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INMUNOPATOLOGIALTERACIONES DEL SISTEMA INMUNITARIO

1. LA DEFENSA FRENTE A LO EXTRAÑO

2. LAS BARRERAS PRIMARIAS DE DEFENSA

3. EL SISTEMA INMUNITARIO

4. LA RESPUESTA INMUNE

5. LA INMUNIDAD NATURAL FRENTE A LA ARTIFICIAL

6. ALTERACIONES DEL SISTEMA INMUNITARIO

7. INMUNODEFICIENCIAS

8. HIPERSENSIBILIDAD

9. TOLERANCIA Y AUTOINMUNIDAD

10. INMUNIDAD TUMORAL

11. INMUNIDAD FRENTE A LOS TRASPLANTES

12. LA INMUNOTERAPIA Y LA IMPORTANCIA DE LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES 2

TEMA 15 INMUNIDAD. LA RESPUESTA INMUNE. ALTERACIONES DEL SISTEMA INMUNITARIO

1. LA DEFENSA FRENTE A LO EXTRAÑO1. LA DEFENSA FRENTE A LO EXTRAÑO

Nuestro cuerpo es un ecosistema en equilibrio continuamente expuesto a la agresión de otros organismos, moléculas o partículas que nos resultan “extraños” y pueden romper o alterar ese equilibrio.

Nuestro cuerpo dispone de diferentes mecanismos de defensa que nos permiten afrontar estas agresiones, neutralizarlas y eliminarlas.

Concepto de inmunidad: estado en el cual un individuo se mantiene libre de enfermedad. Existen varios mecanismos destinados a mantenerlo, cada uno más complejo que el anterior. Son:

• Las barreras físico-químicas.

• El sistema inmunitario innato.

• El sistema inmunitario adquirido o adaptativo. 3

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Tipos de inmunidad: En función de si se debe a procesos naturales o artificiales:

La inmunidad que un individuo desarrolla frente a determinados antígenos puede deberse a procesos naturales (inmunidad natural) o bien a la aplicación de ciertas técnicas médicas (inmunidad artificial).En cada uno de estos tipos la inmunidad puede ser pasiva (se adquiere al recibir anticuerpos específicos fabricados por otro organismo) y activa (si el propio organismo sintetiza los anticuerpos tras la introducción del antígeno, gracias a sus defensas inmunitarias). Se distinguen por tanto los siguientes tipos de inmunidad:

• Inmunidad natural pasiva: se adquiere por la transferencia de Ac de la madre al feto y al niño a través de la placenta y la leche materna, respectivamente. El niño recibe Ac de manera constante en un periodo durante el cual su sistema inmunológico no está desarrollado por completo.

• Inmunidad natural activa: se produce después de superar una enfermedad infecciosa, ya que el organismo queda cargado con los anticuerpos sintetizados y, sobre todo, con linfocitos de memoria, por lo que durante un tiempo (en ocasiones toda la vida) se evita la reinfección.

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• Inmunidad artificial pasiva y activa. También denominada proceso de inmunización, se obtiene estimulando el SI del individuo por medio de técnicas médicas.

En función de su especificidad la inmunidad puede ser:

• Específica. Es una respuesta inmune que se dirige únicamente a un tipo específico de antígenos. Elabora una respuesta específica frente a cada agresor. Crea una memoria inmune que permite rechazar, con mayor efectividad, al mismo antígeno si vuelve a aparecer.

• Inespecífica. Es una respuesta inmune que no distingue unos microorganismos de otros. Elabora la misma respuesta frente a todos los agresores.

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En función de si los patogenos están dentro o fuera de la célula: • Respuesta inmunitaria humoral: El objetivo de esta

respuesta es la producción de anticuerpos por las células plasmáticas. Estos se fijarán a los organismos y moléculas extrañas con capacidad antigénica provocando una serie de reacciones que conducirán a la destrucción de los agentes extraños, que serán fagocitados por los macrófagos fundamentalmente. Esta respuesta se dirige sobre todo a los agentes extraños, virus, por ejemplo, que salen de las células infectadas para infectar nuevas células.

• Respuesta inmunitaria celular: La respuesta humoral es poco eficaz si lo que se trata es de destruir a los agentes extraños que están en el interior de las células del propio organismo. La respuesta celular va dirigida a destruir estas células infectadas y a evitar que los agentes extraños puedan seguir reproduciéndose en ellas.

Ambas respuestas actúan coordinadamente contra los agentes patógenos circulantes, los que se encuentran en el interior de las células y las toxinas producidas por ellos.

2. LAS BARRERAS PRIMARIAS DE DEFENSA2. LAS BARRERAS PRIMARIAS DE DEFENSA

Cualquier agente infeccioso que pretenda invadir a otro organismo debe hacerlo entrando a través de su superficie externa o de un orificio natural.

La oposición que estas estructuras ejercen es el primer mecanismo físico o químico de inmunidad, y el más eficaz.

Las barreras fisico-químicas se encuentran en todos los organismos y su complejidad dependerá del organismo de que se trate.

Su función es impedir la entrada del agente patógeno al interior del cuerpo.

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Ejemplos de barreras fisico-químicas que encontramos:

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BARRERAS NATURALES PRIMARIAS DE DEFENSA

Lisozimas, espermina

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3. EL SISTEMA INMUNITARIO3. EL SISTEMA INMUNITARIO

Si el patógeno o molécula logran atravesar las barreras primarias, el organismo invadido desarrolla lo que se denomina una respuesta inmune, cuyo objetivo es eliminar el agente extraño causando el menor daño posible al organismo.

La respuesta inmune conlleva una serie de acontecimientos organizados en el espacio y en el tiempo que implican a diversas moléculas, células y tejidos u órganos, que a su vez componen el sistema inmunitario.

