Antimicrobianos

Tema 8

Concepto de antimicrobiano

Sustancias químicas sintetizadas parcial o totalmente en laboratorio

que son capaces de inhibir el crecimiento y/o destruir microorganismos

Antimicrobiano

ideal

• Toxicidad selectiva frente al m.o.

• Mínima toxicidad en el hospedador

• Larga vida media plasmática

• Buena distribución tisular

• Baja unión a proteínas plasmáticas

• Administración oral y parenteral

• Ausencia de reacciones adversas e

interacciones con otros fármacos

Tipos de antimicrobianos

Desinfectantes: sólo se aplican a sistemas inanimados y eliminan

la carga microbiana total.

Sanitizantes: sólo se aplican a sistemas inanimados y disminuyen

la carga microbiana total.

Antisépticos: reducen y controlan la presencia de microorganismos

potencialmente patógenos, sólo se pueden aplicar externamente en

seres vivos (piel y/o mucosas).

Antimicrobianos de uso tópico/sistémico: reducen y controlan la

presencia de microorganismos que han invadido los tejidos. Actúan

en el organismo, pudiendo ser ingeridos, absorbidos por piel y/o

inyectados.

Clasificación de los antimicrobianos

Efecto

▪ Bacteriostático (vir-, fung-): inhibe el crecimiento

▪ Bactericida (vir-, fung-): acción letal

Estructura química

Espectro de acción

Mecanismo de acción

▪ Inhibición de la síntesis de la pared celular

▪ Alteración de la permeabilidad celular

▪ Inhibición de la síntesis proteica

▪ Inhibición de la síntesis de DNA y RNA

Antibióticos

Terminología de interés

Espectro antibacteriano: rango de actividad

(amplio/reducido)

Actividad bacteriostática: valor de la actividad antibiótica

que inhibe el crecimiento de un microorganismo

CMI: Concentración más baja que inhibe el crecimiento de

un microorganismo

Actividad bactericida: valor de la actividad antibiótica que

destruye a un microorganismo

CMB: Concentración más baja que destruye al 99.9% de la

población

Combinaciones antibióticas

ampliar espectro

prevenir resistencias

obtener sinergismo

Sinergismo antibiótico: combinación de 2 antibióticos para conseguir

mayor actividad juntos que por separado

Antagonismo antibiótico: combinación de antibióticos que hace que la

actividad de uno de ellos interfiera en la actividad del otro (actividad

conjunta menor que por separado)

Clasificación de los antibióticos

Acción

Bacteriostática

Bactericida

Estructura

química

Diana o sitio de

acción en la bacteria

Antibióticos

Sobre la pared celular

Sobre la síntesis proteica

Sobre la síntesis de ácidos nucleicos

Inhibidores metabólicos

Clasificación en función del sitio de acción

-Lactámicos

Glucopéptidos

Polipéptidos (Bacitracina y Polimixina)

Lipopéptidos (Daptomicina)

Isoniazida, Etionamida, Etambutol y Cicloserina (Antituberculosos)

Unión a PBPs, afectando a la síntesis del PEG

Impide la elongación del PEG

Acción a nivel de la membrana

citoplasmática bacteriana e inhibición del

transporte de precursores del PEG

Despolarización de la membrana

Inhiben la síntesis de ácidos micólicos y

PEG

Familia de antibióticos Mecanismo o lugar de acción

PBP: proteínas de unión a la penicilina

Responsables del entrecruzamiento de

las etapas finales del PEG

Unión a las PBP

Actividad bactericida

Estructura

Estructura básica de las penicilinas

Anillo -lactámico (Penicillium chrysogenum

Cephalosporium)

¡¡¡(NO estudiar la estructura química del anillo b-lactámico)!!!

Inhibidores de -Lactamasas

La resistencia de las bacterias a los antibióticos beta-lactámicos se

debe a la producción de beta-lactamasas.

Ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam: inhibidores de beta-

lactamasas. Por si mismos son relativamente inactivos, pero en

combinación con algunas penicilinas (ampicilina, amoxicilina,

ticarcilina, piperacilina) poseen actividad en infecciones por cepas

productoras de beta-lactamasas, uniéndose a la enzima de forma

irreversible.

