Benzodiacepinas

1.1 Mecanismo de accin a nivel de Sistema Nervioso Central

Las benzodiazepinas son tranquilizantes menores. A travs de su accin se enlentece la actividad del sistema nervioso central, es decir, se enlentecen o retardan los mensajes que entran y salen del cerebro hacia todo el resto del organismo, incluyendo las respuestas fsicas, mentales y emocionales. As como el alcohol y los opiceos, las benzodiacepinas son drogas depresoras del sistema nervioso central.

El cido gamma-amino-butrico (GABA) es el neuro-transmisor inhibitorio con mayor presencia en el sistema

nervioso central; las benzodiacepinas potencian la ac-cin inhibitoria del GABA, unindose a una estructura es-pecifica del complejo del receptor GABA A que prom-ueven la apertura de los canales cloro resultando en la hiperpolarizacin de la membrana, lo cual inhibe la exci-tacin de la membrana.Este efecto en el receptor GABA se traduce como seda-cin, relajacin muscular (msculo estriado), ansiolsis y su efecto anticonvulsivo. La estimulacin del sistema nervioso perifrico por el receptor GABA puede ocasionar disminucin en la contractilidad cardiaca, y vasodilata-cin, estos cambios podran resultar en alteraciones en la perfusin tisular.

Benzodiacepinas

1.2 Farmacologa e interaccin con otras sus-tancias

Tras la administracin oral todas las benzodiacepinas se absorben con facilidad, alcanzando la mxima con-centracin en las primeras cuatro horas. Su biodis-ponibilidad es casi completa. La absorcin por va in-tramuscular y rectal es errtica, determinando niveles plasmticos menores a los de la va oral. La va intra-venosa precisa una perfusin lenta, a ritmo inferior a 10 mg/ min de diazepam o frmaco equivalente . Esta va debe reservarse para los casos de urgencia, estimando el riesgo de depresin respiratoria. Las benzodiacepinas atraviesan rpidamente la bar-rera hematoenceflica y tienden a almacenarse en el tejido cerebral y en el tejido graso. Traspasan la pla-centa, alcanzando los compuestos primarios y sus metabolitos activos niveles anlogos a los plasmti-cos a las pocas horas de la ingesta. Otra consecuen-cia de su alta liposolubilidad es su paso a la leche ma-terna.Las benzodiacepinas sufren un proceso de biotrans-formacin que genera metabolitos con actividad biolgica y vida media plasmtica habitualmente su-

perior a la de los compuestos iniciales. La biotrans-formacin incluye la oxidacin, desmetilacin, hidroxi-lacin y desalquilacin, dando lugar a productos que en ltimo lugar se conjugan con el cido glucurnico para su inactivacin y excrecin. Aquellas benzodi-acepinas que se metabolizan por conjugacin (lorace-pam y oxacepam) pueden estar especialmente indi-cadas en el paciente hepatpata o anciano. Las ben-zodiacepinas se excretan principalmente por va urina-ria; entre un 60 y un 80 % se elimina en forma de metabolitos inactivos oxidados o conjugados.

Cuando se pautan benzodiacepinas a intervalos regulares, alcanzan niveles sanguneos constantes en cinco vidas medias. De igual forma, cuando se retiran, una vez alcanzado el equilibrio estacionario, se requieren cinco vidas medias para que se elimine ms del 90 % del frmaco.

Las benzodiacepinas se acoplan a receptores es-pecficos asociados con los puntos de unin del cido gamma-aminoburtico (GABA) y con los canales de cloro. La unin de las benzodiacepinas amplifica la af-inidad de los receptores GABA por el GABA y, por lo tanto, aumenta el flujo de iones cloruro hacia la neu-rona; sta se carga negativamente con respecto al medio, siendo ms difcil de excitar. Estos compues-tos promueven cuatro efectos principales: ansioltico, anticonvulsivante, miorrelajante e hipntico.

Sintetizada en 1976 por Fryer y Walser. La molcula del midazolam consta de benzodiazepina ms la fu-sin de un anillo imidazol. Este anillo imidazol le confi-ere a la molcula su estabilidad , hidrosolubilidad y rpido metabolismo. La presentacin parenteral de midazolam para uso clnico tiene un pH de 3.5. Por otro lado, a un pH fisiolgico se torna altamente li-poflico, siendo una de las benzodiazepinas ms lipo-solubles. Se une a las protenas plasmticas alrededor de un 96%-97%. Esta benzodiazepina de accin corta posee accin ansioltica, sedativa, amnsica, an-ticonvulsivante y de relajacin musculoesqueltica. En

humanos, el midazolam es 1.5 a 2 veces ms potente que el diazepam. La transmisin neuromuscular y la accin de los relajantes musculares no despolarizan-tes no se altera.