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A. Características del Sistema Inmunitario

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Permite al sistema inmunitario volver a su estado de latencia o reposo una vez pasada la infección.

B. Elementos del Sistema Inmunitario

Los elementos del Sistema Inmunitario son: moléculas, células y órganos linfoides.

B.1 MoléculasB.1 Moléculas

Existen 2 tipos importantes de moléculas del S.I: los Antígenos y los Anticuerpos. Además dentro de esta categoría veremos también el complejo principal de histocompatibilidad o MHC, entre otros.

Antígenos Son cualquier sustancia capaz de desencadenar una respuesta inmune.

El nombre surge de la adaptación de la expresión inglesa antibody generation (generación de anticuerpos) y se abrevia como Ag.

La zona de la molécula reconocida por el anticuerpo se denomina epítopo o determinante antigénico.

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Los antígenos tienen las siguientes características:

• Son casi siempre proteínas, aunque también pueden ser carbohidratos y glucoproteínas. Los lípidos puros no son inmunógenos aunque si lo son conjugagos con otras moléculas.

• Tienen un peso molecular elevado (>10.000 daltons), aunque se conocen proteínas más pequeñas como la insulina y el glucagón que sí inducen respuesta inmune.

• Tienen estructura terciaria que conlleva una conformación tridimensional. Si se pierde la estructura se pierde la capacidad de reconocimiento por parte del anticuerpo.

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Los antígenos se pueden clasificar según 2 parámetros, su origen y la respuesta inmune que ocasionan:

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Anticuerpos (Ac)Son proteínas de tipo globulinas denominadas también inmunoglobulinas o Ig.

Son las moléculas efectoras en la respuesta inmune humoral.

Son producidos y secretados por las células plasmáticas, que son linfocitos B diferenciados.

Se encuentran:• En el suero.• En el líquido intersticial.• Recubriendo algunos epitelios.• Sobre la superficie de linfocitos B (receptores de las

células B).

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Estructura de los Ac:

Cada molécula de Ig está formada por 4 cadenas polipeptídicas:• 2 cadenas pesadas o H.• 2 cadenas ligeras o L

Cada cadena a su vez consta de:• 1 región constante o C.• 1 región variable o V

Cada 100-110 aa se establece un dominio de inmunoglobulina mediante un puente disulfuro intracatenario (S-S), que le proporciona una apariencia globular.

Por lo general la cadena pesada H tiene 3 dominios C (CH1, CH2 y CH3) y un domino V (VH).

Por lo general la cadena ligera L tiene un único dominio C (CL) y uno V (VL)

Cada cadena H está unida a una cadena L mediante un puente disulfuro intercatenario.

En las cadenas H hay una zona de 15 aa de gran flexibilidad que constituye la región bisagra, donde se deforma la molécula de Ig cuando se une al Ag.

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Cuando hablamos de Ig es frecuente encontrar los términos Fc o fracción cristalizable y Fab o fracción de unión a Ag. Estas fracciones surgen al digerir la molécula con la proteasa papaina, que rompe la Ig por la región bisagra, dejando:

• Una Fc: CH2 + CH3• Corresponde a los extremos carboxilo –COOH de las cadenas

H.

• Es la parte de la molécula que se une a otras moléculas efectoras y a células (a través del receptor Fc) y en él se encuentran los sitios de glucosilación (de unión a hidratos de carbono) de la molécula.

• Dos Fab: CH1 + VH + CL + VL

• Es la fracción que reacciona con el Ag.• Todos los Ac tienen por tanto, dos sitios de unión al Ag.

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Clases de Ig:

Dependiendo de la cadena pesada de la molécula se pueden distinguir 5 tipos de Ig:• Ig G (cadena pesada ϒ).• Ig M (cadena pesada μ)• Ig A (cadena pesada α)• Ig D (cadena pesada δ)• Ig E (cadena pesada Ɛ)

A su vez, los humanos tenemos cuatro clases de Ig G y dos de Ig A, que contienen subclases de las correspondientes cadenas pesadas.

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La interacción entre Ag y Ac

El sitio de unión al Ag (Fab) de las Ig se encuentra en su región variable, donde están las llamadas regiones de hipervariabilidad.

Cuando un Ac está ensamblado (2 cadenas H + 2 cadenas L), las regiones hipervariables de VL y VH están próximas creando un único sitio de unión al Ag en el extremo de los fragmentos Fab.

Estas regiones se llaman regiones de determinantes de complementariedad o CDR.

El conjunto de los CDR de una molécula de Ac constituye el parátopo, que se complementa con el epítopo del Ag reconocido.

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Las propiedades de la interacción entre un Ag y un Ac son:

• Especificidad. Es la capacidad de distinguir entre 2 ligandos o más. Es una región muy precisa y de afinidad muy elevada.

• Rapidez. Tiene lugar en milésimas de segundo, aunque la disociación es más lenta.

• Espontaneidad. La unión no requiere energía adicional para producirse.

• Reversibilidad. La unión se debe a fuerzas no covalentes, es decir, es reversible y se ve afectada por factores como Tª, proporción Ag-Ac, pH y fuerza iónica.

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Entre el Ag y el Ac pueden darse varias reacciones:

• Precipitación. Se produce cuando la molécula de Ag es soluble en el plasma. Sin embargo, el complejo Ag-Ac formado es insoluble, por lo que precipita.

• Aglutinación. Cuando los Ag son células o moléculas procedentes de ellas, se produce un agregado de células aglutinadas con las moléculas de Ac como nexo de unión entre ellas.

• Neutralización. Consiste en una disminución de la capacidad infectiva de un virus cuando los Ac se unen a determinantes antigénicos de la cápsula viral.

