o bien haberla vista disminuida, aumentada o incluso
haber cambiado sus efectos por otros distintos. Por ello se habla de
metabolitos activos o inactivos. Incluso, en ocasiones el fármaco no
presenta actividad farmacológica alguna, siendo alguno de sus
metabolitos los que realmente ejercen su actividad se habla en este caso
de pro fármacos. Evidentemente, los pro fármacos dependen del buen
funcionamiento del metabolismo para poder ejercer de forma adecuada
sus efectos.
1.Cuando el metabolito es mas activo(pro fármaco) o esta desprovisto de
efectos adversos.
Eritromicina etilsuccinato (menor irritación G.I.) Eritromicina
Terfenadina Fexofenadina
Clopidogrel metabolito activo (tiol-clopidogrel)
2.Cuando el metabolito es toxico
Acetaminofén N-acetil-p-benzoquinonaimina (insuficiencia hepática)
3.Cuando el metabolito es carcinogénico
Benzopireno BP(diol-epoxido)
En ocasiones los propios fármacos o algunos de sus metabolitos son
capaces de modificar la capacidad metabólica de las enzimas,
aumentando o disminuyendo su actividad. Esta inducción o inhibición
enzimática conlleva una mejoría o empeoramiento de la depuración de
los fármacos, y subsecuentemente un posible aumento de su toxicidad o
bien una disminución de su efecto. Este fenómeno es de gran
trascendencia para algunas isoenzimas del citocromo p450, siendo
objeto de continua investigación la determinación de los sustratos y de
los inductores o inhibidores de las mismas.
El objetivo de la biotransformacion es la identificación de las diferentes
vías metabólicas que utilizan los fármacos para sufrir estas
transformaciones, los metabolitos formados y sus propiedades tóxicas
y/o farmacológicas.
Biotransformación Inactivación
Menos liposoluble
Mas ionizada
Menos ligada a proteínas
Menor capacidad de atravesar las membranas
celulares
ELIMINACION
Activación
(pro fármacos) Estatinas (lovastatina)
Metabolitos
tóxicos
7.2. SISTEMA MICROSOMAL
SITIOS DONDE SE REALIZA LA BIOTRANSFORMACION
EL SISTEMA MICROSOMAL
(Citocromo p-450)
CONTIENE EL PRINCIPAL SISTEMA ENZIMÁTICO
LAS ENZIMAS SON DE NATURALEZA LIPÍDICA Y SOLO
BIOTRANSFORMAN COMPUESTOS COMO FARMACOS O QUIMICOS
SISTEMA MICROSOMAL
Los microsomas hepáticos son células parenquimatosas o vesículas de
este órgano, que catalizan transformaciones metabólicas en su mayor
parte, por enzimas del retículo endoplasmático.
Características generales:
1. Sistema multienzimático
2. Familia de hemoproteínas conocidas como citocromos P-450 (CYP)
3. Función de oxidación
El sistema requiere para su funcionamiento:
– Oxígeno molecular O2
– NADPH (dador de hidrogeniones)
1. El sistema enzimático se conoce por varios nombres: oxidasa de
función mixta, sistema monooxigenasa, sistema microsomal y sistema
del citocromo P-450.
Este sistema es general, no es exclusivo de los fármacos, sirve además
para eliminar sustancias no deseadas, sean exógenos o endógenas
por lo que puede llevar a ocasiones de competición por metabolizarse.
Los fármacos aprovechan este sistema para poder oxidarse.
2. Clasificación de las isoenzimas CYP:
El citocromo p-450 debe su nombre a que absorbe la luz a 450 nm
cuando se acompleja con monóxido de carbono.
En el hombre se han descrito:
17 Familias : las 3 principales familias son CYP1, CYP2, CYP3.
30 Subfamilias: CYP3A, CYP3B etc.
Cada individuo tiene diferentes variedades, lo que implica que cada
individuo puede metabolizar una gama amplia de sustancias, pero lo
hace de forma exclusiva a él mismo. La respuesta diferente a fármacos
en diferentes individuos se debe mayoritariamente a las diferencias en el
metabolismo. Las siguientes familias son responsables entre el 70-80%
del metabolismo de fármacos utilizados en clínica.
