Asma: diagnóstico y tratamiento -...

El asma se caracteriza por una inflamación crónica de las vías respiratorias que puedeproducir una obstrucción de las mismas, hiperrespuesta y síntomas clínicos de tos, sibi-lancias y disnea [1]. Debido a que la prevalencia, morbilidad y, quizá, mortalidad delasma han aumentado en todo el mundo [2], es un tema de preocupación porque no siem-pre es fácil identificar a los pacientes con asma y puede que no reciban un tratamientoóptimo para su enfermedad. Para asistir de forma más eficaz a los pacientes con asma,los médicos tienen que identificarla, diagnosticarla y controlarla. Además, deben consi-derarse las comorbilidades asociadas, porque con frecuencia complican la eficacia deltratamiento. El objetivo de este artículo es ofrecer al médico una visión general de losmétodos y herramientas disponibles para diagnosticar y tratar el asma para lograr sucontrol óptimo.

Diagnóstico del asma

Con frecuencia, el asma se inicia en la infancia y tiene claras asociaciones con otrasenfermedades alérgicas, como la dermatitis atópica y la rinitis alérgica. El asma tambiénpuede aparecer en la vida adulta, junto con una historia de enfermedad alérgica. Con fre-cuencia es difícil determinar si es de nuevo inicio o si es una reactivación. La asociaciónentre el asma y la sensibilización alérgica se clasifica como asma alérgica. Sin embar-go, el asma de inicio adulto puede hallarse con frecuencia en ausencia de sensibilizaciónalérgica. Más bien, estos individuos pueden tener otras características, como sensibili-dad al ácido acetilsalicílico o a fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), poli-posis nasal o sinusitis. En el pasado, esta clase de asma se denominaba asma intrínseca.Estas clasificaciones son artificiales, y no son especialmente útiles para el médico, por-que el resultado final es el mismo en todas las formas de asma: una obstrucción del flujoaéreo que es, en gran medida, reversible en la mayoría de los pacientes.

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*Autor para la correspondencia. Section of Allergy, Pulmonary, and Critical Care, Department of Medicine,University of Wisconsin Medical School, K4/910 CSC, 600 Highland Avenue, Madison, WI 53792. Dirección electrónica: [email protected] (W.W. Busse).

SAUNDERS Med Clin N Am 90 (2006) 39 – 60

Asma: diagnóstico y tratamiento

Sameer K. Mathur, MD, PhD, y William W. Busse, MD*

Section of Allergy, Pulmonary, and Critical Care, Department of Medicine,University of Wisconsin Medical School, Madison, WI, USA

CLÍNICASMÉDICASDE NORTEAMÉRICA

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Aún no existe una prueba diagnóstica definitiva para el asma. En vez de ello, sudiagnóstico se basa en el espectro clínico de síntomas, antecedentes personales y fami-liares del paciente, hallazgos de la exploración física (con frecuencia, ausentes si noexisten síntomas agudos) y pruebas analíticas adicionales (cuadro 1). Los síntomascaracterísticos del asma incluyen cualquier combinación entre sibilancias, disnea y tos.Aunque estas manifestaciones son inespecíficas y se hallan presentes en muchas enfer-medades pulmonares, la historia del paciente se relaciona con episodios recurrentes detales síntomas, que se producen con frecuencia por la noche o a primera hora de la maña-na, provocando que el paciente se despierte. También pueden existir desencadenantesalérgicos específicos, como exposiciones a pólenes, mohos, ácaros del polvo, cucara-chas o animales domésticos, que son las claves estacionales o medioambientales para eldiagnóstico. También pueden hallarse desencadenantes no alérgicos, como humo deltabaco, cambios climáticos, aire frío, uso de ácido acetilsalicílico/AINE, irritantes aero-solizados o ejercicio. Un desencadenante frecuente en muchos pacientes asmáticos esuna infección vírica de las vías respiratorias altas (IVRA) que puede producir una rea-gudización del asma y un aumento de los síntomas, que pueden persistir durante sema-nas tras la resolución de los síntomas de la IVRA. Por último, con frecuencia existenantecedentes familiares significativos de enfermedades atópicas (es decir, dermatitis ató-pica, rinitis alérgica o asma).

La exploración física del tórax durante una reagudización del asma suele desvelarsibilancias y una prolongación de la fase espiratoria en la auscultación.

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Cuadro 1. Características clínicas del asma

Síntomas• Disnea • Sibilancias • Tos

Historia del paciente • Desencadenantes alérgicos o aire frío • Infección vírica de las vías respiratorias altas • Síntomas nocturnos • Antecedentes de enfermedad atópica • Antecedentes familiares de alergia o asma

Hallazgos de la exploración física (aguda) • Sibilancias espiratorias • Fase espiratoria prolongada • Taquipnea • Taquicardia • Pulso paradójico • Uso de músculos accesorios • Prueba de otra enfermedad atópica (p. ej., eccema)

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También puede existir taquipnea y taquicardia. Puede producirse un pulso paradóji-co que representa los cambios de presión intratorácica asociados con la obstrucción delasma. Si los síntomas son más graves, el paciente puede utilizar los músculos accesoriospara respirar. En ausencia de síntomas agudos, la exploración física puede ser normal.

Debido a la variabilidad en la presentación del asma, un paciente puede tener variasde las características clínicas enumeradas en el cuadro 1, que dependen de la gravedaddel asma cuando se evalúan. La presencia de estos hallazgos es indicativa del diagnósti-co del asma. Sin embargo, deben considerarse otros trastornos en el diagnóstico dife-rencial, como se indica en el cuadro 2. La enfermedad pulmonar obstructiva crónicasuele presentar síntomas similares al asma, aunque va acompañada de una historia cró-nica de tabaquismo o, en raras circunstancias, de deficiencia de α1-antitripsina. El asmapuede coexistir con una fibrosis quística, que tiene numerosas complicaciones adiciona-les, como infecciones bacterianas recurrentes de las vías respiratorias bajas y bron-quiectasias que pueden detectarse en la TC de tórax. La disfunción de las cuerdas voca-les (DCV) consiste en su cierre inadecuado durante la inspiración o la espiración. LaDCV puede producirse de forma aislada o coexistente con al asma, como se explicarámás adelante. La congestión pulmonar de la insuficiencia cardíaca congestiva crónica(ICC) puede manifestarse con síntomas similares al asma: empeora por la noche yaumenta de intensidad con la actividad física. Sin embargo, la ICC con frecuencia pre-senta otros hallazgos, como derrames pleurales edema en las extremidades inferiores yexploración cardíaca anormal. Una ecocardiografía puede ayudar a diagnosticar la ICCen este caso. La obstrucción mecánica de las vías respiratorias por una masa tumoral opor un cuerpo extraño pueden simular la obstrucción causada por asma; sin embargo,otras manifestaciones sistémicas o hallazgos radiológicos sugerirán estas posibilidadescomo causa de las sibilancias.