• Opsonización. Los anticuerpos denominados opsoninas se unen a las células infectadas de modo que inducen la fagocitosis de estas. O se recubren los agentes patógenos por Ac y esto favorece su fagocitosis.

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Complejo principal de histocompatibilidad (MHC)

El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) o complejo principal de histocompatibilidad, es una familia de genes ubicados en el brazo corto del cromosoma 6 cuyos productos están implicados en la presentación de antígenos a los linfocitos T.

En humanos se conoce como HLA.

Está formado por moléculas que se expresan en la superficie de los glóbulos blancos y de todas las células de los tejidos de un individuo.

Existen 2 tipos de moléculas MHC:• MHC –I: expresados tanto en células inmunes como no

inmunes.• MHC-II : expresados en las células conocidas como

células presentadoras de antígeno o APC.

Ambos tipos de moléculas presentan péptidos antigénicos a los linfocitos T, responsables de la respuesta inmune específica para eliminar el patógeno responsable de la producción de dichos antígenos.

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CÉLULAS PRESENTADORAS DE

ANTÍGENOS

MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS MACRÓFAGOS

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El MHC se asocia con la capacidad para rechazar o aceptar un órgano o tejido trasplantado.

En el caso de un trasplante las moléculas HLA de las células del órgano trasplantado funcionan como Ag. Pueden desencadenar una respuesta inmunitaria en el receptor, provocando el rechazo del trasplante. El reconocimiento de los antígenos MHC en células de otro individuo es una de las respuestas inmunes más intensas que se conocen.

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El sistema del complemento

Está formado por un grupo de 30 proteínas plasmáticas, producidas fundamentalmente por el hígado, que interaccionan entre sí a modo de cascada para atacar patógenos extracelulares.

La cascada de reacciones culmina con la formación sobre la superficie del microorganismo del complejo de ataque a la membrana o MAC, que forma poros en ella por los que entran de forma masiva agua y electrolitos que inducen la lisis del microorganismo.

Por otra parte, el complemento, puede alterar la superficie del patógeno para favorecer su fagocitosis por neutrófilos y macrófagos, lo que es conocido como opsonización.

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SISTEMA MAC

Crea poros en la membrana de los patógenos

•Entrada masiva de agua y electrolitos

•Muerte del patógeno: lisis celular

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CitocinasSon proteínas que actúan como mediadores químicos liberados por células.Afectan al comportamiento de otras células a las que se unen mediante receptores específicos.Tienen funciones muy diversas:• Proliferación y diferenciación celular.• Quimiotaxis (proceso de extravasación de leucocitos

dirigido por las citocinas).• Modulación de la secreción de Ig• Etc.Son por ejemplo:• Interleucinas (IL)• Interferones (IFN)• Factores de necrosis tumoral (TNF)

ReceptoresSon los receptores de las células T y B, principalmente. Se estudiarán a continuación con sus células correspondientes.

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B.2 Las células del Sistema InmunitarioB.2 Las células del Sistema Inmunitario

Son células sanguíneas que tienen su origen en la médula ósea a partir de una célula precursora o célula madre llamada hemocitoblasto.

Células de la línea mieloide:Según sus características se dividen en:

• Granulocitos o leucocitos polimorfonucleares: Presentan numerosos gránulos en su citoplasma y

un núcleo lobulado en varios segmentos. Aprox. El 65% de todos los leucocitos. Se dividen en:

Neutrófilos. Fagocitan las bacterias y las digieren mediante enzimas de sus fagosomas.

Eosinófilos y basófilos. Participan en procesos inflamatorios y en reacciones alérgicas. Los basófilos se tiñen con colorantes básicos y los eosinófilos con colorantes ácidos.

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• Monocitos: Se transforman en macrófagos cuando migran

a algún tejido. Su principal función es la de fagocitar, es decir,

comerse a diferentes microorganismos o restos celulares

Son fagocitos que actúan como APC.

• Mastocitos o células cebadas: Se encuentran en tejidos conectivos y en mucosas. Son elementos fundamentales en la alergia,

ya que tienen Ig E en su membrana y producen grandes cantidades de histamina (la amina responsable de los procesos de inflamación y alergia).

Son los responsables de los choques anafilácticos (reacción inmunitaria generalizada del organismo)

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Células de la línea linfoide:Los linfocitos se dividen en 3 tipos: linfocitos T, linfocitos B y linfocitos citolíticos naturales o células NK (células asesinas naturales). Linfocitos B:

Se diferencian en la médula ósea de mamíferos. Participan en la respuesta inmune humoral:

reconocen un Ag determinado a través del receptor de células B o BCR, se activan y se trasforman en células plasmáticas, capaces de secretar Ac específicos para ese Ag.

Linfocitos T: Se originan en la médula ósea, pero maduran en el

timo. Participan en la respuesta inmune celular:

reconocen un Ag determinado a través del receptor TCR, que se asocia a otras moléculas de membrana denominadas complejo CD3. Este complejo va acompañado de moléculas correceptoras, que definen el tipo y función del linfocito.

No es capaz de reconocer el Ag nativo, sino que reconoce el complejo MHC-péptido en la superficie de las células APC.

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Células asesinas naturales (Natural Killer - NK). Son células linfoides que se parecen a los

linfocitos y que provocan la muerte de los microorganismos, células infectadas, células tumorales o células ajenas.

Las destruyen uniéndose a ellas y fabricando "perforina" una proteína que, como su propio nombre indica, crea agujeros en la membrana de las células atacadas matándolas.

Son pues células citolíticas.

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B.3 Los órganos linfoidesB.3 Los órganos linfoides

Según su función se clasifican en: Órganos linfoides primarios:

En ellos se produce la formación y maduración de las células del S.I.

