Anticuerpos Monoclonales/ Medicamentos Orales enEsclerosis Múltiple

Anticuerpos Monoclonales/ Medicamentos Orales en

Esclerosis MúltipleBasilio Vagner

neurólogo

Plan

Prevalencia Comportamiento en el tiempo Medicamentos modificadores de la enfermedad Tipos de Medicamentos monoclonales Indicaciones características y estudios de medicaciones monoclonales Efectos secundarios de medicaciones monoclonales

Prevalencia

Pierrot-Deseilligny C, Souberbielle JC. Is hypovitaminosis D one of the environmental risk factors for multiple

sclerosis? Brain. 2010 Jul;133(Pt 7):1869-88

Prevalencia

Løken-Amsrud KI, Lossius A, Torkildsen Ø, Holmøy T. Impact of the environment on multiple sclerosis. Tidsskr

Nor Laegeforen. 2015 May 19;135(9):856-60.

Prevalencia

Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008 Oct 25;372(9648):1502-17Clin 213-50 Humber College

ATLAS 2013 Multiple Sclerosis International Federation

Prevalencia

Comportamiento en el tiempo

Ransohoff RM, Hafler DA, Lucchinetti CF. Multiple sclerosis-a quiet revolution. Nat Rev Neurol. 2015

Mar;11(3):134-42. doi: 10.1038/nrneurol.2015.14.Epub 2015 Feb 17

Kretzschmar B, Pellkofer H,

Weber MS. The Use of Oral

Disease-Modifying

Therapies in Multiple

Sclerosis. Curr Neurol Neurosci

Rep. 2016 Apr;16(4):38.

doi: 10.1007/s11910-

016-0639-4. Review

Avonex® (interferon beta-1a) Biogen

30 mcg IM (1 X semana) Para el tratamiento de las formas recidivantes de EM • retardar la acumulación de

discapacidad física • reduce la frecuencia de

exacerbaciones clínicas, • CIS - ARSAprobado: 1996 USA; 1998 CANEmbarazo C

Cefalea Flu-Like (fiebre, escalofríos, dolor muscular, debilidad fatiga), dolor en el lugar de la inyección e inflamación

Betaseron® (interferon beta-1b) Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc.

0,25 mg Subc cada 48 horas Para el tratamiento de las formas recidivantes de EM • retardar la acumulación de


exacerbaciones clínicas, • CIS - ARSAprobado para la EMRR: 1993 USA; 1995, EMSP 1995 CANEmbarazo C

Cefalea Flu-Like (fiebre, escalofríos, dolor muscular, debilidad fatiga), dolor en el lugar de la inyección e inflamaciónLeucopenia

Copaxone® (glatiramer acetate) Teva Neuroscience

20 mg subc cada 24 horas o40 mg subc 3 x semana

Para el tratamiento de las formas recidivantes de EM CISAprobación: 1996 USA; 1997 CANEmbarazo B

reacciones en el lugar de inyección (enrojecimiento, dolor, inflamación), flushing, disnea, erupción cutánea, dolor torácico

Glatopa™ (glatiramer acetate, equivalente generico Copaxone 20 mg) Sandoz – a Novartis company

20 mg subc cada 24 horas o Para el tratamiento de las formas recidivantes de EM Aprobación: 2015 Embarazo B

reacciones en el lugar de inyección (enrojecimiento, dolor, inflamación), flushing, disnea, erupción cutánea, dolor torácico

Extavia® (interferon beta-1b) Novartis Pharmaceuticals

0,25 mg Subc cada 48 horas Para el tratamiento de las formas recidivantes de EM • retardar la acumulación de


exacerbaciones clínicas, • CIS - ARSAprobación: 2009 US; 2009 CAN

Cefalea Flu-Like (fiebre, escalofríos, dolor muscular, debilidad fatiga), dolor en el lugar de la inyección e inflamaciónLeucopenia