Familia CYP1:
CYP1A1;CYP1A2;CYP1B1
Familia CYP2:
CYP2C9;CYP2C19;CYP2D6;CYP2E1
Familia CYP3:
CYP3A4;CYP3A5;CYP3A7;CYP3A43
Las mas importantes son:
CYP2D6 y CYP3A4
Ejemplos de sustratos de diferentes citocromos P450
CYP1A2:clozapina,imipramina,naproxeno,tacrina,teofilina
CYP2B6:bupropion,ciclofosfamida,efavirenz,ifosfamida,metadona
CYP2C19:omeprazol,lanzoprazol,pantoprazol,diazepam,fenitoina,
fenobarbital, amitriptilina, ciclofosfamida, progesterona
CYP2C9:AINEs(diclofenaco, ibuprofeno, piroxicam, naproxeno)
Hipoglucemiantes orales (tolbutamida, glipizida)
Antagonistas de la angiotensina II (irbesartan y losartan, pero
no candesartan y valsartan) celecoxib, fluvastatina,
fenitoina, sulfametoxazol, tamoxifeno ,warfarina
CYP2D6:Betabloqueantes (metoporolol, timolol)
Antiarritmicos (propafenona)
Antidepresivos (amitriptilina, clomipramina, desipramina,
imipramina, paroxetina)
Antipsicóticos (halopeidol, risperidona, tioridazina)
aripiprazol, codeína, dextrometorfano, flecainida, ondasetron,
tamoxifeno, tramadol, venlafaxina
Ejemplos de sustratos de diferentes citocromos P450
CYP2E1:paracetamol, clorzoxazona, etanol
CYP3A4;CYP3A5;CYP3A7:
Anti arrítmico (quinidina)
Antibióticos macrolidos (claritromicina pero no azitromicina)
Antifungicos azolicos (ketoconazol,voriconazol, itraconazol)
Benzodiacepinas (alprazolam, diazepam,midazolam, triazolam)
Inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus)
Inhibidores de la proteasa (indinavir, ritonavir,saquinavir)
Antihistaminicos (astemizol, clorfeniramina)
Bloqueantes del calcio(amlodipino, diltiazem, verapamilo,nifedipino)
Inhibidores de la HMGCo reductasa ( atorvastatina pero no
rosuvastatina)
aripiprazol, buspirona, imatinib, haloperidol(en parte)
Metadona, quinina, sildenafilo ,tamoxifeno, trazodona, vincristina
7.3.SISTEMA NO MICROSOMAL
SISTEMA
RETICULOENDOTELIAL
DE HIGADO
Y
PULMONES
ENZIMAS NO
MICROSOMALES
BIOTRANSFORMAN COMPUESTOS HIDROSOLUBLES
CITOPLASMA DE
LAS
CELULAS
HEPATICAS
PLASMA
(enzimas que circulan con
la sangre y tiene la
propiedad de
biotransformar)
MITOCONDRIAS (tiene enzimas que no forman parte
del citocromo p-450)
7.3. SISTEMA NO MICROSOMAL Ambos sistemas enzimáticos (microsomal y no microsomal) transforman compuestos
o metabolitos liposolubles en sustancias mas hidrosolubles para ser mas fácilmente
eliminados, excretados o depurados por el organismo
7.4. VIAS METABOLICAS
VIAS METABOLICAS COMUNES EN LA ELIMINACION DE LOS FARMACOS
7.4. VIAS METABOLICAS
FASES DEL PROCESO DE BIOTRANSFORMACIÓN
La Biotransformacion se puede dar por las siguientes reacciones:
1.Reacciones de Fase I: ocurre la adición de grupos funcionales a la
molécula del fármaco para dar un nuevo producto apto para sufrir la Fase II.
El sistema mas importante son los citocromos p-450.