Son: Médula ósea. Se encuentra en el interior de

algunos de los huesos más grandes del cuerpo como cráneo, cadera, vértebras, costillas, etc.Puede ser de 2 tipos: Médula ósea roja. Ocupa el tejido esponjoso de

los huesos planos. Tiene una función hematopoyética. Contiene tanto hemocitoblastos, como diversos estadíos de formación de células sanguíneas.

Médula ósea amarilla. Es el tejido adiposo localizado en los canales medulares de los huesos largos. Proporciona la reserva energética.

Timo. Órgano blanquecino localizado en la cavidad torácica por encima del corazón. A él llegan las células T inmaduras (timocitos). Tras un proceso de maduración salen a la circulación como linfocitos T maduros.

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Órganos linfoides secundarios o periféricos: En ellos se inicia la respuesta inmune específica

adquirida. Están especializados en atrapar Ag para poder iniciar

una respuesta inmune. Independientemente de por donde entre al organismo

el Ag, éste y los linfocitos se encontrarán siempre en los órganos linfoides secundarios.

Son: Ganglios linfáticos. Son estructuras del sistema

linfático (por donde circula la linfa) muy bien organizados. Son especialmente abundantes en axilas, ingles, cuello, mediastino y cavidad abdominal. Su inflamación es indicativa de una infección.

En los ganglios linfáticos podemos distinguir:

• Corteza o zona B.• Paracorteza o zona de células T.• Médula. Tiene células plasmáticas y

macrófagos.49

Bazo. Órgano esponjoso situado en la cavidad abdominal justo detrás del estómago junto a las costillas.Realiza 2 funciones diferenciadas:• La pulpa roja se encarga de la eliminación de

células sanguíneas viejas (eritrocitos y plaquetas).

• La pulpa blanca que tiene función linfoide (atrapa Ag procedentes de la circulación y desarrolla la respuesta inmune específica).

Tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT). Se localiza a lo largo de las mucosas. Protege de los agentes patógenos que utilizan las mucosas como vías de entrada. Dependiendo de su localización podemos distinguir:• GALT. Tejido linfoide asociado a la mucosa

intestinal: amígdalas, adenoides, placas de Peyer (ID) y apéndice.

• BALT. Tejido linfoide asociado a los bronquios.

• MALT. Cúmulos linfoides del aparato urogenital.

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ORGANOS LINFOIDES

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4. LA RESPUESTA INMUNE4. LA RESPUESTA INMUNE

Es el conjunto de mecanismos de actuación y como se coordinan entre sí para conseguir la inmunidad del organismo.

La inmunidad del organismo tiene 2 fases diferenciadas, la inespecífica y la específica.

A. La respuesta inmune innata inespecífica

Es la fase más temprana de la respuesta de un individuo frente a una infección o un agente patógeno.

Es un tipo de inmunidad que tiene las siguientes características:• Está presente en todos los individuos de una misma sp y

en todo momento.• No supone “aprendizaje” o “memoria” ni se incrementa

con exposiciones repetidas al agente.• No distingue entre los diferentes agentes extraños

(inespecífica).• Los mecanismos efectores de la respuesta innata son la

fagocitosis y el sistema de complemento.• Las células específicas de la inmunidad inespecífica son

los macrófagos y las células NK.

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A.1 La fagocitosis y la respuesta inflamatoriaA.1 La fagocitosis y la respuesta inflamatoria

En las partes del cuerpo que están más expuestas a la entrada de infecciones, como la piel, existen macrófagos residentes y mastocitos encargados de poner en marcha una respuesta inflamatoria en caso de infección.

Los macrófagos y mastocitos son células fagocíticas que tienen en su superficie receptores que han evolucionado para reconocer y unirse a constituyentes comunes de la superficie de muchas bacterias.

Las moléculas bacterianas que se unen a estos receptores inducen:• La fagocitosis de la bacteria.• La secreción de mediadores químicos, como citocinas,

por los fagocitos. Estas citocinas inducen el proceso de quimiotaxis.

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Las etapas de la respuesta innata son:1. El microorganismo entra en el organismo a través de una lesión

en la piel o herida.

2. Los macrófagos residentes y mastocitos reconocen al patógeno y liberan mediadores químicos o citocinas. Estas citocinas actúan sobre los vasos sanguíneos de la zona. Estos se dilatan y aumentan su permeabilidad.

3. Esto da lugar a la salida de líquido desde los vasos sanguíneos hacia el sitio de la infección, provocando calor, enrojecimiento e hinchazón. Los leucocitos circulantes (linfocitos y neutrófilos) se adhieren a las células endoteliales de los vasos, las atraviesan (extravasación) y van al sitio de la infección, provocando dolor. Estas células se conocen como células inflamatorias y funcionan como macrófagos residentes que ayudan a eliminar al patógeno.

4. También se produce la activación del sistema del complemento o componente humoral de la respuesta innata, que favorece la lisis de los microorganismos.

Todo este proceso se manifiesta en el organismo como una inflamación. 54

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B. La respuesta inmune específica

A diferencia de la respuesta inmune inespecífica, las defensas específicas se dirigen únicamente a un tipo concreto de antígenos.

Para cada Ag extraño que es detectado en un organismo se produce una respuesta que actúa específicamente contra él.

Además, una vez detectado un Ag, se crea una memoria inmunitaria que permite rechazar al mismo Ag, con mayor efectividad, cuando vuelve a aparecer.

Las principales células implicadas en la respuesta específica son los linfocitos.

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B.1 La respuesta inmune adquirida frente a patógenos extracelulares: respuesta inmune humoral.

B.1 La respuesta inmune adquirida frente a patógenos extracelulares: respuesta inmune humoral.

La respuesta inmune humoral se encarga de la eliminación de patógenos extracelulares y de evitar la diseminación de patógenos intracelulares que se mueven de célula a célula a través del líquido intercelular, por ejemplo: parásitos intestinales, hongos, protozoos, algunos virus y bacterias, etc.

