Aplicaciones Clínicas de la Biología

Molecular en Oncología

La incorpporación de la medicina personalizada y la

Inmuno-Oncologia

Hernán Cortés-Funes

Servicio de Oncología Médica

Futuro

?

?

-ómicas(ej. PCR)

Bioinfor-mática

MedicinaMolecular

Oncología

Inmunología

Biología de sistemasHoy

Analisisclínico

Medicinamoderna

RayosXMicros-copio

C. intensivos

Transplante

Vacunación

Microbiología

1970

1850 CirugíaSangrías

Disección

Medicinaclásica

Evolución de la Medicina impulsada por el avance de

las tecnologías diagnosticas y terapeuticas

Medicina

InmunologiaTacto, Olfato

Gusto

Medicinaantigua

1200

Tecnologías

Evolución de los tratamientos Oncológicos

Mayor incidencia de tumores

Diagnóstico más correctos (mas instrumentación)

Mayor atención al pronóstico (clínico; patológico; genético-molecular)

Nuevas indicaciones de tratamientos

Tratamientos cada vez más complejos

• Quimioterapia, Hormonoterapia

• Agentes contra nuevas dianas moleculares

• Nuevos tratamientos Inmunologicos

Tratamientos individualizados

• Identificación de respondedores

Cáncer y sistemas biológicos

Genes y genética

Redes de interacción de señales

Multiples procesos celulares

Micro-ambiente tumoral

Sistemas del huésped

Factores ambientales

Dinámica poblacional

Iniciación Progresión Metástasis Recurrencia

Tiempo - Progresión

Var

iaci

ón

his

toló

gic

a

Source: Cell , Volume 144, Issue 5, Pages 646-674 (DOI:10.1016/j.cell.2011.02.013)

Composición del entramado celular de los tumores sólidos y su micro-entorno (estroma)

Medicina Personalizada

Uso de tecnología de biología molecular

Diagnóstico y subclasificación del cáncer

Estimación de riesgo (pronóstico)

Selección de tratamiento (predicción de respuesta)

Identificación de posibles dianas que permitan

descubrimiento de nuevos tratamientos

Mecanismos moleculares de resistencia/sensibilidad

Aspectos farmacogenéticos que influyen en toxicidad y

condicionan administración del fármaco

Evolución del estudio del Genoma

humano completo (2003 – 2016…) El avance imparable de la secuenciación

Proyecto (año)

Duración

Personal

Coste

Instituciones

Países

PGH

(2003)

13 años

> 2.800

2.700 mill $

16

6

Watson (2008)

4,5 meses

27

1,5 mill $

2

1

Venter (2007)

4 años

31

100 mill $

5

3

2016-2020?

Tiempo real

1

1.000 $

1

1

Pirosecuenciadores

GENOME SEQUENCER FLX SYSTEM ROCHE-454

SECUENCIADOR DE GENOMA ILLUMINA HiSeq 2000

Pharmacogenetics & Pharmacogenomics

“Medicine tailored to the individual”

So, we need to know

– target

– PK determinants

Where to look

– tumor

– individual (blood !)

What to analyze

– DNA, RNA, Proteins, biochemical activity

– Single or complex biomarkers

Biomarkers of Genetic variability

Marcadores Pronosticos versus

Marcadores Predictivos

Muchos biomarcadores poseen ambos

valores predictivos y pronosticos

Se requieren estudios controlados o meta-análisis para determinar la contribución

pronostica y predictiva hecha por un determinado marcador

Los Marcadores Pronosticos no colaboran en los tratamienos individualizados

Pronosticos

Provee informacion

sobre los resultados

independientemente

del tratamiento

empleado

PredictivosProvee informacion

de los resultados en

relación a un

tratamiento específico

Terapias oncológicas que deben emplearse con un test farmacogenético

Fármaco Diana Técnica Indicación

Tamoxifeno (Nolvadex, AstraZeneca)

ER IHQ C. mama

Inhibidores de aromatasa: Letrozol (Femara, Novartis) Anastrozol (Arimidex, AstraZeneca) Exemestano (Aromasil, Pfizer)