El asma también puede ser un componente de un trastorno sistémico. Por ejemplo, laobstrucción del flujo aéreo y el asma forman parte de la vasculitis de Churg-Strauss y dela aspergilosis broncopulmonar alérgica. La discusión de estos trastornos está más alládel alcance de este artículo.

Evaluación de la gravedad del asma

Varias pruebas y procedimientos pueden ayudar a diagnosticar el asma, evaluar su gra-vedad y monitorizar su control. La evaluación más habitual son las pruebas de funciónpulmonar, que pueden ayudar en el diagnóstico, evaluar la gravedad de la obstrucción

ASMA: DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO 41

Cuadro 2. Diagnóstico diferencial del asma

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Fibrosis quísticaDisfunción de las cuerdas vocales Insuficiencia cardíaca congestivaObstrucción mecánica de las vías respiratorias (p. ej., tumores)

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del flujo aéreo y monitorizar la respuesta al tratamiento. Una broncoprovocación conmetacolina es una variación de las pruebas de función pulmonar que suele utilizarse paradeterminar la hiperrespuesta de las vías respiratorias que es un componente del asma.Suelen realizarse pruebas de alergia con pruebas de punción cutáneas o serológicas deradioadsorción para identificar la sensibilización alérgica y los alérgenos que puedencontribuir a los síntomas del asma. Ahora se recomiendan los cuestionarios del asma yse utilizan cada vez más para evaluar su control subjetivo. Actualmente, se están inves-tigando otras dos pruebas de utilización rutinaria para controlar el asma: óxido nítricoexhalado y condensado del aire exhalado. De las pruebas aquí descritas, las directricesactuales para el diagnóstico y el tratamiento del asma del National Heart, Lung, andBlood Institute (NHLBI) recomiendan evaluar las pruebas de función pulmonar y lossíntomas, para definir la gravedad del asma (tabla 1) [3].

Pruebas de función pulmonar

Las dos características principales del asma son la obstrucción del flujo aéreo, que esreversible o parcialmente reversible, y la hiperrespuesta de las vías respiratorias. La obs-trucción de las vías respiratorias puede cuantificarse con las pruebas de función pulmo-nar. Éstas tienen dos componentes: la espirometría y la pletismografía. En la evaluacióninicial del asma, es necesario realizar una espirometría, y suele ser suficiente para ofre-cer información sobre el volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV1), lacapacidad vital forzada (CVF), el flujo mesoespiratorio (FEF25-75), el flujo espiratoriomáximo (PEF) y la curva flujo-volumen que representa el flujo (eje de ordenadas) fren-te al volumen pulmonar (eje de abscisas). La presencia de una obstrucción de las víasrespiratorias da lugar a la aparición característica de la curva flujo-volumen, descrita confrecuencia como una excavación de la fase espiratoria de la curva (fig. 1A). En el asmasintomática, el FEV1 suele estar reducido (menos del 80% del previsto para la edad y elsexo), mientras que la CVF se mantiene relativamente normal. Este patrón espirométri-


Tabla 1Clasificación de la gravedad del asma

Síntomas

Los síntomas se producen< 2 veces por semana

Asintomática entre reagudizaciones

Los síntomas se producen> 2 veces por semana

Síntomas diarios Uso diario de β2-agonista

de acción cortaSíntomas continuos

Síntomas nocturnos

< 2 veces al mes

> 2 veces al mes

> una vez por semana

Frecuente

Función pulmonar

FEV1 o PEF > 80% del previsto Variabilidad de PEF < 20%

FEV1 o PEF > 80% del previsto Variabilidad PEF 20-30% FEV1 o PEF > 60% y < 80%

del previsto Variabilidad de PEF > 30% FEV1 o PEF < 60% del previsto Variabilidad de PEF > 30%

Gravedad

Intermitente leve

Persistente leve

Persistente moderada

Persistente grave

Adaptado de National Institutes of Health: National Heart, Lung, and Blood Institute. Guidelines for the diagnosis and mana-gement of asthma. Bethesda (MD): National Institutes of Health; 1997.

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co disminuye el índice FEV1/CVF; una cifra inferior a 0,8 es indicativa de obstrucción.Las medidas que reflejan las vías respiratorias más pequeñas (p. ej., FEF25-75) tambiénestán disminuidas y, con frecuencia, se mantienen anómalas, incluso con un FEV1 nor-mal y ausencia de síntomas.

Un segundo componente de la evaluación del asma por las pruebas de función pulmo-nar es la determinación de la respuesta broncodilatadora a un β2-agonista, como el albute-rol. Después de la administración de un broncodilatador, suele producirse una mejoría sig-nificativa de FEV1, CVF o FEF25-75. La curva flujo-volumen muestra una reversibilidadsignificativa después de la administración de un broncodilatador, que puede ser próximaa la función pulmonar normal (fig. 1B) o a una reducción de la obstrucción (fig. 1C).Basándose en los criterios establecidos por la American Thoracic Society, un aumento del12% del FEV1 o de la CVF, que representa por lo menos 200 ml de volumen, constituyeuna respuesta broncodilatadora significativa [4]. Para el FEF25-75, un aumento del 25% delvolumen se considera una respuesta significativa. Estas respuestas al broncodilatador sonindicativas de un diagnóstico de asma. Sin embargo, algunos pacientes con inflamacióngrave de las vías respiratorias no muestran una respuesta broncodilatadora significativaporque la obstrucción subyacente está causada en gran medida por una inflamación de lasvías respiratorias. En estos pacientes, una tanda corta de glucocorticoides para reducir lainflamación de las vías respiratorias puede mostrar su reversibilidad.