Respuestas primaria y secundaria

Respuesta inmune primaria:• Se produce cuando un antígeno se presenta por primera

vez ante el sistema inmunitario “específico”.• Tiene lugar principalmente en los ganglios linfáticos o en

el bazo.• Hay una fase de retardo tras el estímulo antígeno; se

desarrolla en 1 o 2 semanas.• El anticuerpo predominante es la IgM, con bajos niveles

de IgG.• Los niveles de Ac declinan rápidamente (de días a

semanas).• Esta respuesta permite elaborar una memoria

inmunológica que será la base de la respuesta inmune secundaria.

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Respuesta inmune secundaria:• Se da a partir de la siguiente exposición al mismo Ag.• Tras la respuesta primaria se originan células de memoria

que se activan en la respuesta secundaria.• Se desarrolla mucho más rápido, y la fase de retardo es

mucho menor (varios días).• Estas células de memoria producen en poco tiempo (1-3

días) de 100 a 1000 veces más Ac de IgG. Se produce la expresión de receptores más afines por el Ag.

• Los niveles de Ac permanecen altos por largos periodos de tiempo (años).

El proceso se divide básicamente en 2 fases con distintas ubicaciones:

Activación de células B y producción de Ac específicos:• Procesamiento del Ag: Cuando se produce un foco de

infección, en el lugar de la infección, las células fagocíticas engullen al patógeno (lo digieren en los fagosomas) y el epítopo del Ag (normalmente un péptido) se combina con una molécula de MHC de clase II que se dirige a la membrana.

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• Estas células, convertidas en APC, llevan el Ag hasta un órgano linfoide secundario, donde tendrá lugar el encuentro de todas las células inmunes necesarias para desarrollar la respuesta: macrófagos transformados en células dendríticas (APC), linfocitos Th y linfocitos B.

La célula dendrítica APC interacciona a través del MHC-II + Ag con el TCR de la célula Th2 (desencadena la respuesta humoral) específica del Ag presentado, lo que provoca la activación y proliferación clonal del linfocito. Una parte de estas células se convierte en células T de memoria.

Por otro lado, la célula B, que es capaz de reconocer directamente al Ag nativo a través de su BCR, internaliza y procesa este Ag para presentarlo en su MHC-II.

La interacción en el órgano linfoide secundario de la célula Th2 del paso 1 y de la célula B del paso 2 (ambas células específicas del mismo patógeno) va a inducir la proliferación de la célula B gracias a la secreción de citocinas.

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La célula B se diferenciará a célula plasmática que secretará a la circulación grandes cantidades de Ac para combatir la infección; o quedará en circulación como célula B de memoria de larga vida.

Acción efectora de los Ac:Los Ac secretados por las células plasmáticas, son las moléculas efectoras de la respuesta inmune humoral.Los Ac utilizan 3 formas principales para defender al organismo de una infección:• Neutralización.• Opsonización.• Activación del sistema de complemento.

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B.2 La respuesta inmune específica frente a patógenos intracelulares: respuesta inmune celular.

B.2 La respuesta inmune específica frente a patógenos intracelulares: respuesta inmune celular.

La respuesta inmune celular se encarga de defendernos de las infecciones intracelulares (eliminar patógenos, que por encontrarse dentro de las células del hospedador no son accesibles para los Ac). Por ejemplo: virus (VIH, virus del herpes simple), bacterias (Listeria, Leishmania, Chlamydia) o protozoos (Schistosoma, Chrytosporidium).

El componente efector encargado de destruir al patógeno lo constituyen las células, especialmente macrófagos y células T citotóxicas.

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Activación de macrófagos. Se pude dividir en 3 fases:

- Fase inicial:• El macrófago sin activar fagocita al patógeno en el lugar

de la infección.- Presentación del Ag:• Los macrófagos son APC que procesan el Ag y lo

presentan en su superficie asociado al MHC-II para que sea reconocido por el TCR de la célula Th1(desencadenan la respuesta celular).

- Fase efectora:• La célula Th1 activada migra hasta el tejido infectado

donde interacciona con el macrófago, secreta citocinas y lo activa, potenciando su capacidad fagocítica.

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Imunidad mediada por células T citotóxicas:

Existen patógenos, como los virus y las bacterias citoplasmicas, que crecen y se dividen en células no inmunes del organismo que no son capaces de expresar moléculas de MHC-II y, por tanto, pasan desapercibidos tanto a los Ac como a las células Th.

Su eliminación solo es posible destruyendo las células infectadas. Esta función es llevada a cabo por las células T citotóxicas (Tc).

Pero cuando una célula es infectada o se transforma (células tumorales), el MHC-I puede asociarse a Ag extraños que sí son reconocidos por las células Tc.

El proceso pude resumirse en 3 etapas:• Infección de las células hospedadoras que, como consecuencia

de la infección, presentan en su superficie complejos MHC-I + Ag extraño.

• La célula Tc reconoce el MHC-I + Ag en la célula infectada a través de su TCR.

• El linfocito Tc envía señales al interior de la célula infectada induciendo su muerte.

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5. LA INMUNIDAD NATURAL FRENTE A LA ARTIFICIAL5. LA INMUNIDAD NATURAL FRENTE A LA ARTIFICIAL

El principio de la inmunidad artificial es proteger a un individuo frente a un patógeno o una partícula nociva sin que tenga que sufrir las consecuencias de la infección o el contacto con la misma.

A lo largo de la historia se han producido muchos intentos para conseguir este objetivo, pues las vacunas no se descubrieron hasta 1771, cuando Edgar Jenner realizó sus experimentos de vacunación frente a la viruela.

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A. Vacunas

Son preparados antigénicos constituidos por microorganismos no virulentos, es decir, muertos o desprovistos de su patogenicidad.