Aromatasa/ER

IHQ

C. mama

Trastuzumab (Herceptin, Roche) HER2 IHQ y FISH C. mama

Lapatinib (Tykerb, GSK) HER2 y EGFR IHQ y FISH C. mama

Epirubicina (Pfizer) Doxorubicina (Pfizer)

Topisomerasa IIa

FISH C. mama*

Cetuximab (Erbitux, Merck) EGFR KRAS

IHQ PCR

C. colorrectal C. colorrectal

Panitumumab (Vectibix, Amgen) KRAS PCR C. colorrectal

Erlotinib (Tarceva, Roche) EGFR IHQ CPNM*

Imatinib (Glivec, Novartis) C-KIT IHQ GIST

Farmacogenética en cáncerMarcadores predictivos de respuesta con test comercial

Adaptado de Jorgensen, Personalized Medicine, 2008

Medicina Individualizada: Biomarcadores y relación con

algunos tratamientos en Oncología

TUMOR Marcador Tratamiento Observación

LMC c-kit Imatinib Resultados superiores al TAMO. Alto

índice de RC duraderas

LNH CD 20 Retuximab Incrementa las respuestas y su

duración. Retrasa las recaídas

GIST c-kit /

PDGFR

Imatinib

Neratinib

Reemplaza la cirugía. Produce RC

mantenidas. Evita recaídas

Cáncer de

Mama HER 2

Trastuzumab

Pertuzumab

Lapatinib

Neratinib

Incrementa la SG y SLP en

enfermedad metastasica. Retrasa o

evita recaídas en adyuvancia

Cáncer

Colorectal

(CCR)

K-RAS

Cetuximab

Panitumumab

Regorafenib

Incrementa SG y SLP en

enfermedad metastasica. Selecciona

pacientes

Cáncer de

Pulmón

Melanoma

EGFR

ALK

mutBRAF

Erlotinib

Gefitinib

Crizotinib

Vemurafenib

Ipilimumab

Superior eficacia a la QT

Logra remisiones prolongadas.

Retrasa recaídas

Alto índice de respuesta. Incremento

supervivencia

Algunos ejemplos de individulización

Farmacogenomica – Medicina Personalizada

Cancer de mama

Cancer de Colon

Cancer de Pulmón

Cancer Renal

Melanoma

Perspectiva historica del desarollo de las alteraciones

moleculares en Cancer de Mama y sus tratamientos

Sims, AH et al. Nature Clin Pract 2007

Sorlie 2001

Cancer de Mama Existen al menos 5 enfermedades distintas de acuerdo a sus

Marcadores Genéticos

Sobrevida

Frontera entre

“buen pronóstico ”

y

“mal pronostico”

por perfil genético

Van de Vijver 2002

Cáncer de Mama y Perfil Genético

Firmas genéticas para el manejo terapéutico del

Cáncer de Mama

Sotiriou & Piccart. Nature Reviews Cancer, 2007

Plataformas Actuales en España

Oncotype DX –Gonomic Health (Palex)

Mammaprint Agendia (Ferrer)

Endopredict – Myriad (Althia)

PM 50 – Nonostring

……..

Algunos ejemplos de individulización

Farmacogenomica – Medicina Personalizada

Cancer de mama

Cancer de Colon

Cancer de Pulmón

Cancer Renal

Melanoma

Cáncer Colorectal Metastasico

Incremento de la Supervivencia

We have made great progress in the past decade. We have gone from a 6-month median

overall survival with best supportive care to close to 30 months for incurable colorectal cancer.

Richard M. Goldberg, MD, ASCO GI 2013

Bevacizumab

1980 1985 1990 1995 2000 2005

Capecitabina

Oxaliplatino

Cetuximab

Irinotecan5-FU

2013

Panitumumab

Biologicos

(Sobre Dianas

Moleculares)

