Receptores GABAReceptores GABADr Arturo Ordoñez AyalaDr Arturo Ordoñez Ayala

IntroduccionIntroduccion

GABA es el mayor neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central en mamíferos.

GABA produce respuestas de inhibición hiperpolarizante en neuronas.

Tras la ocupación del receptor GABAA por las moléculas GABA, las columnas del receptor interactúan a su vez con el canal de cloro para abrirlo un poco.

Ello conlleva una hiperpolarización de la membrana, disminuyendo la excitabilidad de la misma.

La activación agonista del receptor GABAA es aumentado por las benzodiacepinas ansiolíticas causando un cambio paralelo de la concentración de GABA.

Los efectos de las benzodiacepinas (sedativos, ansiolíticos, anticonvulsionantes, relajante muscular y amnesia) son producidos vía receptor GABAA.

No todos los receptores GABAA en el cerebro reconocen las benzodiacepinas.

La subunidad presente dentro de un subtipo de receptor GABAA es el determinante primario del reconocimiento de la benzodiacepina.

Cuando la subunidad 1 es reemplazada por 4 o 6 el receptor falla en reconocer la Benzodiazepina.

Mientras que los que contienen 1, 2, 3, 5 ya sea con una subunidad y una son todas reconocidas por las benzodiacepinas clásicas.

Varios agentes son disponibles para reconocer los receptores en base a su composición de isoformas de su subunidad.

GABA

El GABA controla el estado de excitabilidad neuronal en todas las áreas del cerebro.

“Si la actividad neuronal se comparara con un caballo desbocado, el GABA es la rienda que permitiría controlarlo...”

BenzodiacepinasBenzodiacepinas

           Las benzodiacepinas son moduladores de la actividad del receptor GABA, potenciando sus efectos.

IntroducciónIntroducción

Prescripciones más frecuentes: los trastornos de ansiedad e insomnio.

El uso de benzodiacepinas y el rápido alivio de los síntomas que producen, traduce uno de sus éxitos.

Mayor prescripción en usuarios con trastornos de diversas etiologías.

Empleo en el tratamiento de diversas

enfermedades.

Abuso, dependencia y cronificación de los tratamientos traduce falta en seguimiento y control.

Mecanismo de acción de las Mecanismo de acción de las benzodiacepinasbenzodiacepinas

Aumentan la acción inhibitoria del GABA.

Alta afinidad y selectividad en su unión a un sitio específico del complejo GABA localizado en el receptor GABAA (Aunque hay receptores GABAB, la mayoría de las sinapsis gabaérgicas en el cerebro utilizan los GABAA que son receptores de transmisión rápida).

Propiedades:Propiedades:

AnsiolíticoAnsiolítico

HipnóticoHipnótico

SedanteSedante

Relajante muscularRelajante muscular

AnticonvulsivanteAnticonvulsivante

AnestésicoAnestésico

PRINCIPALES BENZODIACEPINAS

ACCION ANSIOLÍTICAClordiazepóxido ClorazepatoOxazepanTemazepan. LorazepanDiazepan PrazepanMedazepan

ACCION HIPNÓTICA FlurazepanFlunitrazepan NitrazepanBromazepan

ACCION ANTICONVULSIVANTE DiazepanClonazepan

FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA

VÍA ORAL (VO):

Las benzodiacepinas son moléculas muy liposolubles, que atraviesan con facilidad las membranas biológicas, y por lo tanto tienen una buena absorción por vía oral cuando se las administra con el estomago vacío (la presencia de alimentos retarda pero no disminuye la absorción).

VÍA INTRAMUSCULAR (IM):

En general las benzodiacepinas no tienen mejor Biodisponibilidad cuando se las administra por vía intramuscular que por vía oral, excepto el Lorazepan y el Midazolam.

Por este motivo, para la emergencia psiquiatría se utiliza el Lorazepan por vía intramuscular.

