BENZODIACEPINASDra. Zoila Tamara Chávez Mejía MR2

Docente Dr. Mauricio Sánchez Morales

Especialista en Psiquiatría

HISTORIA• GABA (1950)

– Jorge Awapara– Eugene Roberts– Sam Frankel– Deficiencia de vitamina B6

(PIRIDOXINA)• Disminución de GABA e inducía crisis

epilépticas– Factor cerebral (Factor I)

• Inhibir convulsiones (extractos de vaca)• Aumento de la conductancia del cloro.

INTRODUCCIÓN

• Leo Sternbach (1956)– Clordiazepóxido (1960)

• Diazepam (1961); oxazepam (1965); nitrazepam (1965); clorazepato (1972); lorazepam (1975)

– Sistema GABAérgico– Estructura

• Anillo benceno (A), anillo diazepínico heptagonal (B) y un anillo C

FARMACOCINÉTICA• Absorción

–Buena absorción oral con el estómago vacío

–Liposolubles–Biodisponibilidad casi completa

• Nitrazepam 78%• Clordiazepoxido 100%

–Segunda concentración plasmática • Recirculación enterohepática

• Distribución– Depende de liposolubilidad– Mayor en mujeres y ancianos > 65 años– Unión a proteínas (85-100%)

• Dificulta la extracción por diuresis forzadas o diálisis en intoxicaciones

– Atraviesan la BHE y alcanzan en LCR una concentración mayor que en el plasma

– Se acumula en tejido adiposo– Pasan leche materna y atraviesan la

placenta

FARMACOCINÉTICA

• Semivida larga– Ventajas

• Posología es menos frecuente • Menor variación en la concentración

plasmática• Síndromes de retirada son menos intensos

– Desventajas• Acumulación • Mayor riesgo de afectación psicomotriz • Sedación nocturna

FARMACOCINÉTICA

• Semivida corta–Ventajas

• No acumulación de fármaco• Menor sedación nocturna

–Desventajas• Requieren una posología más repetida • Producen síndrome de privación más

precoz y grave• Causan mayor insomnio de rebote• Amnesia anterógrada

FARMACOCINÉTICA

• Metabolismo Hepático– Fase I : Oxidación y reducción

• Citocromo P-450 (3A4 y CYP2C19)– Fase II: Conjugación

• Formar compuestos inactivos excretados por la orina

• Lorazepam, oxacepam y temazepam

• Excreción– Renal– Heces (10%)

FARMACOCINÉTICA

BENZODIACEPINAS

CLASIFICACIÓNEstructura Vida media Fármacos

1,4 BDZ Acción larga CarmazepamClorazepatoClordiazepóxidoDiazepamFlurazepamHalazepamMedazepamQuazepam

1, 4 BDZ Acción media ClonazepamFlunitrazepamNitrazepamPinazepam

1,4 BDZ Acción corta CloxazolamBromazepamLorazepamLormerazepamOxazepam

1,5 BDZ Acción Larga ClobazamKetazolam

Trizolo BDZ Acción media Alprazolam

Trizolo BDZ Acción ultracorta MidazolamTriazolam

Fármaco Semivida MetabolitosDosis

equivalentesUnión a proteínas

plasmáticas

Alprazolam 9-20 - 1 70-75

Bromazepam 8-30 Si 6 74

Clonazepam 19-60 No 2 86

Clorazepato 30-60 Si 15 82

Clordiazepóxido 40-100 Si 25 94-97

Diazepam 40-200 Si 10 97-98,5

Flunitrazepam 15-24 No 1 77-88

Flurazepam 50-160 Si 30 97

Ketazolam 30-100 Si 15 96

Lorazepam 9-22 No 2 95

Midazolam 1,5-3 Si 3 0,8-2

Nitrazepam 15-40 No 10 87

Oxazepam 4-24 No 15-30 87-90

BENZODIAZEPINAS

Características farmacocinéticas de las benzodiacepinas

Tmax oral (h)

T1/2 (h) Vd (lKg)Unión a

proteínasLiposolubilida

d

De acción corta/rápida

Brotizolam 1,0 5 0,66 85-95 0,67

Midazolam 0,3 1,3-3,1 0,5-1,7 96 1,54

Triazolam 1,2 2,2 0,7-1,5 77 0,64

De acción intermedia

Alprazolam <2 6-60 0,6-0,8 70 0,54

Bromacepam 1,0 10-20 70 0,24

Ketazolam 6-25 96

Loracepam 1-2 8-10 0,22

Nitracepam 1 18-31 1,5-2,7 86 0,29

Oxacepam 2-4 4-13 0,4-0,8 90 0,45

Temacepam 0,8-2,5 8-12 0,7-1,3 97 0,54

BENZODIACEPINAS

Características farmacocinéticas de las benzodiacepinas

Tmax oral (h)

