Anticuerpos Monoclonales Desarrollo Fisico y Perspectivas Te

186 ASOCIACIÓN COLOMBIANA DE INFECTOLOGÍA

NINA PATRICIA MACHADO ET. AL

ResumenLos anticuerpos monoclonales son glucoproteínasespecializadas que hacen parte del sistema inmune,producidas por las células B, con la capacidad de re-conocer moléculas específicas (antígenos). Los anti-cuerpos monoclonales son herramientas esencialesen el ámbito clínico y biotecnológico, y han probadoser útiles en el diagnóstico y tratamiento de enfer-medades infecciosas, inmunológicas y neoplá-sicas,así como también en el estudio de las interaccionespatógeno-hospedero y la marcación, detección y cuan-tificación de diversas moléculas.

Actualmente, la incorporación de las técnicasde biología molecular e ingeniería genética y proteicahan permitido ampliar el horizonte de la generaciónde anticuerpos monoclonales y sus usos, y se hanencontrado técnicas como la hibridación, laquimerización, la humanización y la producción deanticuerpos monoclonales totalmente humanos.

Es una de las áreas de mayor crecimiento en laindustria biotecnológica y farmacéutica; en el mer-cado se encuentran cerca de 29 anticuerposmonoclonales aprobados por la Food and DrugAdministration (FDA) de los Estados Unidos para usoen humanos.

Palabras clave: anticuerpos monoclonales,inmunoglobulinas, inmunoterapia.

Anticuerpos monoclonales:desarrollo físico y perspectivas terapéuticas

NINA PATRICIA MACHADO1,

GERMÁN ALBERTO TÉLLEZ2,

JOHN CARLOS CASTAÑO2

1 Universidad de Sucre, Sincelejo, Colombia2 Grupo de Inmunología Molecular, Centro de Investigaciones Biomédi-cas, Universidad del Quindío, Armenia, Colombia.

AbstractMonoclonal antibodies are specialized glucopro-teins that belong to the immune system, producedby the B cells which have the ability to recognizeother molecules (antigens). They are importanttools in clinical practice and biotechnology and havebeen useful in the diagnosis and treatment ofinfectious, inflammatory, immunological andneoplasic diseases, as well as in the study of thehost/patogen interaction, and in the detection andquantification of diverse molecules.

The incorporation of molecular biology,proteic and genetic engineering have extended theproduction and uses of monoclonal antibodies,finding techniques like hybridoma, chimerization,humanization and fully human monoclonalantibodies.

Monoclonal antibodies represent one of themajor areas of growth on the biotechnology andpharmaceutical industry, and there are currenty19 monoclonal antibodies approved by the FDA forhuman use.

Key words: monoclonal antibodies, immuno-globulin, immunotherapy

Correspondencia: Grupo de Inmunología Molecular, Centro de Investi-gaciones Biomédicas, Universidad del Quindío, Carrera 15 calle 12Norte, Armenia, Quindío, Colombia.

Monoclonal antibodies: physical development and therapeutic perspectives

Fecha de recepción: 14/03/2006; fecha de aceptación; 06/07/2006

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Infectio 2006; 10(3): 186-197

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ANTICUERPOS MONOCLONALES: DESARROLLO FÍSICO Y PERSPECTIVAS TERAPÉUTICAS

INTRODUCCIÓNEl reconocimiento de un componente protector (anti-cuerpos) en el suero de pacientes convalecientes deenfermedades infecciosas, marcó los inicios del de-sarrollo de la medicina preventiva (1 ). El uso de es-tos anticuerpos protectores como fracciones deinmunoglobulinas crudas que se unen a los antígenosrepresentó el primer tratamiento efectivo de nume-rosas enfermedades infecciosas (tabla 1).

Los anticuerpos, también denominados inmuno-globlulinas (Ig), son glucoproteínas especializadas quehacen parte de la inmunidad humoral; son produci-das por las células del sistema inmune llamadas cé-lulas B, que tienen la capacidad de reconocer otrasmoléculas específicas llamadas antígenos (2 ).