Tipos de -Lactámicos

Penicilinas

Cefalosporinas

(Cefamicinas)

Carbapenémicos

Monobactámicos

1.Penicilinas

ANTIBIÓTICO Espectro de actividad

Penicilinas naturales (Bencilpenicilina,

Penicilina G)

fenoximetil penicilina (penicilina V)

Estreptococos -hemolíticos y mayoría de

estreptococos

Meningococo y mayoría de anaerobios

GP

Limitada frente a estafilococos y pobre

frente a BGN aerobios y anaerobios

Penicilinas resistentes a penicilinasas:

meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina

Ídem a p. naturales + mayor actividad frente

a estafilococos

Penicilinas de amplio espectro:

aminopenicilinas (ampi-, amoxi-, carbeni-,

ticarcilina)

Ureidopenicilinas (piperacilina)

Actividad en CGP similar a penicilinas

Activas frente a BGN (piperacilina)

-lactámico+inhibidor de -lactamasa

(ampi/sulbactam; amixi/clavu.;

piperac./tazobactam)

Actividad similar a los -lactámicos

Mejor actividad frente estafilococos

productores de -lactamasas y alguno

BGN

■ Mismo mecanismo de acción que las

penicilinas, pero muestran un espectro

antibacteriano más amplio (BGN)

■ Son resistentes a muchas -lactamasas

■ Dotadas de una semivida más prolongada

2.Cefalosporinas

Cefalosporinas

I Generación: Cefalotina II Generación: Cefaclor

Cefazolina Cefamandol

Cefapirina Cefuroxima

Cefalexina Cefprozil

Cefradina Cefonicid

Cefradoxilo Cefoxitina

Cefroxadine

Cefaloridina

III Generación:

Cefpodoxima (oral)

III Generación antipseudomónica

Ceftibuteno (oral) Ceftazidima

Cefixima (oral) Cefoperazona

Cefotaxima

Ceftriaxona

IV Generación (antipseudomónica)

Cefpiroma

Cefepima

(CEFAMICINA = mayor resistenica a

las β-lacatamasas)

G+ y algunas

enterobacterias

G – (no pseudomonas) > G+

G – > G+

Amplio espectro :

G – y G+

3.Carbapenem y Monobactams

Monobactámicos

Aztreonam Carbapenémicos

Ertapenem

Imipenem

Meropenem

Doripenem

GN aeróbicos

GP y GN

Mismo mecanismo de acción que las penicilinas

1.Recubren el extremo

D-alanin-D-alanina n

2.Evitando la acción de :

glucosiltransferasas y transpeptidasas

INHIBE LA

ELONGACIÓN DEL

PEPTIDOGLICANO

Vancomicina y teicoplanina

Interfieren con la síntesis de la pared celular mediante la

unión a los residuos D-alanina-D-alanina

Evita la incorporación posterior de nuevas subunidades

en la pared celular

Son activos sólo frente Gram-positivos

Administración iv.

La vancomicina se utiliza ampliamente para el tratamiento de infecciones

causadas por estafilococos resistentes a meticilina (MRSA)

- Infecciones complicadas de piel y partes blandas

- Endocarditis infecciosa del lado dcho. por Staphylococcus aureus

- Bacteriemia por S. aureus cuando está asociada con endocarditis infecciosa

del lado dcho. o con infecciones complicadas de piel y partes blandas.

►Activa SÓLO contra Gram+

► Se une a la membrana bacteriana causando despolarización y

conduciendo a inhibición rápida de síntesis de proteínas, ADN y ARN

Indicaciones terapéuticas

Aminoglucósidos

Tetracicilinas

Macrólidos

Lincosamida

Oxazolidonas (Linezolid)

Cloranfenicol

Mupirocina

Tigeciclina (Glicilciclina)

Ácido fusídico

Estreptograminas (quinupristina-dalfopristina)

Acc. bactericida

Acc. bacteriostática

ANTIBIÓTICO Espectro de actividad

Aminoglucósidos (estreptomicina,

kanamicina, gentamicina, tobramicina,

amikamicina)

NO SE ADMINISTRAN SOLOS (asociados a β-lactámicos)

BGN

Endocarditis por Staphylococcos,Streptococcos y

Enterococcos (asociados a β-lactámicos + Glucopéptidos)

Estreptomicina es activa frente a micobacterias

Macrólidos (eritromicina, claritromicina,

azitromicina)

Antibióticos de amplio espectro frente a GP y algunos GN

(Neisseria, Legionella, Mycoplasma, Chlamydophila,

Treponema y Rickettsia)

Clarito- y Azitromicina activas frente algunas micobacterias

Lincosamida (clindamicina) Amplio espectro frente a CGP y anaerobios. No en BGN

Tetraciclinas (tetraciclina, doxiciclina,

minociclina)