T1/2 (h) Vd (lKg)Unión a

proteínasLiposolubilida

d

De acción larga

Clobazam 1-4 9-30 0,8-1,8 87-90 0,40

Cloracepato 0,9 24-60 0,9-1,3 84

Clordiazepóxido 1-4 6-28 0,2-0,6 94-97

Diacepam 1 20-100 0,9-2,0 96-98 1,0

Fluracepam 1 40-100 3,0-4,0 96

Medacepam 1-2 1-2 98-99

Nordiacepam 40-100 0,9-1,2 98 0,79

BENZODIACEPINASAcciones farmacológicas de las

Benzodiacepinas

Acción ansiolítica• Alivia tensión subjetiva y síntomas objetivos

(sudoración, taquicardia, etcétera)Acción miorrelajante

• Acción central, no periférica• Dosis cercanas a las de sedación

Acción anticonvulsivanteAcción hipnótica

• Disminuye tiempo de latencia y despertarse• Aumenta tiempo de sueño y eficacia• Se recomienda de acción rápida + intermedia

GABA

GABA METABOLISMO

FARMACODINAMIA

– Acción terapéutica de las benzodiacepinas esta relacionada con el SISTEMA GABA

• Receptores GABA– GABA-A

• Ansiedad• Formado por varias subunidades • Existen subtipos de receptores GABA-A

benzodiazepínicos en el SNC (ϖ)

– GABA-B– GABA-C

ANSIEDAD

RECEPTOR GABA-A

RECEPTOR GABA-A

POTENCIAL DE ACCIÓN NEURONAL

RECEPTORES GABA

RECEPTORES GABA

SITIOS DE UNIÓN DE BENZODIACEPINAS

ARQUITECTURA DEL SUEÑO-VIGILIA

RECEPTORES BENZODIA¨CEPÍNICOS

RECEPTOR EFECTO Localización

BZD1 (ϖ1) Sueño Cerebro y cerebelo

BDZ2 (ϖ2)Cognición

Memoria y control motor

Hipocampo, medula espinal y cuerpo estriado

BDZ3 (ϖ3) Ataxia inducida por el alcohol

Cerebelo

BDZ4 (ϖ4) ¿? Periférico

FARMACODINAMIA

Clasificación de las benzodiacepinas según sus propiedades terapéuticas

Principalmente ansiolítica

DiazepamBromazepamClordiazepóxidoClobazamKetazolamClorazepatoOxazepamTemazepamAlprazolam

Principalmente hipnótico

NitrazepamFlurazepamFlunitrazepamLormetazepamMidazolam

Principalmente anticonvulsivante

ClonazepamDiazepamLorazepam

1. Trastorno de ansiedad generalizada y trastorno adaptivo

2. Trastorno mixto ansioso-depresivo3. Trastornos de angustia y fobia social4. Trastorno obsesivo-compulsivo5. Trastorno de estrés postraumático6. Insomnio7. Trastorno afectivo bipolar8. Acatisia9. Síndrome de privación alcohólica10.Abuso o dependencia de sustancias

INDICACIONES PSIQUIÁTRICAS

INDICACIONES NO PSIQUIÁTRICAS

1.Inducción anestésica2.Contractura muscular y

espasticidad3.Anticonvulsivo4.Antiemético

EFECTO DE LAS BENZODIACEPINAS SOBRE EL

SUEÑOEtapa EEG Efecto

DespiertoAlta frecuencia, baja amplitud Induce el sueño

Etapa I y IIBaja frecuencia, alta amplitud Prolonga

Etapa III y IVBaja frecuencia y alta amplitud Acorta

REM Alta frecuencia Acorta a anula

CONTRAINDICACIONES• Absolutas

1. Miastenia grave2. Apnea del sueño3. Hipersensibilidad al fármaco

• Relativas1. EPOC2. Antecedentes de adicción a drogas3. Enfermedad hepática

PRECAUCIONES

Glaucoma

Ancianos

Niños

Enfermedad hepática

Enfermedad renal

Trastornos respiratorios

Trastornos del sistema

nervioso

PRINCIPALES INTERACCIONES DE LAS BENZODIACEPINAS

BDZ + Alcohol Potenciación de los efectos sedantes

BDZ + anticoagulante Las BDZ potencian los efectos de los anticoagulantes orales

BZD + anticolinérgico Por disminución de la absorción, se retrasa el inicio de efecto de las BDZ