El fármaco pierde parte de sus estructura.
Estos grupos funcionales son: OH, COOH, NH2+, COH, SH
2.Reacciones de Fase II: ocurre la conjugación con sustancias endógenas
tales como:
Acido glucuronico
Sulfatos
Ácidos endógenos (ácido acético)
Aminoácidos
El conjuagado mas importante es el acido glucuronico.
FASE REACCIÓN METABOLÍTOS
Fase I (no sistémica)
de grupos funcionales
Oxidación(la mas usada)
Reducción
Hidrólisis
Activos
Poco activos
Inactivos
Fase II (sistémica) Conjugación Inactivos Hidrosolubles
No hay fármacos que pasen directo a la fase II, pero si hay fármacos que
están en la fase I y son eliminados en este(siempre y cuando estén
totalmente inactivos).Pero si el fármaco esta ligeramente activo después
de haber pasado por la fase I, aun así debe terminar en la fase II para
ser excretado. La conjugación solo se lleva a cabo con metabolitos
activos producidos en la fase I y que pasan a este para ser eliminados
7.4.1. REACCIONES DE FASE I (NO SINTÉTICAS)
Su fin es agregar o generar un grupo funcional que aumente su
solubilidad. Pueden ser de dos tipos:
1. Reacciones dependientes del citocromo P-450 (CYP)
2. Reacciones no dependientes del citocromo P-450 (CYP)
La oxidación se realiza casi siempre por isoenzimas del citocromo P450
1. Reacciones dependientes del citocromo P-450 (CYP)
Realizada en los microsomas hepáticos
– Oxidación de una cadena alifática (fenobarbital)
– Hidroxilación aromática (cumarinas)
– N- o O-desalquilación (diacepan) (codeína)
– S-desmetilación (metiltiopurina)
– Epoxidación..
– Desaminación oxidativa (anfetamina)
– Desulfuración oxidativa (paratión)
– Deshalogenación
7.4.1. REACCIONES DE FASE I (NO SINTÉTICAS)
2. Reacciones no dependientes del citocromo P-450 (CYP)
Mecanismos no microsomicos
2.1.Oxidaciones
a. Deshidrogenasas:
o Alcohol deshidrogenasa:
o Aldehído deshidrogenasa: bloqueada por disulfiramo
o Dihidropirimidina deshidrogenasa:
b. Xantina oxidasa: inhibida por el alopurinol
c. Mono oxigenasas: presentes en hígado, intestino y pulmones.
Oxidan compuestos que contiene azufre y nitrógeno.
d. Amino oxidasas
o Monoamino oxidasa (MAO):terminales nerviosas y mitocondrias. IMAOs
o Diamino oxidasa hepática: principalmente metabolismo endógeno
2.2.Reducciones
Azo- y nitro-reductasas
2.3.Hidrólisis
Esterasas
Fármaco + O2 + NADPH + H+ Farmacomodificado + H2O + NADP+
Las reacciones de FASE I son catalizadas por el sistema
Citocromo P-450 (oxidasa microsomal de función mixta).
(Un átomo de oxigeno aparece en el fármaco y el otro en la molécula de agua)
La oxidación del fármaco por los CYP’s se considera reacciones de fase I
Si no es suficiente, se producen reacciones de fase II (conjugación con
glucoranato).
El traspaso de electrones desde el NADPH al citocromo P450 es catalizado por la
enzima de membrana NADPH citocromo P450 reductasa(CPR) esta funciona
como dador de electrones para estas y otras enzimas.
7.4.2. REACCIONES DE FASE II (SINTÉTICAS)
Las reacciones de conjugación es la fase fundamental del metabolismo de fase II,
en la cual un grupo químico como el sulfato o acetato, o una sustancia como el acido
glucuronico o el glutatión, se unen a un metabolito generado en la fase I, para
aumentar su polaridad y permitir su eliminación mas fácilmente(la acetilación produce
derivados mas liposolubles) y permitiendo, con algunas excepciones la inactivación
del fármaco(la acetilación de la procainamida produce la acetil procainamida con
propiedades anti arrítmicas, la glucoronizacion de la morfina produce un metabolito
con t1/2 mayor que el de la molécula original.