Esta benzodiacepinas, y quizás también el Diazepan, pueden tener buena disponibilidad cuando la inyección se realiza en músculos mas irrigados, como el deltoides.

VÍA INTRAVENOSA (IV):

Esta vía se utiliza para la sedación prequirúrgica y para el tratamiento de las convulsiones, y en psiquiatría solo en situaciones de extrema urgencia.

DISTRIBUCIÓN

Las benzodiacepinas tienen una alta unión a proteínas plasmáticas (85 a 100%), lo cual dificulta su extracción por diálisis o diuresis forzada en la intoxicación.

En general atraviesan rápidamente la Barrera hematoencefálica ((BHE),y alcanzan en el LCR una concentración mayor que en el plasma.

Debido a su alta liposolubilidad se acumulan en tejido adiposo, pasan a la leche materna y atraviesan la placenta.

EXCRECIÓN

Extenso metabolismo hepatico y se elimina por vía renal.

Indicaciones benzodiacepinas

Trastornos de ansiedad:Trastornos de ansiedad: Trastorno de pánico.Trastorno de pánico. Fobia social.Fobia social.

Trastornos del sueño:Trastornos del sueño: Insomnio.Insomnio.

Cuadros de agitación:Cuadros de agitación: Agitación psicótica.Agitación psicótica.

Trastornos neurológicos:Trastornos neurológicos: Epilepsia.Epilepsia.

Adicciones Adicciones (la evidencia no es conclusiva):(la evidencia no es conclusiva): Abstinencia al alcohol y a opiáceos.Abstinencia al alcohol y a opiáceos.

COMIENZO DE ACCIÓN DE LAS BENZODIACEPINAS

Valores aproximados: rapido:0,5-1 hs Intermedio: 1-3 hs

Lento: >3 hs VO: Vía oralDrogaDroga Alprazolam Clordiazepóxido Clonazepam Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Lorazepam Midazolam Prazepam Oxazepam Triazolam

Comienzo acción (VO)Comienzo acción (VO) Intermedio Intermedio Intermedio Rápido – Intermedio Rápido Intermedio Rápido – Intermedio Intermedio Intermedio Lento Lento Rápido - Intermedio

Benzodiazepinas ClasificaciónBenzodiazepinas ClasificaciónNombre Marca Vida media (h)

Midazolam Dormicum 1 - 3

Medazepan Nobritol 1 - 2

Triazolam Halcion 2

Oxazepam Adumban 4 - 13

Lormetazepan Loramet 8 - 10

Temazepam Tenso 8 - 12

Alprazolam Trankimazin 6 - 20

Bromazepam Lexatin 10 - 20

Lorazepam Dival 10 - 20

Flunitrazepam Rohipnol 15 - 30

Nitrazepam Mogadon 18 - 30

Diazepam Valium 20 - 100

Ketazolam Sedotime 6 - 25

Clorazepato Tranxilium 20 - 60

Hipnotico

Todas las benzodiacepinas pueden tener efecto hipnótico si se las utiliza en las dosis adecuadas, pero algunas de ellas se comercializan solo como hipnóticos (Midazolam, Loprazolam, Flunitrazepam, Flurazepam y Estazolam); para ellas la única presentación es en dosis hipnóticas, y se utilizan en una posología que variar, de acuerdo al paciente, desde ¼ ó ½ comprimido hasta 2 comprimidos por noche.

Hipnótico

Disminuyen la latencia del sueño

Disminuyen los despertares Acorta REM y no REM,

alargan fase 2. Aumenta el número de ciclos Sueño reparador.

