RESISTENCIA A ANTIMICROBIANOS Y DESCUBRIMIENTO DE NUEVOS

ANTIMICROBIANOS

Resistencia a antimicrobianosBúsqueda de nuevos antimicrobianos

Resistencia a antimicrobianos

• La resistencia a antimicrobianos es la capacidad adquirida de un organismo para resistir los efectos de un agente quimioterapéutico al que es sensible habitualmente.

• Debida a genes de resistencia.• Los productores de antibióticos desarrollan

mecanismos de resistencia que neutralizan o destruyen sus propios antibióticos.

Mecanismos de resistencia

• Algunos m.o. son naturalmente resistentes a los antibióticos.

Razones:a) por carecer de la estructura diana, ejemplo los

micoplasmas, crecen de pared celular y es resistente a las penicilinas.

b) puede ser impermeable, como las Gram (-), a la penicilina G.

c) puede inactivar al antibiótico, los estafilococos producen β-lactamasas.

Mecanismos de resistencia

d) puede modificar la diana del antibiótico.e) por un cambio genético, alteración en la ruta

metabólica como con las sulfas. Las sulfas alteran la ruta del ácido fólico.

f) el organismo puede bombear hacia fuera un antibiótico que haya entrado en la celula (eflujo).

Mecanismos de resistencia

• La resistencia puede ser codificada en plásmidos, en los llamados plásmidos de resistencia (factor R). Deben determinarse la sensibilidad en muestras clínicas, usando un método de la concentración mínima inhibitoria (CMI) o el método de la difusión en agar.

Mecanismos de resistencia

Mecanismos de resistencia mediados por plásmidos R

• En el laboratorio se aíslan las células resistentes a antibióticos, la resistencia a estos antibióticos se debe a mutaciones en genes cromosómicos (modificación de la diana).

• Por otra parte es presentada en el los genes de resistencia en plásmidos R. En este caso se generan nuevas enzimas de inactivación.

• Antibióticos aminoglicósidicos: estreptomicina, neomicina, kenamicina y espectimicina.

• Los plásmidos R pueden modificar por: fosforilación, acetilación o adenilación.

• Un solo plásmido confiere una resistencia diversa, debido a sus genes.

Mecanismos de resistencia mediados por plásmidos R

Origen de los plásmidos de resistencia

• ¿Existieron antes de la era de los antibióticos (1950)?• El uso indiscriminado de antibióticos (creación de

condiciones).• Se ha demostrado que existen cepas con genes

plásmidicos R de resistencia a penicilinas semisintéticas.

• En el suelo, los plásmidos de resistencia pueden conferir ventajas selectivas porque los principales organismos productores también son organismos normales del suelo.

Determinación de la resistencia a los antimicrobianos

• Abusiva e inapropiada utilización de antibióticos produce una resistencia especifica

• Paralelismo entre desarrollo de antimicrobianos y bacterias emergentes resistentes.

• El seguimiento dice que los antibióticos se utilizan con mayor frecuencia en relación a los necesarios.

• La prescripción de antibióticos no es la adecuada o correcta.

• El uso en la ganaderia y agricultura.

Determinación de la resistencia a los antimicrobianos

• La resistencia se puede reducir si se utiliza de manera correcta los antibióticos (dosis,periodos, etc.)

• Por otra parte la resistencia puede generarse por el uso de combinaciones en la quimioterapia. Esta se debe a la característica del factor R.

• ¿Y cómo se podría contrarrestar la resistencia?

Determinación de la resistencia a los antimicrobianos

Nuevos análogos de los antimicrobianos

• La producción es sencilla y productiva, se pueden modificar en su estructura sin perder su acción terapéutica, aunque si su potencia.

• Los métodos automatizados utilizados como la química combinatoria, modifican sistemáticamente un producto antimicrobiano conocido y análisis in vitro.

Ejemplo la tetraciclina nos dará: 5 derivados de los cuatro sitios o 725 derivados de esta con solo seis reactivos diferentes

Estudios de preclínicos y clínicos(con un costo aprox. de 5 millones dd. )

Búsqueda de nuevos antimicrobianos

Diseño computarizado de medicamentos

• Los nuevos candidatos deben de aislarse de fuentes naturales y analizarse sistemáticamente para su actividad antimicrobiana.

• Los nuevos compuestos pueden “crearse” y “ensayarse” para su unión y toxicidad.

• Un éxito es el desarrollo del saquinavir, un inhibidor de la proteasa que se usa para disminuir la velocidad de multiplicación del VIH.

• La proteasa del VIH en los corta una proteína precursora, codificada por el virus, que produce la nucleocápsida madura del virus y activa la transcriptasa reversa.

• Entonces el sequinavir se fija en el sitio activo de la proteasa. Es un análogo peptídico que desplaza la proteína precursora del VIH.

Diseño computarizado de medicamentos