Además de las pruebas de función pulmonar o de la espirometría, es posible medir elPEF con un aparato portátil, manual. Los pacientes pueden tener un aparato en casa ymonitorizar el estado relativo de la función pulmonar en comparación con el PEF basalo personal. Como se explicará más adelante, esta medida de la función pulmonar puedeser parte de un plan de acción para guiar el autocontrol del asma.

Provocación con metacolina

La presencia de hiperrespuesta de las vías respiratorias puede determinarse con unabroncoprovocación con metacolina [5]. Con este procedimiento, los pacientes inhalan


Fluj

o (l/

s)

Volumen pulmonar (l)

A B C

Fig. 1. Curva flujo-volumen en el asma. (A) El aspecto clásico excavado de la curva flujo-volumen en el asma semuestra con la línea negra continua. La curva flujo-volumen normal prevista se muestra con la línea negra puntea-da. (B) El aspecto excavado de la curva flujo-volumen inicial (línea negra) puede mostrar una reversión completa trasla utilización de un broncodilatador (línea roja). (C) En algunos casos, la reversión del aspecto excavado después deutilizar un broncodilatador es parcial (línea roja).

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concentraciones crecientes de metacolina, que es un agonista colinérgico capaz de esti-mular los receptores muscarínicos en las células del músculo liso de las vías respirato-rias, para producir su constricción. En los pacientes con asma, el músculo liso respira-torio es más sensible a la metacolina que en los pacientes sanos y, por tanto, se contraecon concentraciones más bajas de esta medicación. Los resultados de esta prueba suelenexpresarse como una concentración provocativa de la metacolina que produce un des-censo del 20% en el FEV1 (indicado como PC20). Una PC20 de metacolina inferior a 8 mg/dl tiene una sensibilidad del 100%, una especificidad del 93% de asma y un valorpredictivo negativo del 100%, pero un valor predictivo positivo de sólo el 29% [6]. Laalta sensibilidad asociada con la provocación con metacolina indica que, prácticamente,todos los pacientes con asma tendrán una respuesta positiva al estímulo. Sin embargo, labaja especificidad y los bajos valores predictivos positivos muestran que una pruebapositiva no necesariamente indica un diagnóstico de asma. Basándose en el alto valorpredictivo negativo de la prueba de provocación con metacolina, es clínicamente másútil como herramienta para excluir el diagnóstico de asma. Con una prueba negativa, esposible asegurar que el asma no existe. Una PC20 de entre 2 y 8 mg/dl se considera asmaleve, aunque otros trastornos con resultados falsos positivos pueden dar esta hiperreac-tividad intermedia (cuadro 3). Esta prueba también puede realizarse con otros modos debroncoprovocación, como histamina, aire frío o ejercicio [7].

Pruebas alérgicas

Con frecuencia, el asma se asocia con una enfermedad alérgica, y muchos pacientes tie-nen una progresión de enfermedades alérgicas, de dermatitis alérgica a rinitis alérgica aasma, conocido como la marcha alérgica. Suelen realizarse pruebas de punción cutáneasalérgicas que confirman la presencia de anticuerpos IgE a aeroalérgenos y su papelpotencial en el asma. La presencia de sensibilidades alérgicas no lleva al diagnóstico deasma, pero la identificación del estado alérgico de un paciente a aeroalérgenos específi-cos puede orientar las recomendaciones respecto a estaciones con potencial de dificul-tades e intentos de evitación. Por ejemplo, la sensibilización alérgica a los animalesdomésticos se corresponde con el desarrollo de síntomas por exposición al animal, insi-nuando el posible beneficio de evitar el contacto con los animales. Un estudio reciente


Cuadro 3. Trastornos con resultados falsos positivos a la provocación con metacolina

Rinitis alérgica (sin asma coexistente) Fibrosis quísticaEnfermedad pulmonar obstructiva crónica Insuficiencia cardíaca congestivaTabaquismo Postinfección vírica de las vías respiratorias altas

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demostró que las medidas para reducir la exposición a alérgenos de los ácaros del polvoy cucarachas en niños alérgicos se tradujeron en una mejoría significativa de los sínto-mas del asma [8], aportando pruebas del beneficio de las medidas de evitación en casaen el control del asma.

También puede ser útil realizar un hemograma con recuento diferencial. En el asma,puede existir una eosinofilia ligera, pero ningún dato sugiere que la monitorización delrecuento de eosinófilos séricos tenga un papel en el seguimiento del asma. No obstante,la existencia de eosinofilia en sangre periférica, con obstrucción de las vías respiratorias,es casi diagnóstica de asma.

Cuestionarios del asma

Estudios recientes han evaluado si los pacientes con asma están bien controlados con lamonitorización de los síntomas específicos. El uso de estos cuestionarios se ha validadoen el asma, mostrando una correlación entre las puntuaciones de los síntomas y el nivelde control del asma [9,10]. En el cuadro 4 se muestra un ejemplo de un cuestionario delasma. Los estudios indican que, cuando se hacen preguntas específicas a los pacientesrespecto a la gravedad de los síntomas, con frecuencia existe una disparidad significati-va entre el control percibido y el real del asma [11-13]. El uso regular de estos cuestio-narios, junto con las medidas objetivas ya descritas, debe ofrecer una evaluación máscompleta y cuantitativa del control del asma.