BDZ + anticonceptivos Por reducir el metabolismo, se prolonga la semivida y el efecto de las BDZ

BDZ + carbamazepina La carbamazepina disminuye la concentración plasmática de las BDZ

BDZ+ cimetidina La cimetidina potencia la acción de las BDZ, excepto la de alprazolam, lorazepma, oxazepam y temazepan

BDZ + Clozapina Riesgo de depresión respiratoria

BDZ + Digoxina Las BDZ potencian los efectos de digoxina

BDZ + Disulfiram Por disminución del metabolismo, aumentan los efectos de las BDZ

BDZ + fluoxetina o fluvoxamina

Fluoxetina o fluvoxamina aumentan la semivida de alprazolam y diazepam

PRINCIPALES INTERACCIONES DE LAS BENZODIACEPINAS

BDZ + Alcohol Potenciación de los efectos sedantes

BDZ + Levodopa Las BDZ disminuyen los efectos antiparkinsionanos

BZD + NefazodonaLa nefazodona aumenta la semivida d diazepam y de alprazom, siendo a onsejable evitar esta asociación

BDZ + Opiáceos Potenciación de efectos sedantes

BDZ + Paroxetina Potenciación de los efectos sedantes

BDZ+ Propanolol Propanolol potencia las acciones de las BDZ

BDZ + Valproato Valproato aumenta la concentración plasmática de BDZ

BDZ + Xatinas Las xantinas antagonizan la disminución del rendimiento psicomotor producido por las BDZ

EPIDEMIOLOGÍA• Patrones de consumo

– 3,1% (2003)• Españoles 15- 64 años

– Consumo sin receta en los últimos 12 meses– Mayor prevalencia en mujeres (3,3%)– Hombre (2,9%)

• Grupos etáreos– De 35-64 años (3,6%)– De 25-34 años (2,5%)

– Incremento entre 1997-2003 (2,3% a 3,1%)

MECANISMO DE DEPENDENCIA

• Cambios en la producción, liberación o metabolismo de un ligando endógeno– GABA-modulina– Betacarbonilas– Péptido inhibidor de la fijación del

diacepam• Cambios en la densidad o afinidad

receptorial• Modificaciones estructurales del

receptor o cambios de posición del receptor

Tolerancia

Dependencia

Síndrome de

abstinencia

DEPENDENCIA

• Factores que aumentan riesgo– Uso prolongado superior a 3 meses– Dificultad para suspender el tratamiento– Empleo de dosis cada vez mayores– Aparición de problemas asociados al

consumo– Aparición de síndrome de abstinencia al

suspender el fármaco – Empleo de benzodiacepinas para aliviar el

síndrome de abstinencia

Fenómenos tras el cese del consumo

Recurrencia

Rebote

Síndrome de

abstinencia

RECURRENCIA–Reaparición–Reaparición de síntomas de ansiedad o insomnio aparecen en períodos más o menos tras cese

–Síntomas de igual intensidad que los previos al tratamiento

REBOTE• Retorno de síntomas de

mayor intensidad que los previos

• Aparición inmediata • Duración breve• Mayor frecuencia con

benzodiacepinas de acción rápida y dosis elevadas

SINDROME DE ABSTINENCIA

• Síntomas menores– Aumento de la

ansiedad– Inquietud– Insomnio– Cefaleas– Irritabilidad– Temblor– Náuseas – Anorexia– Palpitaciones– Sabor metálico

• Síntomas mayores– Convulsiones– Estados

confusionales– Alteraciones de la

percepción– Contracciones

musculares– Fasciculaciones – Hipertesias sensorial– Ilusiones – Alucinaciones

TRATAMIENTO• Síndrome de abstinencia

–Dosis sustitutiva al 50% de la que tomaba

–Reducción paulatina–Uso de antidepresivo en caso de

depresión–Uso de betabloqueantes

adrenérgicos–Hospitalización en casos graves

• Sustitución por benzodiacepinas de acción intermitente-larga

• Dosis equivalentes• Reducciones paulatinas

TRATAMIENTO DE DESINTOXICACIÓN

• Individualizar las dosis• Evitar consumo de otras sustancias

depresoras• Evitar ceses bruscos • Tratamiento no superiores a meses• NO utilizar las benzodiacepinas

como antidepresivo

PREVENCIÓN RECAÍDAS

MUCHAS GRACIAS

Quien se atreve a enseñar nunca debe dejar de aprender

John Cotton Dana