Todas las enzimas que participan en las reacciones sintéticas son transferasas; hay
varios tipos de transferasas.
Existen seis reacciones de conjugación:
Acido glucuronico
Aminoácidos
Acetilación
Metilación
Sulfatación
Metiltiolacion
Oxidación
Hidrolisis
Reducción
SITIOS DONDE SE REALIZA LA BIOTRANSFORMACION DE
ALGUNOS FARMACOS
7.5. FACTORES QUE PUEDEN MODIFICAR
LA ACTIVIDAD ENZIMATICA
DEL
SISTEMA MICROSOMAL
METABOLISMO DE
FARMACOS
7.5.1. FACTORES QUE PUEDEN MODIFICAR LA
ACTIVIDAD ENZIMATICA DEL SISTEMA
MICROSOMAL
EXOGENOS
INHIBICIÓN (Se inhibe el metabolismo del
fármaco disminuyendo la
síntesis de enzimas
microsomales y se potencia
su efecto farmacológico) Ej.
Cimetidina, ciprofloxacino,
Eritromicina, claritromicina
ketoconazol
Itraconazol, omeprazol,
(Quinolonas) Ciprofloxacino
(inh. de proteasas) Ritonavir
(Varios SSRI) Fluoxetina
INDUCCIÓN (Se induce el metabolismo del
fármaco aumentando la
síntesis de enzimas y se
reduce el efecto
farmacológico)Ej.
Fenobarbital, rifampicina,
fenitoina, carbamazepina,
alcohol, hidrocarburos
policlínicos del tabaco
Tanto la inhibición como la inducción refieren a intervención en la síntesis de
las enzimas que metabolizan los fármacos, es decir, que se modifica la
transcripción y traducción de ciertos genes. Por eso, los efectos de inducción
no son inmediatos sino que tardan cierto tiempo.
AUTO
INDUCCION (Aceleran su propio
metabolismo)Ej.
Clorpromazina,
clordiazepoxido,
pentobarbital,
meprobamato
acetaminofén
7.5.1.1. INDUCTORES DEL METABOLISMO
Son fármacos o sustancias que aumentan la actividad metabolizante, se lleva
a cabo fundamentalmente en el hígado.
Un inductor puede afectar a una o varias formas de CYP.
Los inductores de metabolismo pueden afectar tanto enzimas de fase I como
enzimas de fase II; sin embargo, afectan de forma diferente a las isoenzimas,
lo que potencia el polimorfismo genético. El efecto de cualquier inductor
requiere tiempo(una semana) para ser clínicamente relevante. La magnitud
de la inducción depende del fármaco(hasta que punto la dosis inductora se
aproxima a la dosis usual de ese fármaco)
se puede observar los efectos de dos inductores del metabolismo
(phenobarbital y benzoapyrene) sobre la metabolización de un fármaco
CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LA INDUCCIÓN ENZIMÁTICA
Cuando los metabolitos que se forman son inactivos, disminuye la intensidad
y/o la duración del efecto del fármaco.
Cuando los metabolitos que se forman son activos y/o tóxicos, aumenta la
intensidad del efecto del fármaco o bien de sus efectos tóxicos (importancia
del desequilibrio entre las reacciones de fase I y de fase II).
Cuando un fármaco induce su propio metabolismo (barbitúricos), se
produce tolerancia farmacocinética.
Si se suprime el inductor de forma brusca puede ocurrir toxicidad.
Los inductores también pueden aumentar el metabolismo de sustancias
endógenos (por ejemplo, la conjugación de bilirrubina).