Por su anillo imidazol, este medicamento es muy soluble en agua en soluciones a pH menores de 4 (anillo abierto), y lipoflico si se solubiliza en solu-ciones con pH mayores de 4 (anillo cerrado). Su solubilidad hdrica facilita la administracin IV con otros frmacos tambin hidrosolubles, y su propie-dad lipoflica minimiza la irritacin al endotelio vas-cular. Su mecanismo de accin preciso se desconoce, sin embargo se piensa facilita los efec-tos del cido gama-aminobutrico, como otras ben-zodiazepinas ms. Con una induccin anestsica con midazolam, el ritmo alfa del paciente consci-ente se transforma en ritmo beta en el EEG.

El flujo sanguneo y metabolismo cerebrales dismi-nuyen, as como tambin la presin intracraneana. Deprime la ventilacin y disminuye las resistencias vasculares perifricas, disminuyendo la presin ar-terial sistmica, en especial en presencia de narcticos y/o hipovolemia. El flujo sanguneo uterino depende de la presin arterial sistmica. Comparado con el diazepam, el midazolam tiene una latencia ms corta con menores reacciones lo-cales, menor duracin de accin, efecto amnsico

(amnesia antergrada) mayor, y un efecto sedativo 3-4 veces mayor. Al parecer, el midazolam ejerce su efecto ansioltico por medio del incremento de los neurotransmisores inhibitorios de glicina, y su efecto hipntico por la acumulacin del GABA y la ocupacin de receptores benzodiazepnicos. Los receptores de las benzodiazepinas se descubrieron en 1977 y se encuentran, en orden descendente, en la corteza cerebral, hipotlamo, cerebelo, cere-bro medio, hipocampo, cuerpo estriado, puente y mdula oblongada y en la mdula espinal.

1.3 Sndrome de Intoxicacin Criterios DSM IV

A. Consumo reciente de sedantes, hipnticos o an-siolticos.

B. Cambios psicolgicos o comportamentales desa-daptativos clnicamente significativos (p. ej., comportamiento sexual inapropiado o compor-tamiento agresivo, labilidad del estado de nimo, deterioro de la capacidad de juicio, deterioro de la actividad laboral o social) que aparecen du-rante o poco tiempo despus del consumo de sedantes, hipnticos o ansiolticos.

C. Uno (o ms) de los siguientes signos, que aparecen durante o poco tiempo despus del con-sumo de sedantes, hipnticos o ansiolticos:1.lenguaje farfullante2.incoordinacin3.marcha inestable4.nistagmo

5.deterioro de la atencin o de la memoria6.estupor o coma

D. Los sntomas no se deben a enfermedad mdica ni se explican mejor por la presencia de otro trastorno mental.

1.4 Signos y sntomas

El interrogatorio incluye tiempo, dosis, el antece-dente de sobredosis; la existencia de agentes concomitantes a la ingesta, as como el tiempo de duracin de accin de la BZD usada (si es que se conoce).Dentro de los signos y sntomas que pueden pre-sentarse, se mencionan: temblor, confusin, dia-foresis, visin borrosa, agitacin, ansiedad, e in-cluso sujetos que pudieran no presentan respuesta a los estmulos externos.

" 1.5 Diagnstico clnicoDurante la entrevista inicial se debe establecer a que tipo de paciente nos vamos a enfrentar, puesto que esto cambiar la conducta con la que vamos a actuar en el tratamiento.

Durante el examen clnico debemos de enfocarnos al estado mental del paciente as como los signos vitales y la funcin cardiovascular. Es frecuente en-contrar individuos con intoxicacin aguda en estado de coma y signos vitales normales. Debemos tener en mente diversas entidades con las cuales se realizar el diagnstico diferencial: ini-cialmente con uso y abuso de alcohol y otras sus-tancias, encefalitis, hipernatremia, hipoglicemia, hi-ponatremia, evento vascular cerebral ( isqumico y hemorrgico), hemorragia subarcnoidea, hematoma subdural. Toxicidad por antidepresivos, antihista-minicos, barbitricos, carbamazepina, monxido de carbono, clonidina, agentes neurolpticos, sedan-tes, hipnticos y valproato.