Plegridy® (pegylado interferón beta-1a) Biogen

125 mcg subc cada14 dias Para el tratamiento de las formas recidivantes de EM • retardar la acumulación de


exacerbaciones clínicas, • CIS - ARSAprobado: 2014 USA; Embarazo C


Rebif® (interferon beta-1a) EMD Serono, Inc

22 mcg o 44 mcg Subc 3 x semana

Para el tratamiento de las formas recidivantes de EM • retardar la acumulación de


exacerbaciones clínicas, • CIS - ARSApprovado: 1998 USA; 2002 CAN


Aubagio® (teriflunomida) Sanofi Genzyme

7 mg o 14 mg oral cada 24 horas Para el tratamiento de las formas recidivantes de EM Aprobado: 2012 USA; 2013 CAN Embarazo X

Cefalea, caída del cabello, diarrea, náuseas, pruebas hepáticas anormales

Gilenya® (fingolimod) Novartis Pharmaceuticals

0,5 mg oral cada 24 horas Para el tratamiento de formas recidivantes de MS reducir la frecuencia de las exacerbaciones clínicas retrasar la acumulación de discapacidad físicaAprobado 2010 USA; 2011 CANembarazo categoría C

cefalea, gripe, diarrea, dolor de espalda, elevación de las enzimas hepáticas, sinusitis, dolor abdominal, dolor en las extremidades y tos

Tecfidera® (dimetil fumarato) Biogen

120 mg cápsula, se toma dos veces al día durante una semana, luego es seguido de 240 mg cápsula que se toma dos veces al día a partir de entonces.

Para el tratamiento de pacientes adultos con formas recidivantes de EM Aprobado 2013 USA; 2013 CAN embarazo categoría C

Flushing, problemas gastrointestinales (náuseas, diarrea, dolor abdominal).

Lemtrada® (alemtuzumab) Sanofi Genzyme

12 mg por día, durante cinco días consecutivos, seguidos de 12 mg al día durante tres días consecutivos un año más tarde.

Para el tratamiento de las formas recidivantes de la EM.Indicación de la FDA: esta medicina debe reservarse para las personas que han tenido una respuesta inadecuada a dos o más tratamientos modificadores de la enfermedadAprobación: 2014 USA; 2014 CANEmbarazo categoría C

Erupción cutánea, cefalea, fiebre, congestión nasal, náuseas, infección del tracto urinario, fatiga, insomnio, infección del tracto respiratorio superior, infecciones virales por herpes, urticaria, prurito, trastornos de la glándula tiroidea, infección por hongos, artralgias, dolor de espalda, diarrea, emesis, rubor. Reacciones a la perfusión (incluyendo náuseas, urticaria, prurito, insomnio, escalofríos, fatiga, disnea, cambios en el sentido del gusto, indigestión, mareo, dolor) también son comunes, mientras que el medicamento se está administrando y durante 24 horas o más después de la infusión ha terminado

Tysabri® (natalizumab) Biogen

300 mg IV cada 28 días.Debe llevarse a cabo en una instalación aprobada de infusión

Se utiliza como monoterapia (no en combinación con cualquier otro tratamiento modificador de la enfermedad de MS u otros fármacos inmunosupresores) para el tratamiento de pacientes con formas recurrentes de la esclerosis múltiple. Tysabri aumenta el riesgo de LMP, una infección poco frecuente del SNC potencialmente mortalAprobación: 2006 USA; 2006 CAN

cefalea, fatiga, artralgias dolor en el torax, infección del tracto urinario, infección del tracto respiratorio inferior, gastroenteritis, vaginitis, depresión, dolor en las extremidades, malestar abdominal, diarrea y erupción cutánea.

Secukinumab (AIN457) humanizado IgG1k mAb IL-17A

Ofatumumab

anti CD20

Ocrelizumab

anti CD20

Tabalumab

(LY2127399)

anticuerpo

humanizado

(BAFF, CD257

MEDI-

551 humaniz

ado IgG1k

mAb para CD19.

Tocilizumab (TCZ) humanizado IgG1k mAb recepor de interleukin-6 (IL-6Ra).

Tabalumab

(LY2127399)

anticuerpo

humanizado

(BAFF, CD257

MOR103 humanizado IgG1 mAb factor estimulante de colonias de granulocitos-macrofagos (GM-CSF).