EJEMPLOS DE FARMACOS Y OTRAS SUSTANCIAS QUE
INDUCEN LA EXPRESION DE CYP450
CITOCROMO INDUCTORES ENZIMATICOS
CYP1A2 Omeprazol, insulina, hidrocarburos aromáticos (humo del tabaco, carne
a la parilla)
CYP2B6 Fenobarbital, rifampina, fenitoina
CYP2C9 Rifampicina, secobarbital
CYP2C19 Carbamazepina, prednisona
CYP2D6 Dexametasona
CYP2E1
Etanol, isoniazida
CYP3A4
Glucocorticoides, Fenobarbital, rifampina, nevirapina, sulfinpirazona,
troglitazona,
EJEMPLOS DE FARMACOS Y OTRAS SUSTANCIAS QUE
INHIBEN LA EXPRESION DE CYP450
LA ENZIMA RESPONSABLE DE LA METABOLIZACION DE UN FARMACO
ESTA INHIBIDA POR OTRO FARMACO O POR UN COMPUESTO DE LA
DIETA
CITOCROMO INHIBIDORES ENZIMATICOS
CYP1A2 Cimetidina, ciprofloxacino, enoxacino
CYP2C9 Cloranfenicol, amiodarona, omeprazol,
CYP2C19 Fluoxetina, fluvastatina, sertralina
CYP2D6
Fluoxetina, paroxetina, quinidina, haloperidol, ritonavir
CYP2E1
Disulfiramo, cimetidina
CYP3A4 Eritromicina, ritonavir, ketoconazol, cannabidiol
7.5.1.2. INHIBIDORES DEL METABOLISMO
Un fármaco puede reducir o inhibir el metabolismo de otro cuando ambos se
metabolizan por sistemas enzimáticos comunes, generalmente se trata de
inhibición competitiva.
Un grupo numeroso son los imidazoles y triazoles, que interfieren con la
actividad del hierro del hemo de los diversos tipos de CYP.
El efecto de los inhibidores es mucho mas rápido que el de los
inhibidores(solo requiere alcanzar la concentración apropiada).
A veces el citocromo inhibido es degradado.
CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LA INHIBICION ENZIMÁTICA
Cuando los metabolitos que se forman son inactivos, aumenta la intensidad
y/o la duración del efecto del fármaco.
Cuando los metabolitos que se forman son activos y/o tóxicos, disminuye la
intensidad del efecto del fármaco o bien de sus efectos tóxicos (importancia
del desequilibrio entre las reacciones de fase I y de fase II).
La inhibición del metabolismo suele darse por competición por el lugar de
unión con las enzimas.
Sumo de uva y de limón inhiben el CY3A4 – disminuye el metabolismo de
ciclosporina y cafeína.
Inhibidores del CYP3A4 y CYO2D6 son los posibles responsables de las
intoxicaciones graves por éxtasis.
COMPONENTES DEL CITOCROMO P450
SUSTRATOS, INDUCTORES E INHIBIDORES
METABOLISMO DE
FARMACOS
FACTORES
AMBIENTALES Los fumadores
metabolizan algunos
fármacos con mayor
rapidez que los no
fumadores(inducción
enzimática CYP1A)
7.5.2. FACTORES QUE PUEDEN MODIFICAR LA
ACTIVIDAD ENZIMATICA DEL SISTEMA
MICROSOMAL
FACTORES
GENETICOS
SEXO
ENDOGENOS
ENFERMEDADES (Alteraciones
patológicas, sobretodo
a nivel hepático, renal,
cardiaco, tiroides)
EDAD La función hepática en el
recién nacido es inmadura,
no tienen capacidad del
100% de eliminar
metabolitos, y en ancianos
mayores de 60 años la
capacidad enzimática
disminuye.
A partir de los 25 años el
flujo sanguíneo hepático
disminuye cada año un 1%
NUTRICIÓN Elevado contenido de proteínas
y bajo contenido de
carbohidratos estimula el
metabolismo y viceversa
(el raquitismo disminuye la
biotransformacion)
Las verduras crucíferas
(lechuga, nabos,
rábanos)aumentan reacciones
de oxidación y de
glucuronizacion.
