Alergia a los fármacos en el paciente con infección por … · 1438 Alergia a los fármacos en el...

E. Moreno Rodilla, A. Moreno Ancillo, M. Venturini Díaz, E.M. Macías Iglesias

Alergia a los fármacos en el paciente con infección por el VIH. Alergia a otros agentes antiinfecciosospoco habituales: antirretrovirales, sulfamidas,antituberculosos y otros

capítulo 72

Glosario de términos• CPA: célula presentadora de antígenos.• MHC: complejo principal de histocompatibilidad.• DFR: dihidrofólico reductasa.• IP: inhibidor de la proteasa.• ITIAN: inhibidor de la transcriptasa inversa, análogo de los

nucleósidos.• ITIANt: inhibidor de la transcriptasa inversa, análogo de los

nucleótidos.• ITINAN: inhibidor de la transcriptasa inversa, no análogo de

los nucleósidos.• NET: necrólisis epidérmica tóxica.• PCP: neumonía por Pneumocystis carinii.• SNC: sistema nervioso central.• SIDA: síndrome de inmunodeficiencia adquirida.• SMX: sulfametoxazol.• SMX-NHOH: hidroxilamina del sulfametoxazol.• SMX-NO: sulfametoxazol nitroso.• TARGA: tratamiento antirretroviral de gran actividad.• TI: transcriptasa inversa.• TMP-SMX: trimetoprim-sulfametoxazol.• VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

INTRODUCCIÓN

El VIH es un lentivirus de la familia de los retrovirus, capazde infectar los linfocitos CD4 y las células tisulares de estirpemacrofágica. Esta combinación de ambos tropismos, linfocíticoy monocítico, origina un daño inmunológico profundo.

El SIDA representa la expresión patológica final de la infec-ción por el VIH. Supone la destrucción del sistema inmunitariodel paciente infectado, lo que tiene como consecuencia la apa-rición de infecciones oportunistas que conllevan la muerte delenfermo(1).

Desde el punto de vista inmunológico, las alteraciones queproduce el VIH son paradójicas ya que, junto con una destruc-ción importante y mantenida de los linfocitos CD4+, existenfenómenos de activación linfocitaria en todos los estadios de lainfección. Por un lado, existe una intensa activación policlonal

de los linfocitos B que origina una hipergammaglobulinemiapersistente a lo largo de toda la infección(2). Por otra parte, loslinfocitos CD8+ se encuentran en un proceso de activación yproliferación continua, ya que intentan controlar la replicacióndel virus mediante citotoxicidad directa y por mecanismos indi-rectos, como la producción de quimiocinas. Sin embargo, enestos linfocitos existe un fenómeno de “envejecimiento” pre-coz y agotamiento funcional del sistema que podría ser unode los elementos de la progresión de la infección(3). Se ha des-crito también, en los pacientes seropositivos. una diferente pro-ducción de citocinas respecto a los no infectados. Existe una pro-ducción aumentada de IL-10, IL-4, e IL-5 y una disminución enla producción de IL-12 e IL-2(4,5). Por todo ello, algunos autorespropugnan la existencia de una alteración del equilibrio entrelas subpoblaciones Th1 y Th2 de los linfocitos CD4+.

Los mecanismos fisiopatogénicos en los pacientes infecta-dos por VIH son muy variados y pueden agruparse en tres cate-gorías: a) por destrucción o disfunción de las células nobles delórgano afectado, tras ser infectadas ellas o su entorno por elvirus (por ejemplo, la encefalopatía por VIH); b) por disfuncióndel órgano, condicionada por una infiltración linfocitaria o porfenómenos de autoinmunidad (por ejemplo, la miopatía porVIH, y c) por emergencia de infecciones o neoplasias oportu-nistas en una determinada víscera, cuando la inmunodeficien-cia alcanza un umbral suficiente (por ejemplo, la neumocisto-sis)(6).

La incorporación progresiva de nuevos fármacos activos frenteal virus de la inmunodeficiencia humana del tipo 1 (VIH-1) y losesquemas terapéuticos de combinación, han transformado sus-tancialmente el pronóstico vital de los pacientes(7). Los fármacosantirretrovirales, usados actualmente en el tratamiento de lainfección por VIH, se clasifican en tres grandes categorías: inhi-bidores de la transcriptasa inversa (TI) que, a su vez, pueden sub-dividirse en dos grupos, los inhibidores de la TI, análogos de losnucleósidos (ITIAN), y los inhibidores de la TI, no análogos de losnucleósidos (ITINAN), inhibidores de la proteasa (IP) e inhibido-res de la fusión (IF), con un solo representante en el momentoactual, la enfuvirtida. A finales del año 2004, la FDA había apro-bado 20 fármacos antirretrovirales, de los que 17 están comer-cializados en España (Tabla I).