Ustekin

umab

(CNTO-

1275)

Alta actividad de la enfermedad

Actividad de la enfermedad con al menos 1 año de terapia adecuada

Al menos una recaídas y nueve lesiones hiperintensas en T2 o más, o una lesión que realce con el contraste

Una frecuencia de recaídas igual o un incremento comparado con el año previo a la terapia.

Wattjes MP, Rovira À, Miller D, Yousry TA, Sormani MP, de Stefano MP, Tintoré M, Auger C, Tur C, Filippi M, Rocca MA, Fazekas F, Kappos

L, Polman C, Frederik Barkhof, Xavier Montalban; MAGNIMS study group. Evidence-based guidelines: MAGNIMS consensus guidelines

on the use of MRI in multiple sclerosis--establishing disease prognosis and monitoring patients. Nat Rev Neurol. 2015

Oct;11(10):597-606

Esclerosis múltiple Agresiva

Se puede definir como una forma de EM RR con uno o más de las siguientes características

EDSS de 4 en los primeros 5 años desde el inicio

Dos o más recaídas con resolución incompleta en el año previo

2 o más resonancias que muestren nuevas lesiones, o extensión de lesiones previas o lesiones que realcen con gadolinio a pesar de un tratamiento adecuado

sin respuesta a una o más terapias en el año anteriorRush CA, MacLean HJ, Freedman MS. Aggressive

multiple sclerosis: proposed definition and treatment algorithm. Nat Rev Neurol. 2015

Jul;11(7):379-89. doi:10.1038/nrneurol.2015.85. Epub 2015 Jun 2.

Review

Terapia de inducción

Generar un cambio agudo con una TME de alto impacto sobre la respuesta inmune para posteriormente continuar con una TME de menor impacto generando un cambio marcado en la evolución natural de la patología .

Edan G, Le Page E. Induction Therapy for Patients with Multiple Sclerosis: Why? When?

How? CNS Drugs. 2013;27(6):403-409

Association of British Neurologists: revised (2015) guidelines for prescribing disease-modifying treatments in multiple sclerosis

RECOMMENDATIONS FOR STARTING DISEASE-MODIFYING TREATMENT Disease modifying treatments divide broadly into two classes:

Drugs of moderate efficacy (‘Category 1’) β-interferons (including ‘pegylated’ β-interferon) glatiramer acetate teriflunomide dimethyl fumarate fingolimod

Drugs of high efficacy (‘Category 2’) alemtuzumab natalizumab

Scolding N, Barnes D, Cader S, Chataway J, Chaudhuri A, Coles A, Giovannoni G, Miller D, Rashid W, Schmierer K, Shehu A, Silber E, Young C, Zajicek J. Association of British Neurologists: revised (2015) guidelines for prescribing disease-modifying treatments in multiple sclerosis. Pract Neurol. 2015 Aug;15(4):273-9. doi: 10.1136/practneurol-2015-001139

Terapias con Anticuerpos Monoclonales en EM RR

Craddock J, Markovic-Plese S. Immunomodulatory therapies forrelapsing-remitting multiple sclerosis: monoclonal antibodies, currently

approved and in testing. Expert Rev Clin Pharmacol. 2015 May;8(3):283-96.


Ocrelizumab Numero de paciente OPERA I 821 OPERA II 835 Pacientes rabdomizados 1:1 ocrelizumab 600 mg iv cada 24 semanas o beta-1ª 44 mcg 3 x semana

sobre 96 semanas

Reducción del 46% y 47% en la TAR en comparación con interferón beta-1a durante un periodo de dos años en el OPERA I y II, respectivamente (p<0,0001 y p0,0001).

Reducción del 43% y 37% del riesgo de PCD mantenida durante 12 semanas en comparación con interferón beta-1a en el OPERA I y II, respectivamente (p=0,0139 y p=0,0169).

(http://bit.ly/OPERA_Trial)

no evidence of disease activity (NEDA)


Ocrelizumab Numero de paciente OPERA I 821 OPERA II 835 Pacientes rabdomizados 1:1 Ocrelizumab 600 mg iv cada 24 semanas o beta-1ª 44 mcg 3 x semana sobre 96

semanas

Reducción del 43% y 37% del riesgo de PCD mantenida durante 24 semanas en comparación con interferón beta-1a en el OPERA I y II, respectivamente (p=0,0278 y p=0,0370).