Supervivencia Global

35

30

25

20

15

10

5

0

Meses

1980 1985 1990 1995 2000 2012

Aflibercept

Regorafenib

Agentes activos en el tratamiento del CCR Metastásico

FOLFOX, FOLFIRI, XELOX

Quimioterapicos

Leong S et al.- The Cancer Journal 2010

Vías de señalización celular implicadas en Cáncer Colorectal

Hedgehog

Hh

1

K

2

K

Shc

PI3K

Shc

Grb2

Grb2

Ras

Sos

Sos

Raf

MEK1/2

AktAkt

MAPK

Cell cycle

progression

Survival Proliferation

PTEN

GSK -3GSK -3mTORmTOR FKHRFKHR

BadBad

D1 Cyclin

p27

Mutated

KRAS

GDP

GTP

ABNORMAL

– Growth

– Proliferation

– Survival

inactive

active

*

Stites EC, et al. Science 2007

Los agentes Anti-EGFR son activos solo

en tumores KRAS no mutado WT

Cetuximab

Panitumumab

Kras-mutado: 40%

Codon 12 or 13

Pacientes con CCR portadores de tumores KRAS mutados no se benefician de tratamientos con Anticuerpos Monoclonales antiEGFR

(Cetuximab y Panitumumab)

Cetuximab Cetuximab Panitumumab Panitumumab

Mutated Wild Type Mutated Wild Type

Nº 24 (27%) 65 84 (40%) 124

PR Rate 0% 40% 0% 37%

PFS 2.3 mo 7.2 mo 1.7 mo 2.8 mo

OS 10 mo 14 mo 5 mo 12 mo

Lievre J Clin Oncol 2008

Amado J Clin Oncol 2008

Progression-free survival according to KRAS mutation status.

Overall survival according to KRAS mutation status

Biomarcadores estudiados en Carcinoma

Colorectal avanzado

Pronosticos

Microvessel density

VEGF expression

CD133 expression

IL-6 and IL-8 levels

Serum Tie-2 receptor levels

Angiopoietin-2 expression

CRC = colorectal cancer

EGFR = epidermal growth factor receptor

VEGF = vascular endothelial growth factor

IL = interleukin

Predictivos

Modulators of EGFR activity:

KRAS status

BRAF status

PTEN expression

PI3K status

Epiregulin levels

Amphiregulin levels

Others:

Topo1 activity for CPT-11

ERCC1 for oxaliplatinBokemeyer, et al. JCO 2009

Chung, et al. Anticancer Res 2006

Chung, et al. J Surg Oncol 2006

Di Nicolantionio, et al. JCO 2008

Loupakis, et al. JCO 2008

Sessa, et al. Nat Clin Pract Oncol 2006

El Tratamiento Individualizado es obligado

1.Bardelli et al. J Clin Oncol. 2010;28(7):1254-61

QUADRUPLE NEGATIVE

-lacking alterations in:

- KRAS

- BRAF

- PTEN

- PIK3CA

High probability of clinical benefit

-high expression levels of AR and ER

-EGFR amplification or polysomy on

chromosome 7

Very low probability of clinical

benefit

-low expression levels of

AR and ER

-EGFR eusomy

mCRC: CLINICAL BENEFIT TO ANTI-EGFR DRUGS

Leong S et al.- The Cancer Journal 2010

Vías de señalización celular implicadas en Cáncer Colorectal

Hedgehog

Hh

IFL

FOLFIRI

XELIRI

FOLFOX

FU + LV

FUIRI

XELOX

BV

FUOX

Hurwitz, H. et al. N Engl J Med 2004;350:2335-2342

Cáncer Colon y Bevacizumab (Avastin)Supervivencia Libre de Progresion

Algunos ejemplos de individulización

Farmacogenomica – Medicina Personalizada

Cancer de mama

Cancer de Colon

Cancer de Pulmón

Cancer Renal

Melanoma

“Variabilidad Genetica”Fármacos antiguos (quimioterapia) Fármcos actuales (terapia dirigida)

Evolución diagnóstica del Adenocarcinoma de Pulmón provocada por los Marcadores Moleculares

Adenocarcinoma 50-55%Squamous 40-45%

Adenoca. 30%

Large cell 10%

Oat cell 10-15%

Frecuencia relativa de mutaciones en pacientes con Adenocarcinoma de Pulmón

Paik P K et al. JCO 2011;29:2046-2051

Las Características Moleculares en CNMP pueden predecir la respuesta o la resistencia a terapias dirigidas

Results in EGFR mutation positive and negative patients

EGFR mutation positive EGFR mutation negative

HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64)

p<0.0001

No. events gefitinib: 97

No. events Chemo: 111

Gefitinib (n=132)