Óxido nítrico exhalado

Debido a que el asma tiene un importante componente inflamatorio en las vías respira-torias, que refleja la actividad de la enfermedad y el objetivo terapéutico, se han dedica-do esfuerzos a medir el grado de inflamación bronquial. Un método para ello es la deter-minación del óxido nítrico exhalado, un producto del proceso inflamatorio. El óxido


Cuadro 4. Muestra de un cuestionario del asma: prueba de controldel asma

1. ¿El asma le impide hacer lo mismo que antes en el trabajo o en casa?(1 = nunca, 5 = siempre)

2. Puntúe su control del asma (1 = totalmente controlada, 5 = no con-trolada)

3. ¿Con qué frecuencia le falta el aliento? (1 = nunca, 5 = más de unavez al día)

4. ¿Le despiertan los síntomas del asma por la noche o más pronto delo habitual? (1 = no, 5 = cuatro o más noches por semana)

5. ¿Con qué frecuencia ha utilizado el inhalador de rescate o la soluciónnebulizadora? (1 = nunca, 5 = tres o más veces al día)

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nítrico exhalado (FENO) se ha propuesto como herramienta diagnóstica para el asma,basándose en correlaciones significativas entre la hiperrespuesta de las vías respiratoriasy el FENO en pacientes nunca tratados con glucocorticoides [14]. Sin embargo, tras ini-ciar el tratamiento con glucocorticoides inhalados, la correlación no siempre persiste,porque el FENO es reducido rápidamente por los glucocorticoides inhalados. Además,los niveles basales de óxido nítrico exhalado pueden variar significativamente con laedad [15], el sexo [16], las infecciones víricas, el tabaquismo, la rinitis alérgica y lospolimorfismos genéticos en los genes de la óxido nítrico sintetasa [17].

Aunque el FENO no se ha validado plenamente para el diagnóstico del asma, funcio-na bien como indicador de la actividad de la enfermedad. En varios estudios, el FENO dis-minuye con el uso de la terapia antiinflamatoria, y aumenta con la reagudización, en com-paración con el valor basal de un paciente individual [18-21]. Además, un FENO basalelevado predice una respuesta favorable a los glucocorticoides [22]. Un estudio recientetambién demuestra el uso del FENO para monitorizar el control del asma y los cambiosdirectos en la dosis de glucocorticoides inhalados [23]. Los pacientes en tratamiento conglucocorticoides inhalados guiado por el FENO tuvieron un nivel equivalente de controldel asma; sin embargo, esto se logró con dosis más bajas de glucocorticoides. Por tanto,la utilidad del FENO puede encontrarse en monitorizar el control del asma, orientar el tra-tamiento y ofrecer una indicación de la sensibilidad a los glucocorticoides [24].

Condensado del aire exhalado

Recientemente, también ha aumentado el interés por el análisis del condensado del aireexhalado (CAE). Debido a que el CAE se obtiene haciendo que el paciente respire a tra-vés de un aparato de condensación, esta prueba no es agresiva, y tiene la capacidad deofrecer información detallada sobre la inflamación de las vías respiratorias. Los análisisde CAE han mostrado la capacidad de detectar muchos mediadores inflamatorios, comocitocinas, leucotrienos y prostaglandinas [25,26]. Además, se ha hallado que el pH delcondensado, los niveles de peróxido de hidrógeno y otros productos intermedios de lareducción-oxidación son diferentes en el CAE de los pacientes asmáticos, ya sea a nivelbasal o durante las reagudizaciones [27-30]. El CAE es actualmente una herramienta deinvestigación, y los esfuerzos están centrados en su uso clínico, quizá junto con la espi-rometría, para diagnosticar y aportar información predictiva del asma.

Comorbilidades del asma

Varios trastornos pueden complicar el tratamiento del asma, como la enfermedad porreflujo gastroesofágico, la rinitis alérgica, la rinosinusitis crónica y la DCV.

Con frecuencia, es difícil tener un control óptimo de los síntomas del asma, salvo quetambién se traten estos trastornos coexistentes.

Reflujo gastroesofágico

La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) es un trastorno habitual caracteriza-do por el reflujo del contenido gástrico en el esófago y, quizás, en la orofaringe. Los sín-


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tomas característicos son pirosis, tos y un sabor ácido en la boca. Varios estudios hanhallado una mayor prevalencia de ERGE en pacientes con asma; por ejemplo, en unestudio se hallaron síntomas de pirosis en el 77% de los pacientes asmáticos en compa-ración con el 50% del grupo control [31]. En varios estudios también se ha analizado silos síntomas de ERGE pueden producir cambios en las vías respiratorias. En los pacien-tes asmáticos se observó una estrecha correlación entre el número de episodios de reflu-jo determinados por monitorización del pH esofágico y la hiperrespuesta de las vías res-piratorias determinada por provocación con metacolina, indicando que la ERGEpotenciaba la inflamación existente de las vías respiratorias [32]. Además, se halló unacorrelación entre la acidez esofágica nocturna y la resistencia de las vías respiratoriasbajas [33].

Se desconoce el mecanismo exacto de las manifestaciones pulmonares de la ERGEen el asma, aunque existen indicios de que podría intervenir un reflejo nervioso o micro-aspiraciones. Hay que destacar que existen pruebas de que el tratamiento de la ERGEpuede mejorar el control del asma. Por ejemplo, un estudio cruzado, comparado con pla-cebo, mostró que el tratamiento con un inhibidor de la bomba de protones durante 8 semanas mejoró los síntomas nocturnos y el FEV1 [34]. Además, en un estudio queexaminaba el asma dependiente de los glucocorticoides también se halló un mejor con-trol del asma tras iniciar el tratamiento de la ERGE, independientemente de la existen-cia o no de síntomas de reflujo [35]. Globalmente, los estudios sobre los beneficios de lasupresión del ácido gástrico indican que existe un subgrupo de pacientes asmáticos conERGE coexistente. Por tanto, en pacientes con control incompleto del asma, con o sinsíntomas de ERGE, la prueba del tratamiento con un antihistamínico H2 o un inhibidorde la bomba de protones puede ser beneficiosa.