La respuesta inmunológica específica se desa-rrolla cuando un organismo ha sido expuesto a uno ovarios antígenos, originando una respuesta policlonal,es decir, la producción de anticuerpos contra un ran-go amplio de estructuras presentes en los antígenos.Por el contrario, la respuesta monoclonal se da porla selección de un solo clon activado de células B queproduce un anticuerpo para un determinanteantigénico único (3 ).

ESTRUCTURA GENERAL DE LOS ANTICUERPOSLos anticuerpos son proteínas que envuelven unaestructura bioquímica compleja demarcada por launión de cuatro cadenas proteicas: dos pesadas

(CH), y dos ligeras (CL), unidas mediante puentesdisulfuro (figura 1). Funcionalmente, los anticuer-pos se dividen en una fracción que involucra el re-conocimiento antigénico, denominada Fab, y unafracción cristalizable (Fc) que media funcionesefectoras como la citotoxicidad celular que depen-de del anticuerpo (antibody dependant cellularcytotoxicity, ADCC) y la citotoxicidad que dependedel complemento (CD) (2, 4).

Productos usados en inmunización pasivaTabla 1

VL: fracción variable de la cadena ligera; VH: fracción variable de lacadena pesada; CH1, CH2: dominios de la cadena pesada en los que seconcentran las funciones de reconocimiento antigénico; Fab: fracciónde unión antigénica; Fc: fracción cristalizable conformada por CH2,CH3 de ambas cadenas pesadas y la bisagra.

Estructura general de los anticuerpos

Figura 1



Las regiones Fab están conformadas por unaregión variable y otra conservada. La región variabletiene una diversidad casi infinita para el reconoci-miento de antígenos, gracias a las regiones determi-nantes de complementariedad (CDR), o regioneshipervariables; la región conservada ayuda a la es-tabilización de la reacción entre los segmentos CDRcon el antígeno (1, 4, 5, 6).

Los anticuerpos no sólo son componentes fun-damentales del sistema inmune sino que, junto conel estudio y el descubrimiento de sus funciones, hanservido como herramientas biológicas útiles usadasde rutina en las áreas diagnósticas, terapéuticas yde investigación.

APLICACIONES GENERALES DE LOSANTICUERPOS MONOCLONALESLa propiedad de los anticuerpos de unirse con altaespecificidad y afinidad a una molécula blanco per-mite su utilización como herramientas esenciales eninvestigación biomédica y clínica, las cuales han pro-bado ser invaluables para (4, 5):

1. detectar y cuantificar niveles de expresión de ge-nes;

2. determinar la localización de la expresión de ge-nes a nivel celular, subcelular y en los tejidos;

3. identificar las interacciones moleculares con losproductos de genes, por ejemplo, la inmuno-pre-cipitación;

4. identificación de marcadores fenotípicos únicos deun tipo celular particular; ésta es la base de lamoderna clasificación de linfocitos y fagocitosmonucleares;

5. inmunodiagnóstico: en el diagnóstico de muchasenfermedades infecciosas y sistémicas al permi-tir la detección de antígenos y anticuerpos espe-cíficos en la circulación o tejidos usando anticuer-pos monoclonales en inmunoensayos, y comomarcadores específicos para el diagnóstico porimágenes;

6. diagnóstico y tratamiento de tumores específicos:los anticuerpos monoclonales se usan en la de-tección de tumores mediante técnicas inmunoló-gicas de diagnóstico y para la inmunoterapia detumores in vivo;

7. análisis funcionales de moléculas de la superficiecelular o de proteínas secretorias;

8. en la investigación inmunológica, los anticuerposmonoclonales que se unen a las moléculas de lasuperficie celular que puedan estimular o inhibirfunciones celulares particulares, son una herra-mienta invaluable para definir la función de molé-culas, incluidos los receptores para antígenos;

9. en el estudio de los procesos de interacción hos-pedero-agente infeccioso, las aplicaciones de losanticuerpos monoclonales son prácticamente ili-mitadas no sólo en los estudios funcionales sino,también, en la selección de posibles blancos te-rapéuticos y de candidatos para vacunas o el de-sarrollo de anticuerpos anti-anticuerpos (anti-idiotipos) como vacunas.