Carboplatin / paclitaxel (n=129)

HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98)

p<0.0001

No. events gefitinib: 88

No. events Chemo: 70

132 71 31 11 3 0129 37 7 2 1 0

108103

0 4 8 12 16 20 24

GefitinibC / P

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

bab

ilit

y o

f p

rog

ressio

n-f

ree s

urv

ival

At risk :91 4 2 1 0 085 14 1 0 0 0

2158

0 4 8 12 16 20 24

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

bab

ilit

y o

f p

rog

ressio

n-f

ree s

urv

ival

Gefitinib (n=91)

Carboplatin / paclitaxel (n=85)

Months Months

Gefitinib CR/PR Rate 71%

CBP/PTX CR/PR Rate 47%

Gefitinib CR/PR Rate 1%

CBP/PTX CR/PR Rate 24%

PFS with maintenance Erlotinib in EGFR mutation+

and wild-type groups

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Time (weeks)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Time (weeks)

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

Interaction p<0.001

PF

S p

rob

ab

ilit

y

Log-rank p<0.0001 HR=0.10 (0.04–0.25)

Erlotinib (n=199)

Placebo (n=189)

Erlotinib (n=22)

Placebo (n=27)

Log-rank p=0.0185HR=0.78 (0.63–0.96)

EGFR mutation+ EGFR wild-type

Brugger, et al. WCLC 2009

Adenocarcinoma Pulmón

Crizotinib

Algunos ejemplos de individulización

Farmacogenomica – Medicina Personalizada

Cancer de mama

Cancer de Colon

Cancer de Pulmón

Cancer Renal

Melanoma

Patogenesis del Carcinoma Renal (RCC)

Agentes dirigidos en CCR avanzadoAgent Target Efficacy in Randomized Phase III Trials

Comparison No. Treated ORR PFS (mo.) OS (mo.)

Bevacizumab VEGFBevacizumab + IFN- vs

placebo (PBO) + IFN-649 31% vs 13%

10.2 vs 5.4;

P = .0001

23. 3 VS 21.3

P= ns

Bevacizumab + IFN- vs

IFN-2 732 26% vs 13%8.5 vs 5.2;

P < .0001

18.3 vs 17.4

P= ns

SunitinibVEGF

receptorSunitinib vs IFN- 750 37% vs 9%

11.1 vs 5;

P = .00001

26.4 vs 20.0

P= .03

PazopanibVEGF

recptorPazopanib vs placebo 435 30 % vs 3 %

9.2 vs 4.2;

P = .000000121.1 vs 18.7

SorafenibVEGF

receptorSorafenib vs PBO 903 10% vs 2%

5.5 vs 2.8;

P = .000001NA

Temsirolimus mTORTemsirolimus vs IFN- vs

both agents5 626 9% vs 7% vs 11%

3.7 vs 1.9 (IFN-

);

P = .001

10.9 vs 7.3 vs

8.4

P= .001

Everolimus mTOR Everolimus vs placebo 410 3.0 % vs 0 %

4.6 vs 1.8

P = .00114.7 vs 14.3

AxitinibVEGF

receptorAxitinib vs Sorafenib 723 19.4 % vs 9.4 %

6.7 vs 4.7

P < .0001NA

1. US FDA. Sorafenib, 2005.2. US FDA. Sunitinib malate, 2006.3. US FDA. Temsirolimus, 2007.4. US FDA. Everolimus, 2009.5. US FDA. Bevacizumab, 2009.6. US FDA. Pazopanib, 2009.7. US FDA. Axitinib, 2012.

1992-2005 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

IFN-α

High dose interleukin-2 Sunitinib(Jan 2006)2

Sorafenib (Dec 2005)1

Temsirolimus (May 2007)3

Pazopanib (Oct 2009)6

Bevacizumab + IFN-α(Jul 2009)5

Everolimus(Mar 2009)4

Axitinib (Jan 2012)7

Treatment options for metastatic RCC have been revolutionised in a short period of time…

Tivozanib(2012 ??)