Para que sean útiles deben tener 2 propiedades principales:

• Eficacia. Tienen que desencadenar la respuesta inmune correcta.

• Inocuidad. Deben carecer de poder patogénico.

Tradicionalmente hay 4 tipos de vacunas:• Inactivadas. Los microorganismos están muertos, por lo

que no pueden reproducirse en el organismo. Ej: vacunas gripe, cólera y la hepatitis A.

• Vivas atenuadas. Los microorganismos están vivos, aunque debilitados (pierden los elementos implicados en la patogenicidad), originan una infección muy limitada. Ej: sarampión, rubeola, paperas.

• Toxoides. Componentes tóxicos inactivados de los microorganismos que son los causantes de la enfermedad. Ej: tétanos, difteria.

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B. Sueroterapia

Los sueros confieren inmunidad pasiva inmediata.

Consiste en inocular Ac específicos para neutralizar a corto plazo al patógeno.

Es una intervención rápida, menos duradera e intensa que la obtenida con la vacunación.

Pueden utilizarse:• Sueros homólogos, obtenidos de humanos con un Ac

específico.• Sueros heterólogos, procedentes de otras especies pero

frente a Ag para patógenos humanos. Así se obtienen las antitoxinas, que son sueros frente a venenos de serpientes.

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• Subunitarias. Compuestas por fragmentos de un microorganismo (parte de una proteína) que inducen respuesta inmune.

Actualmente se están desarrollando vacunas de ADN, en las que se utiliza el material genético de la bacteria o el virus patógeno.

6. ALTERACIONES DEL SISTEMA INMUNITARIO6. ALTERACIONES DEL SISTEMA INMUNITARIO

El funcionamiento del SI puede verse alterado por muchas causas. • Alteraciones congénitas o innatas las que tienen

origen genético.• Alteraciones adquiridas aquellas que se desarrollan

a lo largo de la vida del organismo. Ej: SIDA y procesos alérgicos.

Muchos de estos procesos desembocan en enfermedades que se conocen como inmunopatologías: enfermedades relacionadas con el S.I., en las que falla el mecanismo de discriminación entre los propio y lo extraño.

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7. INMUNODEFICIENCIAS: alteraciones de los componentes del S.I.

7. INMUNODEFICIENCIAS: alteraciones de los componentes del S.I.Son patologías que se caracterizan por la ausencia física o funcional de algún componente del S.I. Pueden ser:• Inespecíficas: afectan a componentes inespecíficos del

S.I., como los macrófagos o el complemento.• Específicas: afectan a los linfocitos o al tejido linfoide.

Ambos tipos de inmunodeficiencias alteran la capacidad del organismo para defenderse de patógenos (virus, bacterias y hongos) y afectan también a mecanismos tan importantes como el control del desarrollo de tumores aumentando, en consecuencia, su aparición.

Los síntomas son: • Infecciones recurrentes, sobre todo a nivel respiratorio y

que suelen derivar en neumonía.• Infecciones en la boca (llagas), ojos y aparato digestivo.• Pérdida de peso.• Retraso del desarrollo en niños.

Las inmunodeficiencias pueden clasificarse en congénitas o primarias y adquiridas o secundarias.

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A. Inmunodeficiencias congénitas o primarias

Son inmunodeficiencias debidas a anomalías genéticas a menudo del cromosoma X, por lo que afectan más a varones (60%) que a mujeres.

Un ejemplo de este tipo de enfermedad es la inmunodeficiencia severa combinada (SCID), que padecen los denominados niños burbuja: disfunción de los linfocitos que provoca la muerte del paciente antes de los 2 años de edad por infección masiva. Tratamientos: • Trasplante de células madre hematopoyéticas de un

individuo compatible.• Terapia génica.

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B. Inmunodeficiencias adquiridas o secundarias

Son inmunodeficiencias que aparecen a lo largo de la vida del individuo y que están causadas por múltiples factores:• Disfunción orgánica.• Infección vírica.• Irradiación o contaminación química

Se observan prácticamente tras cualquier enfermedad grave, por ejemplo:• Cáncer.• Enfermedades hematológicas (anemia aplásica, leucemia,

mielofibrosis).• Enfermedades del riñón, hígado o bazo.• Diabetes (el elevado nivel de glucosa en sangre afecta a

la función de los glóbulos blancos inmunodeficiencia).• Estados de desnutrición extrema (pérdida de peso de

hasta el 70-80% con respecto al peso recomendado).• Uso de fármacos inmunosupresores (trasplantes y

tratamientos frente al cáncer).

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C. Infección por VIH: el sida

El SIDA o Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida es la última fase clínica de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

El virus se encuentra en la mayoría de los fluidos corporales, aunque su transmisión se produce a través de la sangre, el semen y la placenta.

La infección se manifiesta por aparición de Ac en plasma frente al virus, lo que se denomina seroconversión.

Tras un periodo de latencia en que el sistema inmunitario controla al virus, este pierde el control y se produce la enfermedad con la disminución del nº de linfocitos Th<200 células/mm3 (los valores normales son de 1000- 4500 linfocitos/mL).

A partir de este momento se desencadenan una serie de situaciones patológicas que dan origen al sida.

La persona muere por infecciones oportunistas, como tuberculosis pulmonar, neumonía, entre otras.

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8. HIPERSENSIBILIDAD8. HIPERSENSIBILIDAD

Se define como una respuesta inmune adaptativa excesiva ante sustancias normalmente inofensivas como:• Alimentos.• Polen.• Medicinas.• Metales.

Por norma general tiene como resultado la lesión de tejidos y puede incluso causar la muerte.

Las reacciones de hipersensibilidad se dividen actualmente en 5 grupos en función del mecanismo implicado en las mismas y el tiempo que tardan en manifestarse:• Tipos I y II entre minutos y horas.