PRODUCCIÓN Y DESARROLLO DE LOSANTICUERPOS MONOCLONALESLa producción de anticuerpos monoclonales se esta-bleció con la tecnología creada en 1975 por GeorgesKöhler y César Milstein, que consistía en la genera-ción de una línea celular estable, secretora de unisotipo determinado de inmunoglobulina contra unantígeno específico, fruto de la fusión de dos célulasdiferentes por medios físicos y químicos (polietilen-glicol-centrifugación) (figura 2).

Producción de anticuerpos monoclonales por medio de la técnica dehibridación.

Figura 2

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La primera célula involucrada es un linfocito Bde un animal previamente inmunizado con el antíge-no de interés, que aporta la memoria inmune y lacapacidad de producir anticuerpos contra el antíge-no específico. La segunda es una célula tumoral demieloma no secretora de anticuerpos, deficiente enla enzima hipoxantina-guanina-fosforribosil trans-ferasa (HGPRT), útil en el proceso de selección pos-terior de los hibridomas, que aporta su capacidad dedivisión ilimitada (inmortalidad). De esta unión surgeun tipo de célula inmortal con la capacidad virtual-mente ilimitada de producción de anticuerposmonoclonales, llamada hibridoma (3, 4).

Dos características de la hibridación de estascélulas somáticas son de extremo valor: 1) es unode los métodos básicos de producción de anticuer-pos monoclonales contra un determinante antigénicoconocido, y 2) se puede utilizar para identificarantígenos desconocidos presentes en una mezcla,puesto que cada hibridoma es específico para un solodeterminante antigénico (1, 3).

En la actualidad se han incorporado técnicas debiología molecular e ingeniería genética que hanampliado el horizonte de la generación de los anti-cuerpos monoclonales y sus usos. Desde que se in-trodujo el primer anticuerpo monoclonal producidopor la tecnología del hibridoma para uso clínico, enpacientes con rechazo primario de trasplantes, seobservó que estos anticuerpos monoclonales, por serde origen de ratón, generaban intensas respuestasde hiperreactividad en los pacientes (7). Consecuen-te con ello, se han desarrollado diferentes técnicaspara minimizar los componentes generadores de estarespuesta. Igualmente, han permitido el desarrollode métodos in vitro de generación de anticuerposmonoclonales en bacterias mediante transgénesis conlas secuencias de interés.

En 1985 se crearon los primeros anticuerposquiméricos humanos a partir de ratones, con la tec-nología del ADN recombinante, en la cual los genesque codifican la región variable de las Ig de ratón seunen con genes que codifican la región constantehumana para, luego, ser insertados en células demieloma, donde producirán nuevas moléculas deanticuerpo que tendrán una parte humana pero quetienen la unión específica del antígeno (Fab) genera-da en ratones (1, 5) (figura 3).

Una de las limitaciones presentadas con laquimerización de anticuerpos monoclonales de ratón

es la baja frecuencia de transformantes que produz-can el anticuerpo quimérico.

Aunque los anticuerpos monoclonales quiméri-cos son menos inmunogénicos que los anticuerposmonoclonales de ratón, se han observado respues-tas importantes de tipo anticuerpo-antiquiméricos enel 40% de los productos que se han usado en huma-nos (7).

En 1986 se incorporó la técnica de humaniza-ción de anticuerpos con el objetivo de minimizar loscomponentes del anticuerpo de ratón, generadoresde la respuesta inmune. La construcción de anticuer-pos monoclonales humanizados se da gracias a laingeniería de proteínas (7). En este proceso se trans-fieren los CDR provenientes de las Ig de ratón a es-tructuras de las regiones variables de cadenas pesa-das o ligeras de una Ig proveniente de una especiediferente, en este caso, la humana (5, 6).