2005-P

resent

Kane2006

Median PFS: 1st Line Treatement in mRCC

BCS 2–3

Multiple studies

Gore ASCO 2008

Torisel PI

Nexavar PI

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13141516

Time (months)Kane et al. Clin Cancer Res. 2006;12:7271, Gore et al. ASCO 2008, Nexavar PI, Figlin

et al. ASCO 2008, Escudier ASCO 2008

Tivozanib

INF-α alone

INF-α+ IL-2+5-FU

Temsirolimus

Sorafenib

3-5

5.3

5.5

5.7

EscudierASCO 2008

Figlin ASCO 2008

StembergASCO 2009

Bevacizumab + INF-α

Sunitinib

Pazopanib

Motzer 2012

10.2

11.0

11.1

12.7

Algunos ejemplos de individulización

Farmacogenomica – Medicina Personalizada

Cancer de mama

Cancer de Colon

Cancer de Pulmón

Cancer Renal

Melanoma

Inmuno-Oncología

Dos líneas en el desarrollo de nuevas Terapias para algunos

tumores avanzados

Target

Huésped

Target

tumor

Inmunoterapia Terapias

dirigidas

Objetivo de la inmunoterapia

Papel de la InmunoterapiaActuar sobre otras posibles dianas realizando un

tratamiento Inmunomodulador

Modificado de Mellman et al. Nature 2011

4-1BBL = 4-1BB ligand; BTLA = B- and T-lymphocyte attenuator; ICOS = inducible T-cell costimulator.

Topalian et al, 2011.

La sinapsis inmunológica

Activación de las T-Cells Co-estimulación a través de CD28

Dendritic

cell T cell

MHC

B7

TCR

CD28

Antigen

CTLA4

Los receptores CTLA4 son expresados en respuesta a la activación de las células T

Dendritic

cell T cell

MHC

B7

TCR

CD28

Antigen

CTLA4

Dendritic

cell T cell

MHC

B7

TCR

CD28

Antigen

CTLA4

CTLA4 modulan negativamente la activación de T-Cells

Dendritic

cell T cell

MHC

B7

TCR

CD28

Antigen

CTLA4

El bloqueo con anticuerpos contra CTLA-4 permite la señalización positiva de moléculas co-estimuladoras de las células T

Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science 1996;271:1734-1736.

Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal IgG-1-kappa completamente

humano que se une a CTLA-4

Peggs KS, et al. Curr Opin Immunol 2006;18:206–213

Quezada SA et al. British Journal of Cancer 2013

Grosso J. et al. Cancer Immunity 2013

Anticuerpos anti-CTLA4

IpilimumabIpilimumab

Tremilimumab

• Tremilimumab es un anticuerpo monoclonal IgG-2 que se une a CTLA-4

=> Ambos emplean el potencial intrínseco del organismo para generar una respuesta inmunitaria eficaz contra el cáncer

62

Ipilimumab:

Inmunoterapia de nueva generación:

CTLA-4:

– Frena activación del linfocito T

Ipilimumab:

– Anticuerpo monoclonal humano

– Bloquea el receptor CTLA-4

– Potencia activación linfocito T

Korman, Peggs and Allison: Adv. In Immunol 2006;90:297-339

63

Ipilimumab:Inmunoterapia de nueva generación:

CTLA-4:

– Frena activación del linfocito T

Ipilimumab:

– Anticuerpo monoclonal humano

– Bloquea el receptor CTLA-4

– Potencia activación linfocito T

Korman, Peggs and Allison: Adv. In Immunol 2006;90:297-339

Patients at Risk

Ipilimumab 4846 1786 612 392 200 170 120 26 15 5 0

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Ipilimumab

CENSORED

Median OS, months (95% CI): 9.5 (9.0–10.0)

3-year OS rate, % (95% CI): 21 (20–22)

Pro

po

rtio

n A

live

Months

Schadendorf D ECCO 2013

Análisis conjunto de supervivencia con

Ipilimumab, incluyendo EAP-US: 4846

Pacientes

Basis for Immune therapy – Immune Escape

Presented by: Tanguy SeiwertMelero I et al. Clin Cancer Res 2013;19:997-1008

• Expression of PD-L1 on

a) tumor cells &

b) macrophages

can suppress immune

surveillance.

• In mouse models

antibodies blocking PD-1 / PD-L1

interaction lead to

tumor rejection

• Clinical prognosiscorrelates with

presence of TILs and

PD-L1 expression in

multiple cancers.