Antibióticos de amplio espectro con actividad similar a los

macrólidos

Glicilcilcina (Tigeciclina) Activa frente enterobacterias excepto Proteus ssp,

Providencia spp y Morganella spp

Oxazolidonas (Linezolid) Estafilococos, estreptococos y enterococos (incluso los

resistentes a AMG, vancomicina y penicilinas)

Cloranfenicol Amplio espectro semejante a las TC, pero inhibe también la

síntesis proteica en médula ósea de humanos (anemia

aplásica)

Quinolonas

Rifampicina y Rifabutina

Metronidazol

Inhibición de Topoisomerasas II

(girasa) y IV (replicación,

recombinación y reparación del

ADN)

Unión a la ARN polimerasa

dependiente de ADN: inhibición

síntesis de ARN

Metabolitos citotóxicos que

alteran el ADN bacteriano

Acción Bactericida

ANTIBIÓTICO Espectro de actividad

Espectro reducido :

Ácido nalidíxico

Algunos BGN

Sin actividad frente a GP

Amplio espectro :

Ciprofloxacino

Levofloxacino

Ofloxacino

Amplio espectro frente a GP y GN

Espectro ampliado

Gatifloxacino

Grepafloxacino,

Clinafloxacino,

Moxifloxacino

Amplio espectro con mejor actividad frente a GP

(sobre todo estreptococos y enterococos) que las

quinolonas de generaciones anteriores.

Actividad frente a GN similar al ciprofloxacino y

otras quinolonas similares

Rifampicina y rifabutina:

- M. tuberculosis y CP aerobios (estafilococos y enterococos)

- Resistencia intrínseca en BGN

Metronidazol:

- Vaginitis por Trichomonas

- Amebiasis y Giardiasis

- Infecciones graves por anaerobios

- Sin actividad frente a bacterias aeróbicas o anaeróbicas

facultativas

Inhiben la síntesis del Ácido fólico

Gran actividad frente a GP y GN

Algunos Protozoos

Trimetoprim-Sulfametoxazol: ITUs agudas y crónicas

( cotrimoxazol) Pneumocystis carinii

Infecc.tracto resp.inferior

Otitis media

Gonorrea no complicada

Antivirales

Dianas de acción de los antivirales

1. Unión

2. Penetración

3. Pérdida de envoltura

4. Replicación y

síntesis de proteínas

5. Ensamblaje

6. Liberación del virión

Principales

fármacos

antivirales

Oseltamivir (TAMIFLU®)

(Rimantadina)

Fármacos antiretrovirales: VIH

Antifúngicos (Ver Tema 7. Hongos)

Resistencia a

antibióticos

Resistencia antibiótica

Mecanismos de resistencia

♦ Alteración de la diana ( modificación del lugar de acción)

♦ Inactivación/degradación del antibiótico.

Acción de enzimas que impiden la correcta acción del antibiótico

(especialmente importante en penicilinas, cefalosporinas y aminoglucósidos)

♦ Alteración de la permeabilidad

♦ Bombas de expulsión

Concentración

eficaz del

antibiótico

La resistencia se transmite entre las bacterias mediante:

1. Mutación cromosómica (generalmente aleatoria)

Origina una población resistente después de cada división celular

2. Plásmidos transmisibles

Presenta ventajas respecto a la trasmisión mediante mutación:

Es más rápida (inmediata)

Permite la trasmisión simultánea de resistencias a múltiples

antibióticos de la misma clase o entre clases diferentes

Pueden entrar en bacterias de diferentes géneros

3. Transposones

Betalactámicos : modificaciones de las PBP y por Beta-lactamasas

Glucopéptidos: modificación del lugar de acción en GP y en GN por imposibilidad de

atravesar la membrana

Aminoglucósidos: modificación enzimática del atb., reducción de la permeabilidad,

modificación del lugar de acción

Tetraciclinas: reducción de la permeabilidad

Macrólidos: modificación enzimática del atb., modificación del lugar de acción, bombas

de expulsión

Lincosamidas: modificación del lugar de acción

Trimetroprim: modificación del lugar de acción

Rifampicina: modificación del lugar de acción

Quinolonas: mutaciones en Toposiomerasa II y IV

Metronidazol: no se han descrito

Estudio de sensibilidad antibiótica

Test de disco-placa

Test de dilución (CMI)

E-test

Resistencia viral

Aparición de mutaciones de

resistencia en su genoma