Sin embargo, algunos estudios han reportadoque esta transferencia puede generar una afinidadvariable hacia el antígeno; estos tipos de anticuer-pos los han hecho diferentes grupos de investigacióny se han obtenido anticuerpos que mantienen la afi-nidad antigénica y anticuerpos que la han disminui-do. Este proceso debe llevar consigo la conservaciónde la afinidad nativa para lo cual se ha implementa-do el modelo molecular de las regiones receptoras ydonantes. Aunque la humanización de anticuerposmonoclonales ha minimizado la respuesta anti-anti-

Anticuerpo quimérico en el que se conserva la región variable de ratónde las cadenas pesadas y ligeras (VH y VL) y se une con una regiónconstante de las cadenas humanas ligeras y pesadas. Anticuerpo hu-manizado en el que se conservan las regiones hipervariables o CDR(regiones determinantes de complementariedad) de ratón, unidas a unaestructura humana.

Figura 3



cuerpo humanizado, se han reportado respuestasexageradas con el 9% de los productos que se hanusado (7).

GENERACIÓN DE ANTICUERPOSMONOCLONALES TOTALMENTE HUMANOSMientras que la producción de anticuerpos mono-clonales de ratón se lleva a cabo rutinariamente porla tecnología del hibridoma, la producción de anti-cuerpos monoclonales humanos por esta tecnologíaha sido difícil, debido a que los hibridomas humanosy las líneas celulares derivadas de mieloma múltiplehan sido difíciles de desarrollar, y la inmunización invivo de humanos no es factible para muchosantígenos. Sin embargo, varias técnicas hacen posi-ble la generación de anticuerpos monoclonales hu-manos como la expresión de fragmentos de Ig comolos fracciones variables de cadena única, Fab y ScFv,en bacterias, gracias a las bibliotecas de bacteriófagosque tienen insertado dentro de su ADN tales genes(figura 4).

Actualmente, la tecnología del fago es una delas más utilizadas y bien establecidas para el desa-rrollo de nuevos anticuerpos monoclonales humanos

(4). La construcción de anticuerpos monoclonalesrecombinantes mediante la tecnología de bibliotecasde fagos con genes que codifican las regiones varia-bles de Ig, ha probado ser útil en la investigaciónbásica y en usos clínicos; es una de las estrategiasmejor establecidas y optimizadas (8).

Las regiones ScFv son las candidatas usadasen esta tecnología, por contener los dominios de uniónantigénica de las Ig. Estas construcciones de biblio-tecas de genes proveen, entonces, unos repertoriosde anticuerpos con alta afinidad para un amplio nú-mero de antígenos, lo cual está determinado por eltamaño de la biblioteca y alcanza tamaños de 6,7 x109, los cuales pueden ser usados en laboratorios debiología molecular.

ANTICUERPOS HUMANOS GENERADOSEN RATONES TRANSGÉNICOSUn enfoque radicalmente diferente para abordar elproblema de la humanización de los anticuerpos, esla generación de hibridomas de ratón que produzcananticuerpos totalmente humanos. Para este propósi-to, las Ig nativas procedentes de ratones transgénicos,a los cuales se les han reemplazado los genes de lasregiones variables por humanas, en las que los rato-nes llevan a cabo la recombinación de los genes VDJque son los responsables de la codificación y ensam-blaje de las Ig; estos anticuerpos producidos tienenuna alta afinidad con secuencias terminales huma-nas (4 ).

Por otra parte, también se han construidocromosomas artificiales de levadura (YAC) que al-bergan fragmentos grandes de los genes de Ig deambas cadenas pesadas y livianas humanas, los cua-les se introducen en una línea germinal de ratonespara crear cepas de ratones capaces de produciranticuerpos específicos totalmente humanos, gene-rando ratones con la capacidad de producir anticuer-pos similares a los humanos, incluidos los procesosde reorganización genética, ensamblaje y diversidadnucleotídica (5 , 9).

El contar con ratones que produzcan anticuer-pos totalmente humanos es una herramientainvaluable dentro de la terapéutica y el uso clínico delos anticuerpos monoclonales debido a que la prepa-ración de anticuerpos monoclonales de ratón es unprocedimiento que está bien establecido y amplia-mente usado.