[TITLE]

Presented By Jedd D. Wolchok, MD, PhD at 2013 ASCO Annual Meeting

APC T cell

Activación(citokinas, lisis, prolif., migración)

B7.1 CD28

TCR Señal 1MHC-Ag

TumorTumor

PD-L1

PD-1

Keir ME et al, Annu Rev Immunol 2008; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012

(-)(-)

(-)

Inhibición(anergia, exhaución, muerte)

Anti-

PD-1

Papel de PD-1 en la supresión de la

Inmunidad antitumoral

APC T cell

Activación(citokinas, lisis, prolif., migración)

B7.1 CD28

TCR Señal 1MHC-Ag

TumorTumor

PD-L1

PD-1

Keir ME et al, Annu Rev Immunol 2008; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012

(-)(-)

(-)

Inhibición(anergia, exhaución, muerte)

Anti-

PD-1

Papel de PD-1 en la supresión de la Inmunidad

antitumoral

Sznol M, et al. Presented at ASCO 2010 J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr

2506).

Eficacia antitumoral de

Nivolumab (BMS-936558) en melanoma

Pembrolizumab

(MK-3475)

(…)

Seguridad de Ipilimumab y de Nivolumab

en monoterapia

Wolchock J Leuk Biol 2013Melero Clin Cancer Res 2013

Agentes anti-CTLA4 y anti-PD1

Agente Diana Isotipo Desarrollo clínico

Ipilimumab

(Bristol-Myers Squibb)

CTLA-4 IgG1k Registrado FDA / EMA

Tremelimumab

(PfizerMedimmune)

CTLA-4 IgG2 Fase 3 – fallida

Nivolumab/BMS-936558/MDX1106

(Bristol-Myers Squibb)

PD-1 IgG4 Fase 3 abierta

CT-011

(CureTech, Yavne, Israel)

PD-1 IgG1 Completada Fase 1

MK-3475

(Merck, Whitehouse Station, NJ, USA)

PD-1 IgG4 Fase 3 abierta

AMP-224a

(Amplimmune, Gaithersburg, MD, USA)

PD-1 Proteína

fusión

Fase 1

BMS-936559/MDX-1105

(Bristol-Myers Squibb)

PD-L1 IgG4 Completada Fase 1

MEDI4736

(MedImmune/AstraZeneca, London, UK)

PD-L1 IgG1k Fase 1

MPDL3280A/RG7446

(Genentech, South San Francisco, CA,

USA/Roche, Basel, Switzerland)

PD-L1 Completada Fase 1

TITULO DEL ESTUDIO COMPAÑÍA

FARMACÉUTICAPATOLOGÍA

An International, Randomized, Double-Blind, Controlled Study of Rindopepimut (CDX 110) /GMCSF

with Adjuvant Temozolomide in Patients with Newly Diagnosed, Surgically Resected, EGFRvIII-positive

Glioblastoma

CELLDEX

THERAPEUTICS

Glioblastoma

CA209143 A Randomized Phase IIB Open Label Study of Nivolumab or Nivolumab in Combination

with Ipilimumab versus Bevacizumab in Recurrent Glioblastoma (GBM) BRISTOL-MYERS

SQUIBB

Glioblastoma

GS-US-295-0203 Estudio de fase 2, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la

eficacia y seguridad del GS-6624 combinado con FOLFIRI como tratamiento de segunda línea para el

adenocarcinoma colorrectal metastásico con mutaciones en KRAS que ha experimentado progresión

después de un tratamiento de primera línea con oxaliplatino y fluoropirimidina GILEAD Cancer Colorrectal

BP28179 An open-label, multi-center, dose escalation phase I study of single agent RO5520985,

administered as an intravenous infusion in patients with locally advanced or metastatic solid tumors. ROCHECancer de Ovario

CA209032 Estudio fase 1/2, abierto, de Nivolumab en monoterapia o Nivolumab combinado con

ipilimumab en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos BRISTOL-MYERS

SQUIBB

Cáncer de Páncreas,

Mama triple negativo,

Gástrico y SCLC

CC-122-ST-001 A phase 1a/1b, multi-center, open-label, dose finding study to assess the safety,

tolerability, pharmacokinetics and preliminary efficacy of the pleiotropic pathway modifier CC-122

administered orally to patients with advanced solid tumors, non-Hodgkins lymphoma or Multiple