El jugo de toronja inhibe el
CYP3A4
EFECTO DE LA DEFICIENCIA DE NUTRIENTES SOBRE LA
ACTIVIDAD DEL CITOCROMO P-450
7.6. ACLARAMIENTO HEPÁTICO
7.6. ACLARAMIENTO HEPÁTICO
El aclaramiento hepático depende de:
Flujo sanguíneo. Más flujo – más aclaramiento.
Unión a proteínas plasmáticas. Más unión – menos aclaramiento.
Capacidad metabólica del hepatocito.
Diferentes fármacos en función de su aclaramiento hepático:
Fármacos dependientes del flujo sanguíneo. Son fármacos que presentan
una extracción hepática superior a 70%.
Fármacos dependientes de la actividad metabólica y de la unión a proteínas
plasmáticas. Son fármacos con baja extracción y alta unión a proteínas
plasmáticas.
Fármacos dependientes de la capacidad metabólica Son fármacos de baja
extracción y poca unión a proteínas plasmáticas.
7.7. EFECTO DE PRIMER PASO
7.7. EFECTO DE PRIMER PASO (VÍA ORAL)
La biodisponibilidad puede ser alterada en forma muy marcada en
fármacos que son afectados por el efecto del primer paso. el efecto del
primer paso como "el fenómeno por el cual algunos fármacos son
metabolizados entre el sitio de absorción y la circulación sistémica".
El efecto del primer paso o eliminación pre sistémica ocurre cuando un
fármaco es "extraído" por el hígado desde la sangre venosa portal durante
su transferencia desde el tracto gastrointestinal hacia la circulación
sistémica y sólo es significativo para aquellos fármacos que tienen alta
depuración plasmática. Sin embargo, no sólo el hígado es el responsable
de la eliminación pre sistémica de fármacos; la pared intestinal también es
un sitio donde algunas moléculas químicas experimentan una
transformación metabólica y el efecto del primer paso incluye también
esta vía.
7.7. EFECTO DE PRIMER PASO (VÍA ORAL)
El fármaco absorbido desde el estómago y/o el lumen intestinal, es
metabolizado primero por las enzimas de la pared intestinal(CYP3A4) y
luego transportado por la sangre portal, que recoge la sangre de todo el
tracto gastrointestinal, hasta el hígado donde experimenta otra
biotransformación antes de llegar al torrente circulatorio. Las
consecuencias de esta circulación hepatoportal, en términos de
biodisponibilidad, puede ser fácilmente comprendida si consideramos que
la dosis absorbida puede ser parcial o totalmente inactivada por procesos
hepáticos antes de llegar a la circulación general y distribuida a los sitios
de acción.
7.7. EFECTO DE PRIMER PASO (VÍA ORAL)
Una forma de evaluar si una biodisponibilidad disminuida es causada por
la forma farmacéutica, degradación en el estómago o a un efecto del
primer paso es realizar estudios en animales, administrando el fármaco
por tres vías diferentes: a) hepática portal, a través de un catéter, b) por
inyección intravenosa y c) por vía oral, todas a la misma dosis. Si a y b
son similares y en c hay una reducción significativa del área bajo la curva,
la biodisponibilidad reducida puede deberse a factores diferentes del
efecto del primer paso.
EFECTO DE LA DEFICIENCIA DE NUTRIENTES SOBRE LA
ACTIVIDAD DEL CITOCROMO P-450
Vía oral
BIBLIOGRAFIA
Brunton, L; Lazo, J; Parker, K. Goodman & Gilman. Las bases
farmacológicas de la terapéutica. Mc Graw Hill. 11 edición, 2007
Color Atlas of Pharmacology. 2nd edition, revised and expanded
Heinz Lullmann, M.D. Professor Emeritus. Departament of
Pharmacology University of Kiel Germany.
Velásquez: Farmacología Básica y Clínica. P. Lorenzo, A. Moreno,
J.C. Leza, I. Lizasoain y M. A. Moro. Editorial Panamericana. 18°
Edición.
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