A: se generan bibliotecas de los genes de las regiones variables de lascadenas pesadas y ligeras a partir de un repertorio de células B que nohan sido reclutadas por el sistema inmune por medio de técnicas debiología molecular, como el PRC, utilizando cebadores inespecíficos. B:se cortan estas secuencias por medio de enzimas de restricción y seunen por medio de PRC dando como resultado un repertorio de secuen-cias de genes que codifican fracciones variables de cadena simple(ScFv). C: estos genes de ScFv se pegan a la secuencia genética de unbacteriófago para ser expresados junto con una proteína de superficiepara, luego, hacer la selección de los bacteriófagos que presentenmayor afinidad por el antígeno a estudio y, luego, transfectarlos abacterias para amplificarlos y producir las ScFv.

Construcción de una biblioteca de fagos para lageneración de anticuerpos monoclonales

Figura 4

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APLICACIONES CLÍNICAS DE LOSANTICUERPOS MONOCLONALESActualmente, la terapia con anticuerpos monoclonalesrepresenta el área de crecimiento más grande de laindustria farmacéutica. En 2003 y 2004, este desa-rrollo alcanzó 48% de incremento. Dentro del usoclínico se han aprobado cerca de 29 anticuerpos

monoclonales para uso terapéutico o diagnóstico porla FDA (tabla 2) y cerca de 150 en estudios clínicos(6 , 10 ). En los próximos cuatro años se espera queel mercado de los anticuerpos monoclonales tripliquesu valor de US $10,3 billones en el 2004 a US $30,3billones en el 2010 (7).

Tabla 2Anticuerpos monoclonales aprobados para uso terapéutico

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Los productos oncológicos seguirán dominandoel mercado; sin embargo, se pronostica que los pro-ductos aplicados para trastornos inmunológicos, in-flamatorios y artritis alcancen 40,1% del mercado delos anticuerpos monoclonales para el 2010.

Cuando un anticuerpo es diseñado como medi-camento, todas sus diferentes características, inclui-das inmunogenicidad, afinidad, estabilidad, funciónefectora, vida media, penetración del tejido y distri-bución, deben ser tomadas en consideración yoptimizadas (7, 11).

El primer anticuerpo monoclonal empleado confines terapéuticos fue autorizado en Estados Unidosen junio de 1986 para la prevención del rechazo enlos trasplantes de riñón (Muromonab OrthoclonneOKT3®) (7).

Otro anticuerpo monoclonal, el nebacumab(CentoxinÒ), inactiva selectivamente la fracciónlipídica de la endotoxina presente en la membranaexterior de las bacterias Gram negativas; fue retira-do en 1993 debido a la detección de un exceso demortalidad en los pacientes tratados.

Los anticuerpos antimelanoma (Tecnemab K1®)son fragmentos de anticuerpos antimelanoma225.28S combinados con tecnecio radiactivo (Tc99)para formar un radiofármaco de uso en el diagnósti-co para la detección de tumores. Concretamente, se

usa como coadyuvante junto con otros procedimien-tos diagnósticos para la visualización medianteinmunogammagrafía y ayuda en el diagnóstico dife-rencial en caso de sospecha de melanoma ocular;en el 2000 fue retirado del mercado por la ComisiónMédica Europea de Procedimientos.

El igovomab (Indimacis 125®) es un fragmentode anticuerpo (Fab) IgG monoclonal de ratón, espe-cífico para el antígeno CA-125, presente en algunoscánceres de ovario. Al ser marcado con indioradioactivo (In111), permite la detección por inmu-nogammagrafía de recaídas de adenocarcinomasováricos. En 1999 fue retirado del mercado.

El votumonab (Humaspect®) es un anticuerpomonoclonal humano dirigido contra los antígenosasociados a células tumorales positivas para lacitoqueratina del adenocarcinoma humano de colon,agente de diagnóstico por imagen. Nunca fue comer-cializado.

ANTICUERPOS MONOCLONALES EN LISTADE ESPERA PARA USO CLÍNICONatalizumab: es un anticuerpo monoclonal recombi-nante IgG4 dirigido contra la integrina alfa 4; ha de-mostrado su eficacia en las recaídas en pacientescon esclerosis múltiple y enfermedad de Crohn. Los



datos preliminares muestran beneficios en la colitisulcerativa. Para determinar su papel en la terapéuti-ca en necesario compararlo con otras modalidadesexistentes (8).