Las tcnicas de inmuoensayo son las que se reali-zan con mayor frecuencia y tpicamente suelen de-tectar BZDs las cuales son metabolizadas a des-metildiazepam u oxazepam. Sin embargo un resul-tado negativo no descarta la presencia de BZDs por lo que la presencia de una sobredosis por BZDs de-pender del mtodo de inmunoensayo empleado

por cada laboratorio. Adems de deber obtener una muestra de sangre arterial para gasometra en caso de que se haya presentado depresin respira-toria. Posterior a una sobredosis intencional debe-mos tomar muestras para: electrlitos sricos, glu-cosa, nitrgeno ureico, depuracin de creatinina, y concentracin de acetaminofn; al mismo tiempo que se obtiene una muestra para prueba de emba-razo en caso de presentarse sobredosis en mujeres en edad reproductiva.

OTROS ESTUDIOS

Si se presentase compromiso respiratorio, obtener una radiografa de trax y evaluar la presencia de sndrome agudo de distrs respiratorio del adulto. Incluimos la toma de un electrocardiograma de 12 derivaciones por la posibilidad de co-ingesta con antidepresivos.

1.6 Diagnsticos diferencial

1.7 Tratamiento inicial

Si el diagnstico no es claro y se sospecha la ingesta concomitante con un opioide podemos administrar Naloxona a dosis muy bajas (0.05mg con incremento gradual de la dosis si fuera necesario) esto en caso depresin respiratoria severa.

La administracin de 0.4mg de naloxona para revertir la depresin respiratoria por sobredosis de opiceos resulta en efectos colaterales importantes (nausea y vmito) en individuos dependientes de opiceos. Esto puede ser perjudicial en pacientes que an no prote-gen adecuadamente la va area por efectos de BZDs (sedacin), y pueden presentar aspiracin de conte-nido gstrico.

Determinacin rpida de glucosa (glucometra perif-rica), y administracin de dextrosa al 50% si fuera necesario.

FLUMAZENIL

El flumazenil es un antagonista competitivo del recep-tor de BZD y debe utilizarse con precaucin, ya que tiene el potencial de desencadenar sndrome de ab-stinencia BZD en los consumidores crnicos, dando lugar a convulsionesLa administracin de flumazenil est contraindicada en casos de sobredosis mixta (por ejemplo, antide-presivos tricclicos), ya que la reversin BZD puede precipitar convulsiones y arritmias cardacas.El uso de flumazenil est indicado idealmente en las sobredosis aisladas de BZD y en pacientes sin tra-tamiento previo, sobre todo si la sobredosis es ia-trognica en la naturaleza (por ejemplo, durante la sedacin consciente de pacientes con BZD).El flumazenil es un antagonista selectivo competitivo de los receptores GABA y el antdoto especfico dis-ponible slo para BZD. Su principal accin ser rever-tir los efectos de las BZDs, pero deben usarse con precaucin.

Si las BZDs se usan para tratar una condicin po-tencialmente mortal (por ejemplo, epilepsia), los antagonistas (flumazenil) pueden exacerbar el trastorno subyacente, por lo tanto, los antago-nistas no son recomendables para su uso por per-sonal pre-hospitalario o por el uso indiscriminado antes de una evaluacin completa.

En casos de sobredosis, el flumazenil puede ser utilizado para pacientes con ingesta pura de BZDs, que no responden a rdenes verbales y que no tienen antecedentes de uso crnico o trastorno convulsivo. Previo a su uso se realizar un ECG para confirmar la ausencia de trastornos de la conduccin cardiaca (que podra sugerir la presen-cia de los antidepresivos cclicos). Una respuesta positiva a pequeas dosis de titu-lacin puede obviar la necesidad de intubacin en-dotraqueal (ET) y la bsqueda de otras causas de coma.

Si el paciente con sobredosis no ha respondido a los 5 minutos (desde la dosis inicial) con la dosis

acumulada de 5mg, la causa de la sedacin prob-ablemente no es ocasionada por BZDs.

1. Asistencia de la va area.2. Resucitacin cardiopulmonar cuando sea

necesario.3. Si est consciente y no han transcurrido

6 horas de la ingestin oral, administra-cin de carbn activado y forzar diuresis. Observacin 12-24 horas.