Rinitis alérgica

La rinitis alérgica es un trastorno frecuente que coexiste con el asma y puede empeorarel control de ésta. Se ha planteado la hipótesis de que existe una vía inflamatoria común,con una comunicación entre la nariz y los pulmones [36]. Esta relación suele conocersecomo hipótesis de una vía respiratoria o unificada. Como confirmación de esta relaciónexiste un estudio en el que los pacientes con rinitis alérgica estacionaria y asma recibie-ron un antígeno por la nariz y, posteriormente, desarrollaron una mayor hiperrespuestade las vías respiratorias bajas, determinada por un cambio en la PC20 con metacolina[37]. En un estudio de seguimiento, los pacientes con rinitis alérgica y asma fueron tra-tados con glucocorticoides intranasales o placebo durante la estación de ambrosía. Aun-que el FEV1, los flujos máximos y los síntomas no fueron significativamente diferentesen los dos grupos, la hiperrespuesta de las vías respiratorias disminuyó en el grupo entratamiento [38]. Por tanto, el tratamiento de la rinitis alérgica pueden tener un efectobeneficioso sobre el control del asma.

Rinosinusitis crónica

La rinosinusitis y el asma con frecuencia coexisten, lo que lleva a considerar una fisio-patología común similar al modelo de una vía respiratoria en la rinitis alérgica. Los


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pacientes con rinosinusitis crónica pueden mostrar un proceso inflamatorio crónico enlos senos, con características comunes con la inflamación de las vías respiratorias bajasdel asma [39,40]. En los niños, los estudios muestran un mejor control del asma después deltratamiento antibiótico por una rinosinusitis crónica. En los adultos, el tratamiento qui-rúrgico de la rinosinusitis crónica también se acompañó de un mejor control del asma,aunque un problema del estudio fue la falta de un grupo control que no se hubiera some-tido a cirugía [43]. Por tanto, el tratamiento de la rinosinusitis contribuye al nivel de con-trol del asma.

Disfunción de las cuerdas vocales

La DCV es un trastorno caracterizado por una aducción inadecuada de las cuerdas voca-les durante la respiración que produce una obstrucción de las vías respiratorias altas ysíntomas similares al asma: sibilancias, tos, disnea y opresión torácica. El diagnóstico dela DCV viene indicado por las siguientes características: inicio súbito y resolución súbi-ta de los síntomas, una respuesta atenuada o ausente al tratamiento estándar del asma ysíntomas localizados en las cuerdas vocales (p. ej., afonía). Puede establecerse un diag-nóstico definitivo de la DCV por visualización de las cuerdas vocales y observación desu movimiento paradójico; sin embargo, esto puede no observarse en ausencia de sínto-mas activos. Otra característica de la DCV es la demostración de un corte en la porcióninspiratoria de la curva flujo-volumen (fig. 2), que representa una obstrucción extratorá-cica de un cierre paradójico completo o parcial de las cuerdas vocales durante la inspi-ración. Este corte inspiratorio puede no observarse en ausencia de síntomas.

Es habitual la coexistencia de asma y DCV. Hasta el 50% de los pacientes con undiagnóstico de DCV también tiene hiperrespuesta de las vías respiratorias [44]. Además,por razones que no están claras, la DCV se produce con mayor frecuencia en las muje-res [44]. Hay que destacar que otras comorbilidades del asma también se asocian con laDCV, como la rinitis y la ERGE. Por tanto, la rinitis y la ERGE deben tratarse para mini-mizar su contribución a la irritación de las cuerdas vocales. La remisión a logopedia paraaprender ejercicios de respiración durante la visualización directa de las cuerdas voca-les también es eficaz para tratar los síntomas [45].


Fluj

o (l/

s)

Volumen pulmonar (l)

Fig. 2. Curva flujo-volumen en la DCV. Los pacientes con DCV pueden mostrar un corte o aplanamiento de la por-ción inspiratoria de la curva flujo-volumen (por debajo del eje de abscisas), a diferencia del aspecto clásico redon-deado durante la inspiración.

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Tratamiento del asma

Una vez establecido el diagnóstico de asma, el tratamiento médico puede iniciarse segúnla evaluación inicial de la gravedad de la enfermedad (v. tabla 1) [3]. Las directrices delasma del NHLBI se actualizaron en el 2002, y las recomendaciones revisadas para ini-ciar el tratamiento del asma se basan en la clasificación de la gravedad de la enfermedad(tabla 2) [46]. El objetivo del tratamiento del asma es reducir la frecuencia y gravedadde los síntomas y las reagudizaciones, mantener niveles normales de actividad y alcan-zar una función pulmonar óptima. Deben estudiarse dos aspectos del tratamiento delasma: el tratamiento controlador basal y un plan para modificar el régimen terapéuticobasado en cambios en el control del asma, conocido con frecuencia como plan de accióndel asma.

Como se indica en la tabla 2, en el asma intermitente leve, el tratamiento controladordiario no suele ser necesario, porque raramente se producen síntomas. Por tanto, el usoa demanda de un inhalador de rescate, como el albuterol, puede ser suficiente para con-trolar el asma. Sin embargo, es importante aceptar que los pacientes con asma intermi-tente leve pueden tener reagudizaciones graves. Por contraste, en el asma persistente, yasea leve, moderada o grave, se recomienda utilizar un glucocorticoide inhalado diaria-mente como tratamiento inicial o basal. La dosis inicial del glucocorticoide depende dela gravedad del asma persistente subyacente: leve-dosis baja, moderada-dosis media ygrave-dosis alta. Se recomienda añadir un β2-agonista de acción prolongada para el asmapersistente de moderada a grave. El tratamiento inicial preferido son los glucocorticoi-des inhalados; sin embargo, las pautas del NHLBI no admiten el uso de medicamentoscontroladores alternativos, como monteleukast, nedocromilo o teofilina. Estos trata-


Tabla 2Pautas para iniciar el tratamiento del asma

Tratamiento

Controlador

Ninguno

Glucocorticoide inhalado en dosis bajas oTratamiento controlador alterno

Glucocorticoide inhalado en dosis bajas a medias más β2-agonista de acción prolongada

oGlucocorticoide inhalado en dosis medias más

tratamiento controlador alterno

Glucocorticoide inhalado en dosis altas más β2-agonista de acción prolongada

Rescate

β2-agonista de acción corta




Gravedad

Intermitente leve

Persistente leve

Persistente moderada

Persistente grave

Adaptado de National Institutes of Health: National Heart, Lung, and Blood Institute. Update on selected topics 2002. Bethes-da (MD): National Institutes of Health; 2003.

