Apuntes del libro Neurociencias y adicciones

Uno de los neurotransmisores ms importantes en este circuito es la dopamina. Se piensa fue la funcin principal de ese neurotransmisor en ese circuito es avisar de que se va a producir una sensacin placentera si se haceuna conducta determinada. Si al realizar ese comportamiento el sujeto encuentra que la sensacin es positiva, se incrementa la probabilidad de que se repita la conducta que produce placer y, de este modo, ese comportamiento se va haciendo habitual en el repertorio del individuo. Datos provenientes de la investigacin preclnica con animales sugieren que en las primeras exposiciones a la mayora de las drogas, probablemente se produce un incremento de la liberacin de dopamina. Con el consumo crnico, sin embargo, esa liberacin es mucho menor o no se produce. La dopamina modula la actividad neuronal a travs de dos grandes familias de receptores: los D1 y los D2. Al activar ese neurotransmisor a receptores de la familia D1, se estimula la produccin de la enzima adenilato ciclasa, que a su vez, inicia diversas reacciones moleculares en la neurona. Por el contrario, al activar dicho neurotransmisor a receptores de la familia D2, no se estimula la produccin de la enzima adenilato ciclasa y no se inician esas reacciones moleculares (Fernndez-Espejo, 2002). Los mecanismos ltimos por los que la dopamina participa en las acciones reforzadoras de las drogas an no se conocen bien y han resultado ser ms complejos de lo que en un principio pareca porque se lleva muchos aos trabajando en ellos. No obstante, un hecho ya contrastado en la literatura cientfica es que el consumo crnico de drogas produce una reduccin de los receptores dopaminrgicos del subtipo D2. Por el hecho de que la dopamina nos permita conocer con anticipacin que se puede producir una sensacin positiva si se hace una conducta, se piensa que este neurotransmisor est relacionado con la aparicin del deseo de consumir, mientras que la reduccin de los receptores del subtipo D2 posiblemente contribuye al mantenimiento de la conducta adictiva porque el consumo crnico genera una disfuncin de la comunicacin neuronal dopaminrgica que se hace progresivamente mayor y, aunque el sujeto repita una y otra vez esa conducta para tratar de alcanzar las mismas sensaciones placenteras que tena cuando se iniciaba en el consumo, ya no es posible obtenerlas. Sin embargo se ha propuesto tambin, como interpretacin a datos de neuroimagen en humanos, que la sensacin de placer inducida por una droga como la cocana se correlaciona negativamente con los niveles de receptores D2. Podra ser que la regulacin a la baja de los receptores D2 facilite la adiccin por va hednica, y de hecho la actividad de los receptores D2 se ha postulado como predictiva de adiccin a drogas del tipo psicoestimulante. Otro fenmeno neurobiolgico contrastado es que los receptores del subtipo D1 se regulan al alza en reas motoras y lmbicas, lo que podra relacionarse con la sensibilizacin motora a la droga, que no aparece en animales carentes de este receptor. Aunque las drogas de abuso sean qumicamente diferentes, normalmente afectan al neurotransmisor dopamina de un modo u otro porque normalmente los neurotransmisores se modulan entre s. As, por poner algunos ejemplos, los psicoestimulantes favorecen directamente la liberacin de dopamina en el ncleo accumbens a travs de proyecciones enviadas desde el rea tegmental ventral. Los opiceos actan sobre receptores opioides del subtipo mu inhibiendo a las interneuronas gabargicas del rea tegmental ventral lo que se traduce en una estimulacin de las neuronas dopaminrgicas de esta rea que proyectan al ncleo accumbens. En el caso del alcohol, no se conocen receptores especficos para esta droga, pero sus efectos se ejercen a travs de la interaccin con diferentes sistemas de neurotransmiso res entre los que destacan, adems del dopaminrgico, el GABA, el glutamato y el sistema opioide endgeno. Es el caso igualmente de la nicotina, en cuyos efectos, adems de los receptores nicotnicos de la acetilcolina, parecen estar regulados por varios sistemas de neurotransmisores, entre los que se incluyen la dopamina, la serotonina y los opioides, as como el sistema neuroendocrino, principalmente a travs de la liberacin de adrenalina y cortisol al torrente circulatorio. En lo que se refiere a los cannabinoides, se piensa que sus acciones reforzadoras positivas se ejercen primaria mente sobre los receptores CB1 del rea tegmental ventral, de los ganglios basales, delhipocampo, de la corteza y del cerebelo, si bien son tambin conocidas las conexiones anatmicas y funcionales del sistema cannabinoide endgeno con el sistema opioide y con el dopaminrgico, principalmente. Finalmente, las drogas de sntesis promueven tambin la liberacin de serotonina, adems de dopamina, en el ncleo accumbens y otras estructuras desde terminales nerviosos que provienen del rea tegmental ventral. Respecto a los reforzadores naturales como la comida, el sexo y la interaccin social, es posible que sus acciones reforzantes requieran tambin del ncleo accumbens y de la dopamina porque se ha descrito que los niveles extracelulares de este neurotransmisor aumentan en esa regin cerebral en tareas de condicionamiento operante con comida y durante la cpula en ratas macho. No obstante