Nerelimomab: ha demostrado tener algunosbeneficios en el tratamiento del choque séptico; sinembargo, los datos clínicos son conflictivos, y dificul-tan la valoración de su eficacia. También ha sido eva-luado en artritis reumatoide, colitis ulcerativa y en-fermedad de Crohn (12).

Oregovomab: es un anticuerpo monoclonal deratón que reconoce el antígeno CA125 asociado a tu-mores de ovario; algunos estudios sugieren que la res-puesta inmune inducida por el oregovomab es capazde incrementar el tiempo de recaída en pacientes concarcinoma avanzado de ovario. Junto con el tenecio 99,en algunos estudios ha sido usado con éxito enradioinmunogammagrafía para el cáncer de ovario (12).

Priliximab: es un anticuerpo monoclonal intra-venoso que induce una significante y prolongada su-presión de las células CD4 circulantes. Su eficacia seha observado en la micosis fungoide, así como en laprofilaxis del rechazo en el trasplante de corazón(combinada con terapia inmunosupresora). En unestudio controlado, el priliximab fue inefectivo en laesclerosis múltiple (12).

Afelimomab: es un anticuerpo monoclonal queestá en investigación para el tratamiento de la sepsisy el choque séptico. Sin embargo, los datos clínicoshan sido limitados lo cual imposibilita la valoraciónde su eficacia (12).

Apolizumab: es un anticuerpo monoclonal(Hu1D10) contra el antígeno leucocitario humano HLA-DR; está indicado en pacientes con recaídas conlinfomas no Hodgkin, especialmente en pacientes conlinfoma folicular (12).

Bectumomab: unido al tecnecio 99 (Tc99m LL2Fab), es un agente usado en imágenes para linfomasno Hodgkin y está indicado como un ayudante para eldiagnóstico junto con las técnicas convencionales, enparticular, en la estadificación de estos pacientes.Algunos datos limitados sugieren los beneficios delbectumomab marcado con I131 en el tratamiento delinfomas no Hodgkin (12).

Edrecolomab: es un anticuerpo monoclonal in-dicado como terapia ayudante en el posoperatoriodel carcinoma colorrectal.

Enlimomab: es un anticuerpo monoclonal quese une a la ICAM-1 pudiendo inhibir la adhesión de

los neutrófilos al endotelio vascular. Algunos datoslimitados sugieren mejoría de los pacientes recepto-res de trasplante renal. Otros potenciales usos inclu-yen la artritis reumatoide y el trasplante hepático.

Felvizumab: es un anticuerpo monoclonal parael tratamiento y la prevención en niños de la infec-ción grave por el virus sincitial respiratorio.

Inolimomab: según datos preliminares, ha de-mostrado ser promisorio en la prevención y el trata-miento del rechazo de trasplantes.

PERSPECTIVASDebido al creciente interés que existe en dilucidar elpapel de la variedad de proteínas existentes en la su-perficie de muchos parásitos, virus y bacterias, los an-ticuerpos monoclonales se han utilizado para investigarel papel de la citoxicidad dependiente de anticuerpospara el control de las infecciones por estos agentes y,también, dilucidar la importancia de estas proteínas enla invasión y la proliferación celular (13 , 14 ).

Nos encontramos dentro de una revolución ysomos testigos de sus avances con el pasar del tiem-po; recientemente, Abraham Karpas, Allan Dremu-chervan y Barbara Zepulkowski, del Departamentode Hematología de la Universidad de Cambrigde, lo-graron el establecimiento de una línea celular esta-ble de mieloma humano, lo que ha ampliado muchomás el horizonte terapéutico de los anticuerposmonoclonales al permitir la generación de un sinnú-mero de anticuerpos monoclonales humanos (15 ), yya se están dando los primeros pasos en el desarro-llo de nanoanticuerpos (la partícula más pequeña deun anticuerpo natural, capaz de reconocer un antí-geno) en el campo de la terapéutica contra el cáncerpor Virna Cortez-Retamozo y colaboradores en elInstituto Interuniversitario para la Biotecnología enBélgica (16 ). Se espera una oleada de anticuerpostotalmente humanos a partir del 2007.