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mientos alternativos pueden sustituir a los glucocorticoides inhalados en el asma persis-tente leve o pueden utilizarse junto con dosis bajas de glucocorticoides inhalados paramejorar el control de los síntomas en el asma persistente moderada. No se ha hecho nin-guna recomendación respecto al uso de un tratamiento controlador alternativo en el asmapersistente grave, más bien, el método habitual a considerar es la adición de glucocorti-coides orales.

Una vez iniciado el tratamiento, con frecuencia es necesario ajustar las medicacio-nes para los síntomas continuados o para cambiar el estado del asma: un peldaño arribao abajo. Cuando existe un control completo de los síntomas del asma, se considera bajarun peldaño en el tratamiento, que comporta disminuir la dosis de los medicamentos ointerrumpir la administración de los complementarios. Por contraste, cuando los sínto-mas del asma persisten o aumentan a pesar de iniciar el tratamiento, debe considerarsesubir un peldaño en el tratamiento, hecho que comporta aumentar las dosis de los medi-camentos o iniciar la adición de otros. Previamente, sólo había pruebas anecdóticas queindicaran que el aumento en la dosis de glucocorticoides mejoraría el control del asma.Sin embargo, un estudio reciente muestra que el ajuste de la dosis de glucocorticoides ouna combinación de éstos con un β2-agonista de acción prolongada pueden ser eficacespara mejorar los síntomas y la función pulmonar [47].

Planes de acción del asma

En la mayoría de los casos es posible y adecuado instruir a los pacientes y conferirles lacapacidad de controlar sus propios síntomas. Los planes de acción del asma son unaherramienta eficaz como guía para intervenciones adecuadas en determinados niveles desíntomas. Sin embargo, faltan estudios bien diseñados que documenten la eficacia de es-tos planes. No obstante, una revisión Cochrane de los estudios existentes está a favor deluso de planes de acción del asma escritos en la asistencia de los pacientes asmáticos[48]. Normalmente, existen tres zonas, verde, amarilla y roja, como muestra la tabla 3,que se definen por la gravedad de los síntomas y las medidas del flujo máximo o la espi-


Tabla 3Plan de acción del asma

Criterios

Flujo máximo > 80% del nivel basalSíntomas leves o ausentes

Flujo máximo 50-80% del nivel basalSíntomas moderados, cierta interferencia

con la actividad normal, posibles despertares nocturnos

Flujo máximo < 50% del nivel basalSíntomas moderados a graves, impacto

definitivo en las actividades normales

Recomendación

Tratamiento controlador continuo con el usodel inhalador de rescate necesario

Iniciar dosis aumentadas de glucocorticoideinhalado

oAñadir medicación complementaria (p. ej.,

β2-agonista de acción prolongada)

Iniciar una tanda de glucocorticoides a cortoplazo

Zona

Verde

Amarilla

Roja

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rometría. La zona verde indica un asma bien controlada o estable y el uso continuado deltratamiento actual. La zona amarilla describe las medidas que se deben introducir anteun aumento de los síntomas. La zona roja describe las medidas inmediatas para estudiarcualquier fracaso del tratamiento de la zona amarilla para lograr el control, o un aumen-to en la gravedad de los síntomas. Una de las causas más habituales de empeoramientodel asma es una IVRA vírica. Los estudios indican que, al iniciarse los síntomas deIVRA, se necesita una progresión profiláctica hacia un plan de zona amarilla, que con-siste en un aumento de por lo menos cuatro veces la dosis de glucocorticoide inhalado,para tener un beneficio medible en el paciente susceptible [49]. Como se explicará, losdatos también indican que el uso a demanda de la combinación de budesonida/formote-rol será eficaz, una vez disponible en Estados Unidos [50]. El empeoramiento progresi-vo de los síntomas en la zona roja suele necesitar el uso de un tratamiento de choque conun glucocorticoide oral.

Clases de medicación

Se dispone de diversas medicaciones para el tratamiento del asma, cada una dirigida avías específicas o mediadores que intervienen en la fisiopatología de la afección (cua-dro 5). Los fármacos utilizados en el tratamiento del asma se clasifican en medicamen-tos controladores o de rescate, que reflejan su utilización como tratamiento basal (esdecir, antiinflamatorio), o tratamiento adicional (es decir, broncodilatador) para el empeo-ramiento agudo del control del asma, respectivamente. Se explicarán las pruebas deefecto beneficioso en el asma de cada clase de medicamento y su papel propuesto parael tratamiento del asma.

β2-agonistas

El receptor β2-adrenérgico se encuentra en el músculo liso de las vías respiratorias,además de en otros tipos celulares. La broncoconstricción del asma puede aliviarsecon el uso de β2-agonistas selectivos que actúan principalmente sobre los receptoresβ2-adrenérgicos para relajar la contracción del músculo liso bronquial. Los β2-agonis-


Cuadro 5. Clases de medicamentos para el asma

β2-agonistas Glucocorticoides Glucocorticoides y β2-agonistas combinados Anticolinérgicos Estabilizadores de los mastocitos Metilxantinas Modificadores de los leucotrienos Anticuerpos monoclonales inmunomoduladores

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tas se liberan con un inhalador con dosímetro, un inhalador de polvo seco o un nebu-lizador.

Los inhaladores β2-agonistas con dosímetros más comúnmente utilizados en EstadosUnidos son el albuterol y el pirbuterol. Su acción empieza a los 5 minutos de empleo, ydura hasta 4 horas. Estas medicaciones suelen utilizarse como inhaladores de rescatepara los síntomas agudos del asma. En algunos estudios se ha comparado la dosis pau-tada de β2-agonistas de acción corta con el uso a demanda, y no se hallaron efec-tos adversos o beneficiosos significativos, aunque hubo algún indicio de mejoría de losflujos máximos nocturnos y un descenso del uso de inhalador de rescate con el uso pautado [51,52].