Efectos adversos

Frecuentes (1/100) mareos

Menos frecuentes ataxia, debilidad muscular, amnesia

anterógrada (a altas dosis) Raros (1/1000)

reacciones dermatológicas, depresión respiratoria, insomnio, pesadillas, reacciones paradójicas, agitación, agresividad

Precauciones especiales

Caídas Especial cuidado en ancianos,

principalmente al inicio del tratamiento (evidencia en estudio)1

Conducción de vehículos Especial cuidado al inicio del

tratamiento con moléculas de vida media larga2

1 Neutel Cl, Hirdes JP, Maxwell CJ, et al., 19962 Ray WA, 1997

CONTRAINDICACIONES

1. Absolutas: miastenia gravis, apnea del sueño e hipersensibilidad.

2. Relativas: enfermedad pulmonar obstructiva crónica, antecedentes de adicción a drogas, enfermedad hepática.

INTERACCIONES

ANTIACIDOS NIVELES BDZ

CARBAMAZEPINA NIVELES BDZ

AC. VALPROICO NIVELES BDZ

ETANOL SEDACION, DEP.RESP

ERITROMICINA, CLARITROMICINA, RITONAVIR, ITRACONAZOL, KETOCONAZOL BDZ

Sindrome de abstinencia Síntomas físicos

Gastrointestinales, diaforesis, pulso, respiración

Temblor,mareos, cefalea, tinnitus , movs. musculares anormales

Convulsiones S.psíquicos :

insomnio, irritabilidad, letargia, delirium, Intranquilidad, ansiedad , despersonalización, pánico Alteraciones sensoperceptivas (alucinaciones) Depresión

Tratamiento: BZP vida media prolongada. B-bloqueantes.

Desaparece 1 a 3semanas

Intoxicación Aguda

Leve: Somnolencia Mareos Nistagmus Ataxia Diplopía Debilidad Disartria Relajación muscular Atiende estímulos verbales

Moderada: Depresión mas intensa Responde a estímulos dolorosos pero no

despierta

Grave: Coma Hipotonía muscular Arreflexia Depresión respiratoria Piel seca y caliente Midriasis Taquicardia Retención urinaria

Tratamiento Intoxicación.

Indicaciones de utilización del FLUMAZENIL: – Corrección rápida de las intoxicaciones

por Bzd en coma profundo (Glasgow < 8) y/o hipoventilación.

– Diagnóstico diferencial en intoxicaciones mixtas y comas de etiología desconocida.

– Reversión rápida de una sedación inducida para evaluar la situación neurológica.

• Complicaciones: convulsiones en asociaciones con

tóxicos convulsivantes (antidepresivos tricíclicos, cocaína)

DIAZEPAMDIAZEPAM

PRESENTACION: Sol. Iny 10mg en 2ml

Indicaciones: Medicación psicotropa ( relajante muscular, anticonvulsivo). Uso psiquiátrico y en medicina interna (neurosis, estados de ansiedad, tensión emocional, histeria, reacciones obsesivas, fobias, estados depresivos acompañados de tensión e insomnio)

Dosis: Status epilepticusStatus epilepticus: 0.15-0.25 mg/kg : 0.15-0.25 mg/kg I.V., repetir después de10-15 minutos. I.V., repetir después de10-15 minutos. Dosis máxima: 3 mg/kg en 24 horas.Dosis máxima: 3 mg/kg en 24 horas.

MIDAZOLAM

PRESENTACION: Solución Inyectable 5mg en 1 ml, 15mg en 3ml y 50mg en 10ml.

Indicaciones: Para 5 mg por ml y 15 mg por 3 ml. Sedación: Intravenosa en intervenciones diagnósticas (endoscopias, cateterismos) o quirúrgicas efectuadas con anestesia local (anestesia regional epidural, espinal). Premedicación de la anestesia general, Para 50 mg por 10 ml. mantención de la anestesia o sedación continua vía Intravenosa.

Dosis: Adultos: 10 a 15 mg vía Intramuscular de Adultos: 10 a 15 mg vía Intramuscular de acuerdo con la edad y condición general del acuerdo con la edad y condición general del paciente. Niños: 0.15 a 0.20 mg por kg. paciente. Niños: 0.15 a 0.20 mg por kg.