El impacto científico y tecnológico que han teni-do los nuevos descubrimientos y su incidencia en elprogreso científico o en el desarrollo tecnológico, hanservido de base para el mejoramiento de aplicacio-nes tecnológicas a la solución de problemas socia-les. El desarrollo de los anticuerpos monoclonales yla producción de vacunas, entre otros, han dado lu-gar a un gran número de patentes que, actualmente,están autorizados y comercializados para el benefi-cio de la sociedad.

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REFERENCIAS

1. Sindelar RD. Pharmaceutical biotechnology. An introduction forpharmacists and pharmaceutical Scientists. 1st ed. Amsterdam:Harwood Academic Publisher; 1997. p.288-9.

2. Rojas W, Cano LE. Inmunología. 12a edición. Medellín: Corporaciónpara Investigaciones Biológicas; 2001. p.155-6.

3. Gavilondo JV. Anticuerpos monoclonales. Teoría y práctica. La Haba-na: Elfos Scienticiae; 1995. p.47-51.

4. Bona CA, Bonilla FA. Textbook of immunology. Second edition.Amsterdam: Harwood Academic Publisher; 1990.

5. Bruggemann M, Caskey HM, Teale C, Waldmann H, Williams GT,Surani MA, Neuberger MS. A repertoire of monoclonal antibodieswith human heavy chains from transgenic mice. Proc Natl Acad SciUSA. 1989;86:6709-13.

6. U.S. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation andResearch. Listing of approved oncology drugs with approvedindications. Disponible en: http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm (30 de enero de 2006)

7. Bakr MA. Induction therapy. Exp Clin Transplant. 2005;3:320-8.8. Thomson MICROMEDEX. Sistema de investigación de drogas.

Disponible en internet en:http://acpcommunity.acp.edu/mdxdocs/whatsnew.htm. (7 de febrero de 2006).

9. Mendez MJ, Green LL, Corvalan JR, Jia XC, Maynard-Currie CE,Yang XD, Gallo ML, Louie DM, Lee DV, Erickson KL, Luna J, Roy CM,Abderrahim H, Kirschenbaum F, Noguchi M, Smith DH, FukushimaA, Hales JF, Klapholz S, Finer MH, Davis CG, Zsebo KM, JakobovitsA. Functional transplant of megabase human immunoglobulin locirecapitulates human antibody response in mice. Nature Genetics. 1997;15:146-56.

10. U.S. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation andResearch. Therapeutic biological products. Disponible en http://www.fda.gov/cder/biologics/default.htm (30 de enero de 2006)

11. Balaban EP, Walter BS, Cox JV et al. Radionuclide imaging of bonemarrow metastases with a Tc-99m labeled monoclonal antibody tosmall cell carcinoma. Clin Nucl Med. 1991;16:732-6.

12. EMEA. Comité de medicamentos de uso humano. Informe públicoeuropeo de evaluación (EPAR) ZENAPAX Denominación ComúnInternacional (DCI): Daclizumab. EMEA© 2005. EMEA/H/C/198.Disponible en: http://www.emea.eu.int/humandocs/PDFs/EPAR/Zenapax/017599es1.pdf

13. Castaño JC, Martínez AR, Marcet R, Sarracent J. Producción deanticuerpos monoclonales contra las proteínas mayoritarias de la mem-brana p30 (SAG 1) y p22 (SAG 2) de Toxoplasma gondii. Revista deInvestigaciones Universidad del Quindío 2003;4:97-106.

14. Castaño JC, Sarracent J. Inmunización intranasal de ratones con laproteína SAG2 de Toxoplasma gondii asociada con la toxina colérica.Rev Cubana Invest Biomed. 2002;21:35-45.

15. Karpas A, Dremucheva A, Czepulkowski B H. A human myelomacell line suitable for the generation of human monoclonal antibodies.Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:1799-804.