También existen preparados de acción prolongada de β2-agonistas con salmeterol yformoterol, y tienen una vida media significativamente más prolongada que el albuterol,administrando las dosis sólo cada 12 horas. Hay que destacar que el formoterol tiene uninicio de acción más rápido que el salmeterol, y es comparable al albuterol, e indicar queel formoterol puede ser eficaz como inhalador de rescate y medicamento controlador.Sin embargo, surgió una advertencia sobre el uso de β2-agonistas de acción prolongadaen un ensayo en el que se comparó salmeterol con salbutamol. Se observó una mayormortalidad, aunque no estadísticamente significativa, en pacientes que utilizaban sal-meterol [53]. Otro estudio comparó salmeterol solo con salmeterol más fluticasona. Seobservó un aumento de la mortalidad en el grupo tratado sólo con salmeterol aunque, denuevo, este estudio no tenía poder suficiente para estudiar un aumento significativo de lamortalidad [54]. Estos resultados han llevado a la recomendación actual de utilizar losβ2-agonistas de acción prolongada junto con un glucocorticoide inhalado, pero no enmonoterapia.

Glucocorticoides

Los glucocorticoides son los agentes antiinflamatorios más potentes disponibles, y seconsidera que son una parte esencial del tratamiento de una reagudización de asma,junto con los β2-agonistas de inicio de acción más rápida. Se ha observado que el uso deglucocorticoides intravenosos después de una reagudización produce una mejoría signi-ficativa del FEV1 en comparación con un control salino [55]. Sin embargo, el uso pro-longado de glucocorticoides sistémicos tiene posibles efectos adversos, como cataratas,osteoporosis, necrosis avascular y diabetes mellitus. Por tanto, es esencial controlar deforma estricta a los pacientes con asma grave que requieren un tratamiento diario conglucocorticoides sistémicos, por estos acontecimientos adversos, con una vigilanciacontinua, que incluye densitometrías óseas y exploraciones oftalmológicas.

La administración de glucocorticoides tópicos en el pulmón en forma de aerosol fuedescrita inicialmente en 1972 con beclometasona [56]. Desde entonces, numerososestudios han descrito el uso de glucocorticoides inhalados como medio eficaz para con-trolar los síntomas del asma con reacciones adversas bastante reducidas, en comparacióncon los glucocorticoides sistémicos. La efectividad de los glucocorticoides inhalados hadado lugar a que las directrices del NHLBI recomienden utilizarlos como tratamientocontrolador basal en el asma persistente (v. tabla 2).


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Combinación de un glucocorticoide inhalado con un β2-agonista de acción prolongada

Los resultados sobre una mejoría del asma derivan del uso combinado de glucocorticoi-des y β2-agonistas. En consecuencia, se han desarrollado formulaciones para combinarglucocorticoides inhalados (GCI) y β2-agonistas de acción prolongada. La adición de unβ2-agonista de acción prolongada al tratamiento con GCI mejora el control de los sínto-mas, reduce el riesgo de reagudizaciones agudas y mejora las medidas de la función pul-monar como FEV1 y flujos máximos [57-61]. Estos beneficios son equivalentes o mayo-res a los observados con un aumento en la dosis de GCI. Otras pruebas que apoyan elefecto beneficioso de la combinación de GCI y un β2-agonista de acción prolongada pro-ceden de un estudio que mostró una reducción satisfactoria de la dosis de GCI en pacien-tes que recibían el tratamiento combinado, mientras que los pacientes que sólo utiliza-ban GCI mostraron un mayor número de fracasos del tratamiento al reducir la dosis deglucocorticoides [62].

Las dos combinaciones de medicamentos actualmente utilizadas son salmeterol/fluti-casona y formoterol/budesonida, aunque esta última no está actualmente disponible enEstados Unidos. Como se ha mencionado previamente, el formoterol tiene un inicio deacción más rápido que el salmeterol; por consiguiente, se está examinando la combina-ción de budesonida y formoterol como posible monoterapia del asma (es decir, el uso delmismo medicamento como tratamiento controlador y de rescate). Para evaluar esta posi-bilidad, un reciente estudio comparó tres protocolos de tratamiento: 1) uso de budesoni-da/formoterol en monoterapia; 2) uso de budesonida/formoterol como controlador conterbutalina como inhalador de rescate, y 3) uso de dosis altas de budesonida con terbuta-lina como inhalador de rescate [50]. El uso de budesonida/formoterol como controladore inhalador de rescate aumentó el tiempo transcurrido hasta la aparición de la primera rea-gudización, una tasa reducida de reagudizaciones graves, una mejoría de los síntomas y una mejor función pulmonar en comparación, con otros grupos de tratamiento.

Anticolinérgicos

Los anticolinérgicos, como el bromuro de ipratropio, favorecen la relajación del múscu-lo liso. El uso de ipratropio inhalado para las reagudizaciones del asma se ha evaluadoen varios estudios, con resultados mixtos, aunque una medida significativa de la mejoríaes una reducción de los ingresos hospitalarios procedentes de urgencias durante la rea-gudización [63]. Aunque no se ha observado que el uso de anticolinérgicos tenga unbeneficio a largo plazo para el tratamiento del asma, puede proporcionar un alivio sub-jetivo de los síntomas en casos agudos. Por tanto, el ipratropio suele combinarse conalbuterol en tratamientos con nebulizadores para las reagudizaciones.

Estabilizadores de los mastocitos

Se cree que el cromoglicato disódico y el nedocromilo actúan, en parte, por estabiliza-ción de los mastocitos. Los estudios in vitro han demostrado que previenen la libe-ración de potentes mediadores inflamatorios, como histamina, leucotrienos y prosta-


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glandinas. Varios estudios clínicos han demostrado un efecto beneficioso moderadocon el uso de cromoglicato disódico o nedocromilo para el asma [64]. Sin embargo, laeficacia del nedocromilo fue notablemente inferior a la observada para GCI en un ensa-yo comparativo realizado en niños [65]. Por tanto, se da preferencia al uso de GCI, conla posibilidad de incluir estabilizadores de los mastocitos, como medicaciones comple-mentarias.