1438 Alergia a los fármacos en el paciente con infección por el VIH. Alergia a otros agentes antiinfecciosos poco habituales

La única forma que, en la actualidad, se conoce de retrasarde manera eficaz la aparición de resistencias es el empleo de tra-tamientos anti-VIH combinados, que incluyan dos inhibidoresde la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos junto conun tercer fármaco que será un inhibidor de la proteasa (IP) o uninhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de los nucleósi-dos. Estas combinaciones se han denominado tratamiento anti-rretroviral de gran actividad o TARGA. En la Tabla II se resumenlas pautas iniciales de tratamiento antirretroviral de gran activi-dad (TARGA) recomendadas en la actualidad.

Actualmente, las indicaciones para comenzar (o diferir) laterapia antirretroviral dependen de la sintomatología, carga viraly recuento de CD4, y pueden resumirse en los siguientes pun-tos:• Pacientes afectos de una enfermedad definitoria de SIDA o

con síntomas graves, independientemente de las cifras deCD4.

• Pacientes asintomáticos con cifra de CD4 < 200/mm3.• Pacientes asintomáticos con cifra de CD4 entre 201 y

350/mm3 que, tras ser informados, aceptan iniciar el trata-miento.

• Pacientes asintomáticos con cifra de CD4 > 350/mm3 y cargaviral en plasma > 105: a criterio del facultativo (habitualmente

se pospone el tratamiento, pero algunos investigadores pro-pugnan el inicio del mismo).

• Pacientes asintomáticos con cifra de CD4 > 350/mm3 y cargaviral en plasma < 105: se difiere el inicio del tratamiento.Las infecciones oportunistas han sido la principal causa de

morbilidad y mortalidad de los pacientes infectados por el virusde la inmunodeficiencia humana desde el inicio de la epidemiadel SIDA. La instauración de pautas eficaces de profilaxis prima-ria y secundaria frente a las principales infecciones oportunistassupuso el primer gran avance terapéutico para los enfermosinfectados por el VIH, permitiendo un significativo descensode mortalidad ya antes de la era del tratamiento antirretroviralde gran actividad (TARGA). En los últimos años, con la introduc-ción del TARGA, hemos asistido a un notable cambio en la evo-lución de la infección por VIH, con una drástica reducción dela mortalidad y de la incidencia de infecciones oportunistas(8).Sin embargo, continuamos observando casos de infeccionesoportunistas en varias situaciones: pacientes que no se sabíaninfectados por el VIH y debutan con una infección oportunista;enfermos que no reciben TARGA por mala tolerancia; o bien elfracaso del TARGA por falta de cumplimiento u otras causas. Porello, el tratamiento de las infecciones oportunistas sigue siendoun tema de actualidad en el manejo de los pacientes infectados

Inhibidores de la transcriptasa inversa Inhibidores InhibidoresITIAN ITINAN de la proteasa (IP) de la fusión (IF)

Abacavir (ABC) (Ziagen®) Delavirdina (Rescriptor®) Fosamprenavir (908) (Lexiva®) Enfuvirtida (T-20) (Fuzeón®)Didanosina (ddI) (Videx®) Efavirenz (EFV) (Sustiva®) Amprenavir (APV/r3) (Agenerase®)Emtricitabina (FTC) (Emtriva®) Nevirapina (NVP) (Viramune®) Atazanavir (Reyataz®)Lamivudina (3TC) (Epivir®) Indinavir (IDV/r3) (Crivixan®)Estavudina (d4T) (Zerit®) Lopinavir/ritonavir (Kaletra®)Zalcitabina (ddC) (Hivid®) Nelfinavir (Viracept®)Zidovudina (AZT) (Retrovir®) Ritonavir (Norvir®)Lamivudina + zidovudina (Combivir®) Saquinavir (SQV/r3) (Fortovase®)Abacavir + lamivudina + zidovudina (Trizivir®) Saquinavir mesilato (Invirase®)Tenofovir (TDF) (Viread®)

A B C

De elección Zidovudina (AZT) Lamivudina (3TC) Efavirenz (EFV)Abacavir (ABC) Entricitabina (FTC) Lopinavir (LPV/r)Tenofovir (TDF)Didanosina (ddI)

Alternativo Fosamprenavir (FOS/r)Saquinavir (SQV/r)Nevirapina (NVP)Atazanavir (ATZ/r)

Los regímenes habituales incluyen un fármaco de cada una de las columnas A, B y C.