16. Cortez-Retamozo V, Backmann N, Senter PD, Wernery U, DeBaetselier P, Muyldermans S, Revets H. Efficient cancer therapywith a nanobody-based conjugate. Cancer Res. 2004;64:2853-7.

17. EMEA. Comité de medicamentos de uso humano. Informe públicoeuropeo de evaluación (EPAR) XOLAIR Denominación Común Inter-nacional (DCI) Omalizumab EMEA© 2005. EMEA/H/C/606.Disponible en: http://www.emea.eu.int/humandocs/PDFs/EPAR/Xolair/28009505es1.pdf

18. U.S. Food and Drug Administration. Radiolabeled antibodies fordiagnostic imaging. FDA Medical Bulletin 1996;26(3)Disponible en http://www.fda.gov/medbull/oct96/radioant.html(6 de febrero de 2006)

19. Haseman MK, Rosenthal SA, Polascik TJ. Capromomab pendetideimaging of prostate cancer. Cancer Biother Radiopharm. 2000;15:131-40.

20. Department of Health and Human Services. Biological license applicationNo. 97-0736 annotated clinical review. Department of Health andHuman Services. December 19, 1997.

21. EMEA. Comité de medicamentos de uso humano. Informe europeopúblico de evaluación (EPAR). Rituximab, denominación común inter-nacional (DCI) MABTHERA EMEA© 2005. EMEA/H/C/165.Disponible en: http://www.emea.eu.int/humandocs/PDFs/EPAR/Mabthera/025998es1.pdf

22. EMEA. Comité de medicamentos de uso humano. Informe públicoEuropeo de evaluación (EPAR) Palivizumab Denominación ComúnInternacional (DCI) SYNAGIS EMEA© 2005. EMEA/H/C/257.Disponible en: http://www.emea.eu.int/humandocs/PDFs/EPAR/Synagis/190499es1.pdf

23. EMEA. Comité de medicamentos de uso humano. Informe públicoeuropeo de evaluación (EPAR) Trastuzumab Denominación ComúnInternacional (DCI) HERCEPTIN EMEA© 2005. EMEA/H/C/257.Disponible en: http://www.emea.eu.int/humandocs/PDFs/EPAR/Herceptin/177400es1.pdf

24. EMEA. Committee for medical products for human use. Europeanpublic assessment report (EPAR) Mabcampath InternationalNonproprietary Name (INN): Alemtuzumab. EMEA© 2005. EMEA/H/C/353. Disponible en:http://www.emea.eu.int/humandocs/ PDFs/EPAR/mabcampath/H-353-PI-es.pdf

25. EMEA. Comité de medicamentos de uso humano. Informe públicoEuropeo de evaluación (EPAR) ZEVALIN Denominación Común In-ternacional (DCI) Ibritumomab tiuxetan EMEA© 2005. EMEA/H/C/0547.Disponible en: http://www.emea.eu.int/humandocs/ PDFs/EPAR/zevalin/535103es1.pdf

26. EMEA. Comité de medicamentos de uso humano. Informe públicoeuropeo de evaluación (EPAR) RAPTIVA Denominación ComúnInternacional (DCI) Efalizumab MEA© 2005. EMEA/H/C/198. Dis-ponible en: http://www.emea.eu.int/humandocs/ PDFs/EPAR/raptiva/6565604es1.pdf

27. EMEA. Comité de medicamentos de uso humano. Informe públicoeuropeo de evaluación (EPAR) ERBITUX Denominación Común In-ternacional (DCI): Cetuximab. EMEA© 2005. EMEA/H/C/558. Dis-ponible en: http://www.emea.eu.int/humandocs/ PDFs/EPAR/erbitux/089404es1.pdf

28. EMEA. Comité de medicamentos de uso humano. Informe públicoeuropeo de evaluación (EPAR) AVASTIN Denominación ComúnInternacional (DCI): Bevacizumab. EMEA© 2005. EMEA/H/C/582.Disponible en: http://www.emea.eu.int/humandocs/PDFs/EPAR/avastin/17199204es1.pdf

Anticuerpos Monoclonales Desarrollo Fisico y Perspectivas Te

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