Reducción del 94% y del 95% en el número total de lesiones en T1 captantes de gadolinio en comparación con interferón beta-1a en el OPERA I y II, respectivamente (p0,0001 y p<0,0001)

Reducción del 77% y del 83% en el número total de lesiones hiperintensas en T2 nuevas y/o aumentadas en comparación con interferón beta-1a en el OPERA I y II, respectivamente (p0,0001 y p<0,0001)

(http://bit.ly/OPERA_Trial)


Ocrelizumab Numero de paciente 732 ORATORIO (PP)

Ocrelizumab VS placebo en la RRP durante 12 semanas en un 24% (p=0,0321)

Ocrelizumab VS placebo en la RRP durante 24 semanas en un 25% (p=0,0365)

tiempo de Permanencia en caminar 25 pies o T25-FW) durante 120 semanas 29% (p=0,0404).

Disminuyó el número de lesiones hiperintensas en T2 en un 3,4% vs 7,4% (p<0,0001) en 120 semanas,

Redujo el índice de la pérdida total del volumen cerebral durante 120 semanas en un 17,5% en comparación con placebo (p=0,0206).

Platform SessionClinical Trials in Multiple Sclerosis I

Efficacy and Safety of Ocrelizumab in Primary Progressive Multiple Sclerosis: Results of the Phase III Double-Blind,

Placebo-Controlled ORATORIO Study (S49.001)


Ofatumumab Numero de pacientes 900 Estudio ASCLEPIOS I II ofatumumab vs teriflunomida RR (RR-SP) Primario Frecuencia anualizada de recaídas x 12 meses Fase III inicio reclutamiento 2016

Estudio MIRROR Ofatumumab vs placebo RR (Reduce en el numero del lesiones T1 CGd en la semana 12)

Numero de pacientes 231

Singer BA. Parenteral Treatment of Multiple Sclerosis: The Advent of Monoclonal Antibodies. Semin Neurol.

2016 Apr;36(2):140-7


Ofatumumab

Reducción en el número total de lesiones T1 con gadolinio para la semana 8 y 24 fue 99%.

En las primeras 24 semanas la reducción fue similar en todas las dosis de OFT

Reducción en títulos de CD19 en la semana 12 y con dosis de 3 mg ( sobre respuesta sub-optima)

Singer BA. Parenteral Treatment of Multiple Sclerosis: The Advent of Monoclonal Antibodies. Semin Neurol.

2016 Apr;36(2):140-7


Rituximab 35 placebo 69 rituximab

Estudio multicentrico comparativo frente a placebo fase III 104 pacientes 48 semanas

Reduccion relativa de las lesiones con GD 91%

Frecuencia de recaídas fue 0.4, comparada con 0.7 para placebo (P = 0.08) a las 48 semanas


Rituximab

Estudio multicentrico comparativo frente a placebo fase III 104 pacientes 48 semanas 35 placebo 69 rituximab

Efectos secundarios

Natalizumab

6% de los pacientes en el estudio AFFIRM y SENTINEL desarrollaron anticuerpos anti-NTZ.

AFFIRM 3.2% de los pacientes tratados con NTZ y 2.6% de los pacientes tratados con placebo desarrollaron severas infecciones. Reacciones de hipersensibilidad 1%

SENTINEL 2.7% de los pacientes tratados con terapias combinadas (natalizumab + IFN-β1a) y 2.9% de los pacientes que solo recibieron IFN-β1a desarrollaron severas infecciones.

3 casos de PLM (De 142,000 individuos tratados con NTZ a marzo de 2015, se confirmaron 585 casos de PLM de los cuales fallecieron 23%.)

Fenomeno de IRIS

Episodios de PLM hasta 6 meses despues de suspender medicacion

Efectos secundarios Alentuzumab . CARE-MSI infecciones fueron > frecuentes con ATZ que con IFN-β1a 98% fueron leves a moderadas ( infecciones del

tracto respiratorio superior y las infecciones por herpes fueron > frecuentes)

1 Paciente con TBC.

CARE-MS II infecciones fueron > frecuentes con ATZ que con IFN-β1a (77% versus 66%). La > frecuentes de las infecciones fue la nasofaringitis leve-moderada-severa (29% versus 24%)

ITU (21% versus 11%)

infecciones del tracto respiratorio superior (16% versus 12%).

