La importancia de este proceso para el efecto de los bisfosfonatos antiresorción se evidencia por el hecho de que la calcitonina bloquea la acción antirresortivo.

Aunque los bifosfonatos evitar la disolución de hidroxiapatita, su acción antirresortivo se debe dirigir efectos inhibitorios sobre los osteoclastos en lugar de efectos estrictamente físico-químicas. La actividad antirresortivo aparentemente implica dos mecanismos principales: la apoptosis de osteoclastos y la inhibición de los componentes de la ruta biosintética del colesterol.

El modelo actual es que las cuentas de la apoptosis para el efecto antirresortivo de primera generación bifosfonatos, mientras que la acción inhibidora del producto aminobisfosfonatos través del mecanismo de esta última. De acuerdo con este punto de vista, el efecto antirresortivo de aminobifosfonatos como el alendronato y el risedronato, pero no de clodronato o etidronato, persiste cuando se suprime la apoptosis. La primera generación de los bisfosfonatos se metaboliza en un análogo de ATP no hidrolizable (AppCCl2p) que se acumula dentro de los osteoclastos e induce la apoptosis. En contraste, los aminobifosfonatos como el alendronato y el ibandronato directamente inhibir múltiples pasos en la vía de mevalonato a los lípidos de colesterol y los isoprenoides, tales como difosfato de geranilgeranilo, que se requieren para la prenilación de las proteínas que son importantes para la función de los osteoclastos. La potencia de los aminobifosfonatos para inhibir la farnesil sintasa se correlaciona directamente con su actividad antirresortivo.

Los bifosfonatos disponibles

Etidronato de sodio (Didronel) se utiliza para el tratamiento de la enfermedad de Paget y puede ser utilizado por vía parenteral para tratar la hipercalcemia. Debido a que el etidronato es el único bifosfonato que inhibe la mineralización, se ha suplantado en gran parte por pamidronato y zoledronato para el tratamiento de hipercalcemia. Pamidronato (Aredia) está aprobado para el tratamiento de la hipercalcemia y para la prevención de la pérdida ósea en el cáncer de mama y mieloma múltiple, pero también es eficaz en otros trastornos esqueléticos. El pamidronato está disponible en los EE.UU. solamente para la administración parenteral. Para el tratamiento de la hipercalcemia, pamidronato puede administrarse como una infusión intravenosa de 60 a 90 mg durante 4 a 24 horas.

Varios nuevos bifosfonatos se han aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Paget. Estos incluyen tiludronato (Skelid), alendronato (Fosamax) y risedronato (Actonel). Tiludronato está aprobado para el tratamiento de la enfermedad ósea de Paget. Dosis estándar es de 400 mg / día por vía oral durante 3 meses.

Tiludronato en las dosis recomendadas no interfiere con la mineralización ósea, a diferencia de etidronato. Zoledronato (Zometa) está aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Paget y administra como una sola

infusión de 5 mg disminuyó marcadores de recambio óseo durante 6 meses sin pérdida de efecto terapéutico. Zometa se utiliza ampliamente para la prevención de la osteoporosis en pacientes con cáncer de próstata y de mama que reciben terapia hormonal. También está aprobado para el tratamiento de la hipercalcemia de los tumores malignos y para la prevención de fracturas y complicaciones óseas en pacientes con cáncer con metástasis ósea. Se utiliza ampliamente para prevenir la osteoporosis y las fracturas en mama y pacientes con cáncer de próstata que reciben hormona antagonista de tratamiento.

El ibandronato potente bisfosfonato está aprobado para la prevención y tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. La dosis oral recomendada es de 2,5 mg al día o 150 mg una vez al mes, que parece ser tan eficaz como el tratamiento diario y se tolera bien.

Absorción, destino y excreción

Todos los bisfosfonatos orales son muy pobremente absorbidos desde el intestino y tienen una biodisponibilidad notablemente limitado (<1% [alendronato, risedronato] a 6% [etidronato, tiludronato]). Por lo tanto estos medicamentos deben ser administrados con un vaso lleno de agua después de una noche de ayuno y al menos 30 minutos antes del desayuno. Los bifosfonatos orales no se han utilizado ampliamente en niños o adolescentes debido a la incertidumbre de los efectos a largo plazo de los bifosfonatos sobre el esqueleto en crecimiento.

Los bisfosfonatos se excretan principalmente por los riñones. Dosis ajustadas para los pacientes con función renal disminuida no se han determinado, los bifosfonatos actualmente no se recomiendan para pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/minuto.

Efectos Adversos

Los bifosfonatos orales, incluyendo alendronato, ibandronato y risedronato, pueden causar acidez estomacal, irritación esofágica o esofagitis. Otros efectos secundarios gastrointestinales incluyen dolor abdominal y diarrea. Los síntomas suelen disminuir cuando los pacientes toman la medicación después de un ayuno nocturno, con grifo o agua filtrada (no agua mineral), y se mantienen en posición vertical. Complicaciones esofágicas son poco frecuentes cuando el medicamento se toma según lo descrito. Si los síntomas persisten a pesar de estas precauciones, el uso de un fármaco anti-inflamatorios de drogas o paracetamol puede disminuir estos síntomas, un inhibidor de la bomba de protones antes de acostarse puede ser útil. Ambos fármacos pueden ser mejor toleradas en un régimen de una vez a la semana, sin reducción de la eficacia. Los pacientes con enfermedad activa del tracto gastrointestinal superior no se deben administrar bisfosfonatos orales.