• Tipos IV y V si tarda más de 24 horas.

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A. Hipersensibilidad de tipo I: alergias

La palabra alergia proviene de un término griego que significa “capacidad alterada del organismo para reaccionar ante sustancias inocuas”.

Está producida por antígenos en principio inocuos, denominados alérgenos.

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A.1 Etapas de la reacción alérgicaA.1 Etapas de la reacción alérgica

• Sensibilización: En un primer contacto con el alérgeno, se produce una respuesta inmune primaria similar a la inducida por cualquier Ag, solo que las células plasmáticas generan IgE específica del alérgeno en lugar de Ig M o Ig G. No suele producir ningún síntoma externo.

• Unión a mastocitos y basófilos: La IgE en circulación se une a receptores específicos en la membrana de mastocitos y basófilos, especialmente abundantes en nariz, ojos, pulmones y aparato gastrointestinal.

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• Degranulación: Cuando aparece de nuevo el alérgeno, este se une a la IgE fijada a leucocitos, desencadenando la liberación de sustancias mediadoras, como histamina, leucotrienos, heparina, etc., en el proceso de degranulación, que actúan sobre órganos y tejidos causando los síntomas típicos de la alergia.Esta reacción da lugar a un grupo de trastornos alérgicos denominados en su conjunto enfermedades atópicas o por atopía: Conjuntivitis alérgica. Rinitis. Dermatitis alérgica. Urticaria. Asma bronquial, etc. Anafilaxis: reacción generalizada que puede

desembocar en un choque anafiláctico en la muerte del paciente.

El desarrollo de estos procesos está determinado tanto por factores genéticos como ambientales. En estudios realizados a familias atópicas se han identificado regiones en los cromosomas 11q y 5q determinantes de este proceso.

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B. Hipersensibilidad de tipo II: reacciones hemolíticas

Se debe a transfusiones entre grupos sanguíneos incompatibles.

En el suero de las personas de un grupo sanguíneo existen Ac preformados que pueden reaccionar con Ag de membrana de los eritrocitos de un grupo diferente.

Puede provocar una reacción inmunológica que desemboca en:• Hemolisis.• Anemia.• Insuficiencia renal.• Shock.• Muerte.

9. TOLERACIA Y AUTOINMUNIDAD9. TOLERACIA Y AUTOINMUNIDAD

El S.I., además de proteger al organismo de patógenos o alérgenos, es el encargado de permitir el contacto con moléculas extrañas beneficiosas así como respetar a los tejidos propios, lo que se conoce como tolerancia.

Cuando se rompe la tolerancia, se producen fenómenos de autoinmunidad.

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A. Tolerancia y rotura de la misma

Tolerancia: carencia de reactividad inmunológica específica frente a un Ag, ya sea propio (autoantígeno) o extraño (tolerógeno), como resultado de una exposición a dicho Ag.

La tolerancia a los componentes propios se adquiere durante el desarrollo fetal (tolerancia fetal) o en edades tempranas.

El mecanismo para obtener tolerancia a nivel general es la selección clonal negativa: eliminación en el timo de células T autorreactivas por procesos de apóptosis.

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B. ¿Qué es la autoinmunidad?

Es la pérdida o ausencia de tolerancia a lo propio, situación en la cual se desarrolla una respuesta autoinmune frente a autoantígenos.

Estas respuestas causan daños en células o tejidos debidos a la respuesta inmune normal.

Las enfermedades autoinmunes se dividen en:• Específicas de órgano. La enfermedad afecta al órgano

donde reside el Ag que interviene en la reacción. Ej: Tiroides de Hashimoto (tiroides). Miastenia gravis (sistema neuromuscular). Diabetes juvenil autoinmune (células del páncreas). Esclerosis múltiple (vaina de mielina de los nervios).

• Multiorgánicas o sistémicas. Afectan a varios órganos en los que se depositan los complejos autoantígeno-autoanticuerpo.

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Entre los factores que determinan la aparición de enfermedades autoinmunes podemos encontrar:• Genéticos.

• Ambientales. Agentes infecciosos que pueden inducir un fenómeno de mimetismo molecular. Ej: en pacientes con fiebre reumática aparecen Ac que reaccionan tanto con el streptococo como con el tejido cardiaco del enfermo.

• Factores hormonales. Como los estrógenos, por lo que es más frecuente en mujeres que en hombres.

10. INMUNIDAD TUMORAL10. INMUNIDAD TUMORAL

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A. Defensa del huésped frete a tumores

Los tumores son masas de células de proliferación incontrolada asociada a cambios en el metabolismo y en la diferenciación celular.

La mayoría comienza con una única célula que ha acumulado muchas mutaciones.

Los tumores invaden tejidos vecinos, y, con frecuencia, colonizan sitios distantes al lugar de origen metástasis.

En la conversión de una célula normal en tumoral intervienen muchos factores:• Agentes químicos y radiaciones ionizantes.• Errores durante la duplicación celular del ADN.• Interacción de determinados agentes virales con el

genoma de la célula huésped.• Factores hereditarios, entre otros.

Este proceso se denomina oncogénesis y los agentes que la inducen, carcinógenos.

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B. Concepto de inmunovigilacia

Conjunto de mecanismos eficaces que posee el S.I para proteger al organismo de la generación diaria de células potencialmente malignas.

Las células tumorales expresan Ag de manera diferencial con respecto a las células normales, lo que hace que sean reconocidas como extrañas y destruidas.

Sin embargo, si escapan al control del S.I. o este último no desempeña bien su papel, puede aparecer un tumor, e incluso metástasis.