Las infecciones severas > frecuentes con ATZ que con IFN-β1a (4% versus 1%)

1 pacientes con TBC

Havrdova E, Horakova D, Kovarova I. Alemtuzumab in the treatment of multiple

sclerosis: key clinical trial results and considerations for use. Ther Adv Neurol

Disord. 2015 Jan;8(1):31-45.

Efectos secundarios En ambos estudios el tratamiento profilactico con aciclovir en el primer mes de cada ciclo reduce la

proporcion de infecciones por herpes , (CARE-MS I: 1% versus 3%; CARE-MS II: 0.5% versus 2.8% despues del primer ciclo y 0.4% versus 2.1 despues del segundo ciclo).

PLM (-)

> parte de las infecciones fueron x Herpes

1/3 tiroiditis autoinmune (222.7% vs 2.8% interferon-b1a)

1 paciente con falla renal aguda por enfermedad de Goodpasture’s

13 pacientes con trombocitopenia idiopática. ( En septiembre de 2005 se suspendió alemtuzumab)Havrdova E, Horakova D, Kovarova I.

Alemtuzumab in the treatment of multiplesclerosis: key clinical trial results and

considerations for use. Ther Adv NeurolDisord. 2015 Jan;8(1):31-45.

Efectos secundarios

Reacciones en el sitio de infusion son relativamente frecuentes, durante la primera infusión. 1.4%

Iris

Havrdova E, Horakova D, Kovarova I. Alemtuzumab in the treatment of multiple

sclerosis: key clinical trial results and considerations for use. Ther Adv Neurol

Disord. 2015 Jan;8(1):31-45.

Efectos secundarios

Daclizumab

8.4% de los pacientes acs anti-idiotipo

CHOICE > eventos cutáneos en relación con placebo (34% vs 27%)

CHOICE- SELECT Eritema, linfadenopatias, elevación de las pruebas de función hepática e infecciones fueron las complicaciones > frecuentes

Vasculitis cerebral 2 ocasiones

Rituximab

OLYMPUS formas PP

Reacciones asociadas a infusión (78%)

Infecciones 65.3% placebo vs 68.2% con rituximab)

Sastre-Garriga J, Montalban X. [Monoclonal antibodies in [corrected] development in [corrected] multiple sclerosis]. Neurologia. 2011 Nov;26(9):556-62. doi: 10.1016/j.nrl.2011.02.006. Epub 2011 Apr 8.

Review.Spanish. Erratum in: Neurologia. 2012 Jun;27(5):317

Efectos secundarios

Rituximab

OLYMPUS formas PP

Eventos adversos serios (rituximab 4.5% versus 1% placebo)

13 infecciones serias en pacientes sobre la edad de 55

La frecuencia de PML en pacientes tratados para enfermedades hematológicas es de 1 in 10,000.

Sastre-Garriga J, Montalban X. [Monoclonal antibodies in [corrected] development in [corrected] multiple sclerosis]. Neurologia. 2011 Nov;26(9):556-62. doi: 10.1016/j.nrl.2011.02.006. Epub 2011 Apr 8.

Review.Spanish. Erratum in: Neurologia. 2012 Jun;27(5):317

Efectos secundarios

Efectos secundarios

Ocrelizumab

ORATORIO PP 12 semanas vs placebo 732 pacientes

Reacciones adversas 20,4% vs a 22,2%, . ( ocrelizumab Vs TERIFLUNOMIDA)

OPERA I y OPERA II eventos adversos similares en ambos grupos sobre 83%,

Reacciones relacionadas con la infusión ( ocrelizuman 34.3% vs 9.7% interferón). Eventos adversos serios (6.9% y 8.7%),

PML (-)

http://bit.ly/OPERA_Trial

Efectos secundarios

Ofatumumab

Acs anti-idiotipo (-)

PLM (-)

Infecciones oportunistas (TBC –Herpes -)

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