lo dicho, es preciso sealar que hay datos que indican que los opiceos pueden producir efectos reforzantes positivos independientemente del sistema mesocorticolmbico dopaminrgico actuando a travs de los receptores opioides del rea tegmental ventral y del ncleo accumbens, as como de otras reas cerebrales (Stinus et al., 1992). Por ejemplo, se ha comprobado que tanto antagonistas dopaminrgicos como lesiones del sistema mesocorticolmbico no tienen ningn efecto en la reduccin de la frecuencia de autoadministracin de herona en animales. Igualmente, los animales se autoadministran directamente opiceos en el ncleo accumbens sobre neuronas cuyos receptores opioides no entran en contacto con las aferencias (llegadas) dopaminrgicas a este ncleo Durante muchos aos se ha mantenido el concepto de que la dopamina era el neurotransmisor clave en las acciones reforzantes positivas de las drogas. Gran parte de esa concepcin se basaba en los datos obtenidos en estudios preclnicos con procedimientos neurobiolgicos que implicaban un anlisis del tejido nervioso posterior a la finalizacin de la tarea conductual elegida.Sin embargo, el desarrollo de metodologas como la microdilisis y la voltametra que permiten estudiar cambios en los niveles de neurotransmisores durante la ejecucin de la conducta en estudio ha cambiado esa idea. As, por ejemplo, si bien se ha demostrado que la autoadministracin de cocana produce aumentos en los niveles extracelulares de dopamina (medidos por microdilisis) en el ncleo accumbens, otros autores han encontrado que midiendo tambin dopamina en el ncleo accumbens con voltametra (que tiene mucha mayor resolucin temporal que la microdilisis) mientras el animal se autoadministra la droga, los niveles de ese neurotransmisor aumentan inmediatamente antes de recibir la inyeccin el animal y disminuyen despus, para ir progresivamente incrementndose hasta el momento de la siguiente inyeccin. Estos resultados confirman la hiptesis, avanzada ya por otros autores en estudios empleando como reforzador la comida, de que la dopamina tiene una funcin anticipatoria del refuerzo, y que no interviene en el proceso de reforzamiento en s. De acuerdo con esta hiptesis, siguiendo la distincin etolgica entre conductas preparatorias y consumatorias, en el caso de las conductas de bsqueda y utoadministracin de drogas, la conducta de bsqueda sera preparatoria, porque conduce y hace posible la iniciacin y realizacin de la consumatoria (la de autoadministracin). Adems, las conductas preparatorias son ms bien el resultado de respuestas provocadas por estmulos de incentivo que conducen y facilitan la ejecucin de las consumatorias. De este modo, la dopamina tendra una funcin en las acciones reforzantes de las drogas solamente en la fase de anticipacin al consumo, pero no en el consumo en s. Dado que, por otra parte, sabemos que los estmulos ambientales neutrales adquieren propiedades reforzantes secundarias (esto es, de incentivos de la conducta) cuando se asocian con los reforzadores primarios, es muy posible que los estmulos ambientales condicionados provoquen una activacin de la dopamina, la cual intervendra en las fases anticipatorias del reforzamiento, pero no en el reforzamiento en s, que podra estar mediado por otros sistemas de neurotransmisores. En este sentido, hay numerosos hallazgos que resaltan la importancia del neurotransmisor glutamato en la adiccin a drogas (Kalivas, 2009) o la de los componentes intracelulares de las vas de sealizacin (protenas quinasas A y C, factores de transcripcin Fra-1 , Fra-2, deltaFosB. etc.; Nestler, 2005) o la de los factores neurotrficos que inducen la formacin de nuevos contactos sinpticos (Kelley, 2004). Es preciso indicar, finalmente, que el consumo crnico de drogas puede producir neuroadaptaciones a largo plazo en el circuito cerebral del refuerzo, lo cual puede explicar que la bsqueda de esas sustancias y el deseo de consumirlas sigan persistiendo an transcurrido un periodo largo de tiempo. Entre otros, algunos de los cambios neuroadaptativos que de manera ms consistente aparecen en los estudios preclnicos son, por poner algunos ejemplos y empezando por los psicoestimulantes, que la retirada de estas drogas va asociada a una disminucin de las transmisiones de dopamina y serotonina en el ncleo accumbens, as como una elevacin de la transmisin del neuropptido CRF (Corticotropin Releasing Factor ) en la amgdala. En lo que se refiere a los opiceos, la ausencia de la droga conlleva una disminucin de la transmisin opioide en el ncleo accumbens y en la amgdala, pero un aumento de la transmisin noradrenrgica en el locus coeruleus y del CRF en la amgdala. Respecto al alcohol, se sabe que la retirada de esta droga provoca cambios en los sistemas gabargicos, serotoninrgicos, dopaminrgicos y glutamatrgicos. En relacin con la nicotina, es conocido que la dependencia de esta droga conlleva un aumento de los niveles de receptores muscarnicos de la acetilcolina que, paradjicamente, estn desensibilizados. Por ltimo, en humanos los estudios de neuroimagen muestran que el consumo crnico de drogas produce una disminucin de la transmisin dopaminrgica, que es relativamente duradera en el tiempo, y que est asociada a una reduccin de la actividad metablica en regiones cerebrales del lbulo frontal (Volkow et al., 200p25