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C. Antígenos relacionados con los tumores

Algunos de los mecanismos de oncogénesis suponen la alteración de genes implicados en diferenciación o proliferación. Esto hace que aparezcan en las células proteínas alteradas que funcionan como Ag. Entre estos encontramos:

• Ag específicos de tumores. Aparecen solamente en los tumores. Son proteínas con alteraciones estructurales.

• Ag asociados a tumores. Proteínas no específicas de tumores pero que se expresan en estos en mayor medida o de forma aberrante. Pueden ser: De origen viral: son Ag específicos de un virus y

aparecen tras una infección de un virus oncogénico, ej: Virus de Epstein-Barr (EBV) linfoma de Burkitt. Virus del papiloma humano cáncer de cuello de

útero. Virus de la hepatitis B cáncer de hígado.

Reactivación de genes embrionarios. Ag producidos normalmente por células embrionarias que son expresados por células adultas tumorales.

Proteínas oncogénicas: productos de mutación de protooncogenes.

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D. Mecanismos efectores antitumorales y de escape de los tumoresLos mecanismos responsables de la acción citostática (interrupción de la división celular) y citotóxica del S.I. son muy heterogéneos. En el caso de los tumores actúan:• Los linfocitos Th o CD4 que producen citocinas y los Tc o

CD8 de acción citotóxica.

• Las células NK que inducen la lisis de las células tumorales.

• Los macrófagos que atacan a las células tumorales como si fueran patógenos.

• Los mediadores solubles o citocinas: interferón-ϒ, IL-2, TNF y aquellos que participan en la respuesta inflamatoria.

11. INMUNIDAD FRENTE A LOS TRASPLANTES11. INMUNIDAD FRENTE A LOS TRASPLANTES

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A. Definición de trasplante y tipos

Un trasplante o injerto es la transferencia de células vivas, órganos o tejidos de una parte del organismo a otra o de un individuo a otro.

Donante: individuo del que procede el tejido u órgano.Receptor: individuo que lo recibe.

Tipos de trasplantes:• Autotrasplante: trasplante autólogo o autoinjerto.

Donante y receptor son el mismo individuo.• Isotrasplante: donante y receptor son genéticamente

idénticos (gemelos univitelinos). No hay problemas de rechazo ya que son HLA compatibles.

• Alotrasplante: trasplante alogénico u homotrasplante. Ambos individuos son de la misma especie pero no están emparentados. Es el tipo más común en humanos.

• Xenotrasplante: trasplante heterólogo o heterotrasplantes. Donante y receptor pertenecen a especies diferentes. Ej: válvulas cardiacas de cerdo implantadas en humanos. Mejor solución para resolver la escasez de órganos.

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B. Rechazo de los trasplantes

Se produce cuando el sistema inmunitario del receptor reconoce el injerto o trasplante como extraño y desencadena una respuesta inmune conocida como rechazo. Por tanto el principal factor que influye en el rechazo es la compatibilidad (es decir, la coincidencia) entre el MHC-I del donante y el del receptor, lo que en humanos se denomina compatibilidad HLA.

Esto se soluciona en parte:• Buscando un órgano o tejido con el mayor grado de

compatibilidad HLA posible.• Mediante el uso de agentes inmunosupresores.

La reacción de rechazo consiste en lo siguiente:• Procesamiento del aloantígeno del trasplante por las

células dendríticas (APC).• Estas células llegan a los ganglios linfáticos del receptor y

allí se produce la activación de los linfocitos.• Los linfocitos migran al órgano trasplantado y producen

lesiones en el mismo.

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• Se produce un proceso inflamatorio en el órgano trasplantado, con infiltración de linfocitos.

En la mayoría de los casos esta respuesta puede controlarse con fármacos inmunosupresores como ciclosporina A, rapamicina, tacrolimus, corticosteroides o anticuerpos monoclonales frente a CD3.

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C. Reflexión ética ante los nuevos retos de los trasplantes

Consideraciones que hay que tener en cuenta:• En el caso de alotrasplante de cadaver es necesario

contar con el consentimiento del donante antes de la muerte o de sus familiares, y certificar la muerte encefálica antes de realizarlo.

• Existe una gran desproporción entre el número de pacientes que requieren trasplante y el número de donantes. Por este motivo se están desarrollando técnicas nuevas como:• El alotrasplante de donante vivo HLA compatible

(sobre todo de hígado y de otros tejidos que se regeneran pronto).

• El cultivo de tejidos (córnea o piel).• El xenotrasplante.

• Los trasplantes de órganos y tejidos tradicionales están dando paso a nuevas posibilidades como:• Trasplantes multitejido (antebrazo o rostro).• Tejidos artificiales.• Trasplante de células madre.

• Actualmente el mayor problema bioético se asocia al uso de embriones humanos para extraer células madre para poder diferenciarlas en tejidos y órganos que trasplantar, ya que esto supone la destrucción de embriones humanos.

12. LA INMUNOTERAPIA Y LA IMPORTANCIA DE LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES

12. LA INMUNOTERAPIA Y LA IMPORTANCIA DE LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES

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Inmunoterapia: conjunto de tratamientos para distintas enfermedades que emplean los componentes del SI y sus respuestas.

Podemos obtener fármacos tan específicos como los Ac monoclonales (Acmos) que actúan como proyectiles dirigidos contra las células diana que expresan las moléculas reconocidas por el Ac.

Al contrario que los Ac policlonales, los Acmos reconocen específicamente un epítopo del Ag, lo que lo hacen mucho más específicos a la hora de reconocer la célula o molécula diana.

Los Acmos se están utilizando en el tratamiento de distintos tipos de tumores, por si solos por su capacidad de activar el sistema del complemento.

Por último podemos destacar el desarrollo por 1ª vez de una vacuna contra un tumor producido por un virus, el cáncer de cuello de útero producido por el virus del papiloma humano (VPH) que fue aprobada en el año 2008.