4. Considerar la administracin de Flumace-nil.

5. Considerar la administracin de Naloxona/Nalmefeno.

6. Glucometra y administracin de glucosa al 5%.

7. Monitorizar Electroencefalograma cuando sea posible.

1.8 Tratamiento de soporte

El lavado gstrico no est recomendado, sin embargo puede considerarse si se sospecha la ingesta con-comitante de otras sustancias y est dentro de la primera hora posterior a la ingestin.Una dosis nica de carbn activado es recomendada para la descontaminacin gastrointestinal slo en pa-cientes con reflejos protectores de va area y que se encuentren dentro de las primeras cuatro horas pos-terior a la ingestin.Es importante recordar que la sobredosis por BZDs puede producir nicamente sedacin prolongada, lo que presupone una exposicin benigna, una dosis oral de carbn activado pueden predisponer bron-coaspiracin, teniendo complicaciones fatales como la muerte. La depresin ventilatoria puede ser tratada con asis-tencia ventilatoria.

Los pacientes pueden ser dados de alta, si se mantie-nen asintomticos por lo menos 6 horas despus de la ingestin. Aquellos con toxicidad leve se puede ob-servar en el servicio de urgencias hasta que se recu-peren. Los pacientes con sobredosis intencional de-ben ser evaluados por un psiquiatra.

1.9 Flujograma de decisiones

" " 1.10 Sndrome de abstinencia " " Criterios DSM IV

A. Interrupcin (o disminucin) de un consumo abundante y prolongado de sedantes, hipnti-cos o ansiolticos.

B.Dos (o ms) de los siguientes signos, que aparecen entre algunas horas o das despus del Criterio A:

1. hiperactividad autonmica (p. ej., sudora-cin o ms de 100 pulsaciones).2.aumento del temblor de manos.3.insomnio.4.nuseas o vmitos.5.alucinaciones visuales, tctiles o auditivas transitorias, o ilusiones.6.agitacin psicomotora.7.ansiedad.8.crisis comiciales de gran mal (crisis epilpticas).

C. Los sntomas del criterio B provocan un male-star clnicamente significativo o deterioro so-cial, laboral o de otras reas importantes de la actividad del individuo.

D.Los sntomas no son debidos a enfermedad mdica ni se explican mejor por la presencia de otro trastorno mental.

1.11 Signos y sntomas

" " 1.12 DiagnsticoEl uso crnico de las benzodiacepinas, barbitricos y otros sedantes o hipnticos producen sntomas de ab-stinencia similares a los del sndrome de abstinencia por alcohol y as mismo se relaciona la morbimortalidad.Este sndrome de abstinencia se caracteriza por una disfuncin motriz y autonmica muy marcada.Los sntomas usualmente ocurren 2 a 10 das despus de la interrupcin abruta de la droga, dependiendo de su vida media.

" " 1.13 Fisiopatologa por sistemas

1.14 Tratamiento inicialEl tratamiento depender de la intensidad con que se presentan los sntomas. Se planear una estrate-gia de monitorizacin cardio-respiratoria, soporte sintomtico y administracin de benzodiacepinas. Debido a la posibilidad de precipitacin de reacciones severas incluyendo convulsiones, NO SE RE-COMIENDA la administracin de Flumacenil en sndrome de abstinencia.

INGRESO A URGENCIAS: Interrogatorio dirigido a consumo de benzodiacepinas Monitoreo de: Electrocardiograma, oximetra de pulso, presin arterial no invasiva Sujecin gentil y barandales arriba Instalar acceso venoso perifrico Asistir va area Tratar sntomas

1.15 Tratamiento de soporteEl consumo de Benzodiacepinas no debe ser interrumpido de manera abrupta por el riesgo de convulsiones, confusin, psicosis. As pues se tendr que planear un rgimen de disminucin gradual, que se recomienda sea programada a 6 meses para mejor efectividad.

1.16 Flujograma de decisiones

1.17 Complicaciones

Neumona por aspiracin

La aspiracin es definida como la inhalacin de conten-ido gstrico dentro de la laringe y el tracto respiratorio inferiorAlgunos sndromes pulmonares pueden ocurrir despus de la aspiracin y su severidad depende de:

Cantidad y naturaleza del material aspirado Frecuencia de aspiracin Respuesta del organismo al material aspirado

Si hay evidencia de broncoaspiracin esta indicado la aspiracin de la traquea inmediatamente y si es posible medir el pH de dicha aspiracin. An cuando se haya re-alizado una aspiracin exhaustiva se debe suponer que existen residuos en el rbol traqueal. En algunos casos ser necesaria la broncoscopa con el fin de extraer grandes elementos y as lograr mayor luz en la va area superior. Se debe siempre administrar oxgeno suple-mentario.