Casos graves de osteonecrosis de la mandíbula está asociado con el uso de bifosfonatos En 2008, la FDA emitió una alerta sobre el uso de los bifosfonatos y etiquetado de los productos fue modificado para resaltar el fuerte dolor musculoesquelético que puede ocurrir y su relación con la osteonecrosis de la mandíbula.

Debido a la liberación de citoquinas, la infusión parenteral inicial de pamidronato, puede causar enrojecimiento de la piel, síntomas parecidos a la gripe, dolores musculares y articulares y dolores, náuseas y vómitos, malestar abdominal y diarrea (o constipación), pero sobre todo cuando se administra en concentraciones más altas o más rápido en tasas que las recomendadas. Estos síntomas son de corta duración y por lo general no se repiten con la administración posterior.

Zoledronato tiene efectos más potentes en calcio que algunos otros bifosfonatos y es capaz de causar hipocalcemia grave. Se ha asociado con toxicidad renal, deterioro de la función renal e insuficiencia renal potencial. Por lo tanto, la infusión debe administrarse durante al menos 15 minutos, y la dosis debe ser de 4 mg. Los pacientes que reciben zoledronato deben tener parámetros estándar de laboratorio y clínicas de la función renal evaluada antes del tratamiento y periódicamente después del tratamiento para controlar el deterioro de la función renal.

Otros Usos Terapéuticos

Hipercalcemia

El uso de pamidronato en el tratamiento de la malignidad asociada a la hipercalcemia se ha descrito anteriormente. Zoledronato parece ser más eficaz que el pamidronato y al menos tan seguro, puede ser infundido en 15 minutos en lugar de horas 2-4, y es aprobado por la FDA para esta indicación.

La osteoporosis posmenopáusica

Mucho interés se centra en el papel de los bisfosfonatos en el tratamiento de la osteoporosis. Los ensayos clínicos muestran que el tratamiento se asocia con aumento de la densidad mineral ósea y la protección contra la rotura.

Cáncer

Los bisfosfonatos también pueden tener una acción antitumoral directo por activación de oncogenes y la inhibición a través de sus efectos anti-angiogénicos. Los ensayos clínicos aleatorios de los bifosfonatos en pacientes con cáncer de mama sugieren que retrasar o prevenir el desarrollo de las metástasis como un componente de la terapia endocrina adyuvante.

OSTEOPOROSIS

Los bifosfonatos son los fármacos más frecuentemente utilizados para la prevención y tratamiento de la osteoporosis. segunda y tercera generación de los bifosfonatos orales, el Alendronato el risedronato tuvieron una potencia suficiente para suprimir la resorción ósea con dosis que no inhiben la mineralización.

Alendronato (Fosamax), risedronato (Actonel) y el ibandronato (Boniva) están aprobados para la prevención y tratamiento de la osteoporosis y para el tratamiento de la osteoporosis asociada con glucocorticoides. Varias formulaciones apropiadas están disponibles. Estudios de tratamiento diario con alendronato establecido su eficacia para aumentar la densidad mineral ósea, disminuir el recambio óseo, y reducir el riesgo de fractura vertebral en mujeres con osteoporosis. Se obtuvieron resultados similares con risedronato. Los resultados de 10 años de tratamiento diario con 10 mg de alendronato (con 500 mg de suplementos de calcio) reportó un aumento del 14% de DMO de la columna lumbar, con incrementos menores en el trocánter, la cadera total y cuello femoral (Bone et al., 2004). Sobre la reducción y la interrupción del tratamiento, la densidad mineral ósea (DMO) en la columna lumbar se mantuvo. A pesar de una disminución significativa de la DMO de la cadera total, cuello femoral y el antebrazo, la DMO en la columna lumbar, trocánter, la cadera total, y el cuerpo total se mantuvo muy por encima de los valores basales en el año 10.

Para los pacientes en los que los bifosfonatos orales causan molestias esofágicas graves a pesar de las contramedidas, zoledronato intravenoso (Aclasta) o ibandronato ofrecer protección esquelética sin causar efectos adversos gastrointestinales. Para el tratamiento de la osteoporosis, ibandronato (3 mg) se administró por vía intravenosa cada 3 meses; zoledronato se administra como 5 mg una vez al año. El zoledronato es el primer bifosfonato que ser aprobado de una vez al año el tratamiento intravenoso de la osteoporosis. Ibandronato por vía intravenosa aumentó significativamente la DMO de la columna lumbar. No hay datos de prevención de fracturas en los ibandronato intravenoso están disponibles. Zoledronato reduce tanto las fracturas vertebrales y no vertebrales. Duración óptima del tratamiento y la seguridad a largo plazo aún no se han establecido. Una formulación 4-mg (ZOMETA) está disponible para el tratamiento intravenoso de la hipercalcemia de neoplasia maligna, mieloma múltiple, o metástasis ósea resultante de tumores sólidos.