Antagonistas de los leucotrienos

Un mediador importante en la patogenia del asma es una familia de sustancias derivadasde los lípidos, los leucotrienos (LT), que incluyen LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4. Los leu-cotrienos son producidos por varios tipos celulares, como los eosinófilos y los mastoci-tos. Los leucotrienos producen broncoconstricción y el reclutamiento de células infla-matorias, como neutrófilos y eosinófilos. Las vías de los leucotrienos pueden bloquearsepor inhibición de la síntesis de leucotrienos con inhibidores de la 5-lipoxigenasa o utili-zando antagonistas del receptor de leucotrienos. Se ha observado que el uso de modifi-cadores de los leucotrienos produjo mejorías clínicas del asma, como aumentos delFEV1, un descenso de los síntomas, una reducción de los medicamentos de rescate y undescenso de las reagudizaciones del asma [66-68]. Aunque los modificadores de los leu-cotrienos mejoran el control del asma, su eficacia suele ser inferior a la observada conGCI [69]. Por tanto, como medicamentos complementarios se da preferencia al uso de GCI, con la inclusión de modificadores de leucotrienos. Aún se está evaluando laprioridad de estos agentes.

Metilxantinas

La teofilina actúa como inhibidor de la fosfodiesterasa, y puede tener efectos múltiplessobre los componentes del asma, como una reducción de la obstrucción del flujo aéreo.Las pruebas no constantes indican que la adición de teofilina puede tener un efecto aho-rrador de los glucocorticoides. Un estudio comparó la budesonida con la teofilina fren-te a dosis altas de budesonida sola y halló que la adición de teofilina a la budesonida seacompañó de una mejoría significativa de FEV1 y CVF, en comparación con dosis altasde budesonida sola [70]. Sin embargo, otro estudio comparó los mismos dos tratamien-tos y no halló diferencias en las medidas de los resultados, como FEV1, flujos máximos,síntomas del asma y uso de medicamentos de rescate [71]. Por tanto, persiste la contro-versia sobre la eficacia de la adición de teofilina a GCI. Además, uno de los problemasde la utilización de las metilxantinas es su bajo índice terapéutico. Habitualmente, exis-ten efectos secundarios digestivos de náuseas y vómitos, y potencial para producir arrit-mias cardíacas; por tanto, la seguridad de la teofilina sigue siendo un problema.

Actualmente, se ha renovado el interés por los inhibidores de la fosfodiesterasa,especialmente en la inhibición de isoformas específicas de actividad de la fosfodiestera-sa para lograr los efectos beneficiosos de la teofilina sin efectos secundarios. Reciente-mente, se han estudiado los inhibidores de la fosfodiesterasa 4, con algunos resultadospreliminares alentadores [72].


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Anti-IgE

Una manifestación característica del asma alérgica es un aumento del nivel sérico deIgE que, junto con los receptores de IgE de los mastocitos, se cree que tiene un papelsignificativo en la patogenia del asma. Este concepto llevó al desarrollo de un anti-cuerpo monoclonal humano anti-IgE. Los estudios sobre el uso del tratamiento an-ti-IgE han demostrado una mejoría clínica del control del asma, con una mejoría de los síntomas, un menor empleo de inhaladores de rescate y menos reagudizaciones[73-77]. Aunque el anti-IgE no confiere una mejoría significativa de las medidas obje-tivas de la función pulmonar, como FEV1, permite reducir la dosis de otras medica-ciones, especialmente glucocorticoides orales e inhalados. Por tanto, su actual papelimportante es el de tratamiento ahorrador de los glucocorticoides utilizados en el asmagrave.

Farmacogenética

Un área de reciente interés en muchos campos de la medicina y, más recientemente, enel tratamiento del asma, es la farmacogenética. Este término hace referencia a las dife-rentes respuestas a la farmacoterapia por isoformas codificadas genéticas de objetivosmoleculares. Por ejemplo, un polimorfismo en el receptor β2-adrenérgico, homocigotoArg/Arg en el aminoácido 16, se ha asociado con un descenso de la función pulmonar odel control del asma con el empleo regular de albuterol en análisis retrospectivos[78,79]. Este efecto se ha examinado prospectivamente, comparando sujetos conArg/Arg frente a Gly/Gly en el aminoácido 16 del receptor β2-adrenérgico [80]. Seobservó que los sujetos Arg/Arg tenían cifras menores de flujo máximo, menor FEV1 ymás síntomas; necesitaban más medicación para notar un alivio durante la utilizaciónhabitual de albuterol en el período de tratamiento. Por tanto, una interpretación de estosestudios es que el uso regular de β2-agonistas debería evitarse en pacientes con genoti-po Arg/Arg en el aminoácido 16 del receptor β2-adrenérgico. Sin embargo, aún se estáinvestigando este concepto.

Recientemente, también se demostró que los niños con síntomas de asma y respues-ta a GCI mostraron diferencias fenotípicas frente a aquellos que tenían síntomas que res-pondían a modificadores de los leucotrienos [81]. Estos hallazgos indican que tambiénpueden existir marcadores genotípicos que reflejen una respuesta a estas medicaciones.A medida que se identifiquen más relaciones fenotipo-genotipo respecto a la respuestaa las medicaciones del asma, es posible que el tratamiento se individualice para cadapaciente.

Resumen

El diagnóstico y el tratamiento del asma siguen teniendo una importancia crítica, yaque las tendencias recientes han demostrado su mayor prevalencia, morbilidad y,quizá, mortalidad. Debido a que los tratamientos actuales del asma son eficaces yseguros, es importante diagnosticar pronto el asma y utilizar eficazmente los trata-mientos, especialmente los dirigidos a la inflamación de las vías respiratorias. Las


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medidas diagnósticas y una serie de medicamentos, los actualmente disponibles y enun futuro previsible, ofrecen un arsenal para el diagnóstico, tratamiento y monitori-zación eficaz del asma. Se espera que en los próximos años se dispondrá de otrostipos de pruebas para una monitorización más precisa de control del asma, y un mayorconocimiento de la farmacogenética permitirá adecuar las medicaciones del asma apacientes específicos, individualizando el tratamiento para aumentar al máximo elcontrol de la afección.

Bibliografía


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