En casos en los cuales exista hipercapna e hipoxia, debe considerarse intubacin endotraqueal con ventilacin mecnica controlada o asistida. En cuanto se pueda de-rivar a unidad de cuidados intensivos para iniciar con tratamiento antibitico, en todo caso se recomienda iniciar las primeras dosis en presencia de signos infec-ciosos. El tratamiento con broncodilatadores puede ser benfico en estos casos.

Rabdomiolsis

Como resultado del consumo de algunas sustancias de manera crnica se puede presentar Rabdomiolisis que es la liberacin de mioglobina en el torrente sanguneo, se-cundario a degradacin de fibras musculares y que afecta principalmente al rin causando con gran fre-cuencia dao renal. En estos casos se deben infundir grandes cantidades de lquidos para eliminar la mio-globina del rin previniendo as el dao renal. Se re-comienda adems tratar los trastornos hidroelectrolti-cos.

1.18 Bibliografa

1. Bronstein AC, Spyker DA, Cantilena LR Jr, Green JL, Rumack BH, Giffin SL. 2008 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers' National Poison Data System (NPDS): 26th Annual R e p o r t . C l i n T o x i c o l ( P h i l a ) . D e c 2009;47(10):911-1084.

2. Salzman C. The benzodiazepine controversy: therapeutic effects versus dependence, with-drawal, and toxicity. Harv Rev Psychiatry. 1997 Jan-Feb;4(5):279-82.

3. Arnold J.Determinants of pharmacologic effects and toxicity of benzodiazepinehypnotics: role of lipophilicity and plasma elimination rates.J Clin Psychiatry. 1991 Sep;52 Suppl:11-4.

4. Serfaty M, Masterton G. Fatal poisonings attributed to benzodiazepines in Britain during the 1980s.Br J Psychiatry. Sep 1993;163:386-93.

5. Krisanda TJ. Flumazenil: an antidote for benzodi-azepine toxicity. Am Fam Physician. 1993 Mar;47(4):891-5.

6. Kleber HD, Weiss RD, Anton RF, et al. Treatment of patients with substance use disorders, second edi-tion. American Psychiatric Association. Am J Psy-chiatry. Aug 2006;163(8 Suppl):5-82.

7. National Collaborating Centre for Mental Health. Self-harm: the short-term physical and psychologi-cal management and secondary prevention of self-harm in primary and secondary care. London (UK): National Institute for Clinical Excellence (NICE). 2004;199.

8. Bosse GM. Benzodiazepines. In:Emergency Medi-

cine: A Comprehensive Study Guide. 4th ed. McGraw-Hill; 1996:759-61.

9. Buckley NA, Dawson AH, Whyte IM, O'Connell DL. Re lat ive tox ic i ty o f benzod iazep ines in overdose.BMJ. Jan 28 1995;310(6974):219-21.

10.Cairns C. Benzodiazepine overdose and with-drawal. In: Emergency Medicine: Concepts and Clinical Practice. 3rd ed. Mosby-Year Book; 1992:2684-9.

1.18 Bibliografa

11. Drummer OH, Syrjanen ML, Cordner SM. Deaths in-volving the benzodiazepine flunitrazepam.Am J Fo-rensic Med Pathol. Sep 1993;14(3):238-43.

12. Hoffman RS, Wipfler MG, Maddaloni MA, Weisman RS. Has the New York State triplicate benzodi-azepine prescription regulation influenced sedative-hypnotic overdoses?. N Y State J Med. Oct 1991;91(10):436-9.

13. Longmire AW, Seger DL. Topics in clinical pharma-c o l o g y : f l u m a z e n i l , a b e n z o d i a z e p i n e antagonist.Am J Med Sci. Jul 1993;306(1):49-52.

14. Mullins ME. First-degree atrioventricular block in al-prazolam overdose reversed by flumazenil.J Pharm Pharmacol. Mar 1999;51(3):367-70.

15. Verghese J, Merino J. Temazepam overdose asso-ciated with bullous eruptions. Acad Emerg Med. Oct 1999;6(10):1071.