Myeloma

CELGENEGlioblastoma

Hepatocarcinoma

EECC EN ONCO INMUNOTERAPIA ABIERTOS A LA INCLUSIÓN

SERVICIO ONCOLOGÍA MÉDICA

GEM1202-estudio Fase ii, multicéntrico y con un único grupo sobre la combinación de radioterapia e

Ipilimumab para el tratamiento de pacientes con melanoma y metástasis cerebrales BRISTOL-MYERS SQUIBB Melanoma

CA209-141: Ensayo Clínico Fase 3, abierto, aleatorizado, de Nivolumab frente al tratamiento de elección

del investigador, en carcinoma de cabeza y cuello (CECC) recidivante o metastásico, BRISTOL-MYERS SQUIBB Tumores de

Cabeza y cuello

CLJM716X2104, A phase Ib/II, multicenter study of LJM716 in combination with cetuximab in patients with

platinum-pretreated recurrent/metastatic head and neck carcinoma NOVARTISTumores de

Cabeza y cuello

GO28753, Estudio de Fase II, abierto, multicéntrico y aleatorizado para investigar la eficacia y seguridad de

MPDL3280A (anticuerpo anti-PD-L1) en comparación con docetaxel en pacientes con cáncer de pulmón

no microcítico tras fracasar un tratamiento con platino”

ROCHE-GENENTECHCancer de Pulmón

No Micrpcitico

GO28915 a Phase iii, open-label, multicenter, randomized study to investigate the efficacy and safety of

MPDL3280 (antipd-l1 antibody) compared with docetaxel in patients with non smallcell lung cancer

after failure with platinum-containing chemotherapy

ROCHE-GENENTECH NSCLC

PPHM 1202 SUNRISE: A Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Multicenter Trial of

Bavituximab Plus Docetaxel versus Docetaxel Alone as Second-Line Therapy in Patients with Stage IIIb/IV

Non-Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer

Peregrine Pharmaceuticals NSCLC

EECC EN ONCO INMUNOTERAPIA ABIERTOS A LA INCLUSIÓN

SERVICIO ONCOLOGÍA MÉDICA

Melanoma MetastasicoVemurafenib (Zelboraf)

Vemurafenib incrementa a 13,6 meses el

tiempo de vida de los pacientes con la

mutación BRAF V600, según el estudio

BRIM3.

Casi un 60% de los pacientes tratados con

Vemurafenib respondió al tratamiento

frente a sólo un 9% en el grupo de la

quimioterapia.

McDermott U et al. N Engl J Med 2011;364:340-350.

Metabolic Response to PLX 4032

Melanoma AvanzadoYervoy y Zelboraf

Simplified models of cell signaling

Predominant signalingpathway

Interconnected signalingnetwork

CHEMO

TARGETED THERAPIES

MULTITARGETED

Desarrollo de Fármacos Antitumorales 2000-

2025

Futuro de los Tratamientos Oncológicos

Oncología Actual

Diagnóstico por el órgano del

primitivo

Clasificación Histológica

Tratamiento > Prevención

Tratamientos Tóxicos y Complejos

Pronósticos Subóptimo

Monitorización Anatómica

TNM, Respuestas clásicas (RC, RP,

RG...), intentos erradicadores

Diagnóstico por su alteración genética

Clasificación molecular

Prevención > Tratamiento

Terapias no tóxicas y simples

Pronóstico adecuado

Monitorización genetico-molecular:

sobrevida, estabilizaciónes,

(Farmacogenomica)

Incorporación de la Inmunologia en la

futura terapia

Oncología del Futuro

Evolución de la Oncología

Quimioterapia (siglo XX)

1960-2000 (1ª era)

Dianas moleculares

Tto dirigido (> año 2000) (2ª era)

EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO MÉDICO DEL CÁNCER

Tratamiento personalizado (3ª era)

Era genómica:-transcriptómica-proteinómica-epigenómica-farmacogenómica-otras ómicas

Genoma:1) tumoral2) huesped (GWAS)

MUCHAS GRACIAS