TABLA II. Pautas iniciales de tratamiento antirretroviral altamente activo (TARGA)

TABLA I. Clasificación de los antirretrovirales

1439Reacciones alérgicas inducidas por fármacos

por el VIH. Existen una serie de recomendaciones para el trata-miento del episodio agudo de la infección oportunista y parala profilaxis de estas infecciones que se resumen en la Tabla III(9,10).

Debido a esta variedad de patologías que afectan a los pacien-tes infectados por el VIH, éstos precisan un gran número demedicamentos, lo que subraya la importancia de las reaccio-nes adversas y de las interacciones farmacológicas. La toxicidadde los fármacos utilizados por el paciente VIH positivo es mayorque la que producen estas mismas moléculas en el pacienteno infectado. Además, muchos de estos fármacos tienen unespectro de toxicidades superpuesto, y pueden actuar de manerasinérgica o aditiva. Entre otros fármacos, los azoles y los macró-lidos producen inhibición en la actividad del citocromo p450mientras que la rifampicina y la rifabutina producen un incre-mento en su actividad metabólica(11). En algunos casos, estasinteracciones pueden ser beneficiosas, como ocurre en el casode ritonavir que, al inhibir el citocromo p450, enlentece el meta-bolismo de otros inhibidores de la proteasa, lo que permite obte-ner igual eficacia con menor dosis de estos fármacos(12).

Por otra parte, algunas de las infecciones pueden afectar adeterminados órganos claves para el manejo farmacológico glo-

bal. Es el caso, por ejemplo, de la afectación de la médula óseaen forma de pancitopenia, que dificulta la administración de fár-macos, como la zidovudina o el ganciclovir que inducen, por símismos, anemia y granulocitopenia en un porcentaje variablede los pacientes.

Es un hecho comprobado que los pacientes que toleran lamedicación antirretroviral pueden conseguir controlar la repli-cación vírica durante largos periodos de tiempo. Sin embargo,a menudo este objetivo no se consigue debido a una mala obser-vancia del tratamiento, propiciada por la complejidad de éste ypor los efectos secundarios que produce(13). El número de fár-macos, la frecuencia de dosificación de los mismos, la frecuen-cia y gravedad de los efectos indeseables, la complejidad delrégimen y la duración del tratamiento son factores implicadosen el cumplimiento(14). Así pues, aunque los beneficios de losfármacos utilizados en el manejo de los pacientes con la infec-ción por el VIH son innegables, son también múltiples los efec-tos adversos que producen en este grupo de pacientes, inclu-yendo las reacciones de hipersensibilidad.

En este capítulo se revisan las reacciones de hipersensibili-dad descritas en relación con los fármacos utilizados en el tra-

Microorganismo/infección Tratamiento de la infección activa Profilaxis (Pfx)De elección Alternativo De elección Alternativa

BacteriasNeumococoH. influenzae Ceftriaxona o cefotaxima Amoxicilina/clavulánico No Pfx

S. aureus Cloxacilina Vancomicina No Pfx

P. aeruginosa Ceftazidima o cefepima Piperacilina o imipenem Pfx 2ª+ gentamicina + amikacina Ciprofloxacino Tobramicina (inh)

Salmonella Ciprofloxacino Ceftriaxona o cefotaxima Pfx 2ªShigella Ciprofloxacino Cotrimoxazol

SífilisLCR normala) sífilis precoz (1ª, 2ª, Penicilina G Ceftriaxona o doxiciclina No Pfx

latente < 1 año) Benzatina IM/sem(x 3 semanas)

b) sífilis tardía (latente 1 año, Penicilina G Na IV Ceftriaxona o doxiciclina No Pfxevolución desconocida, (x 10 días), seguido de gomas, cardiovascular) penicilina G benzatina

IM/sem (x 3 sem)LCR patológico o no disponible Ídem a b) Ídem a b) No Pfx

Tuberculosis Isoniazida + rifampicina Añadir al tratamiento Pfx 1ª(x 9 meses) + pirazinamida previo etambutol Isoniazida Rifampicina x 9 meses o(los 2 primeros meses) + + piridoxina rifampicina opiridoxina (x 12 meses) rifabutina +

pirazinamida (x 2 meses)

M. avium intracellulare Claritromicina Azitromicina o Pfx 1ª+ ciprofloxacino Claritromicina o Rifabutina +Etambutol + rifabutina Etambutol + rifampicina azitromicina azitromicina

TABLA III. Tratamiento y profilaxis de las infecciones oportunistas más frecuentes asociadas a VIH

tamiento, tanto de la infección por el VIH, como de las infeccio-nes oportunistas asociadas.

ALERGIA A LOS FÁRMACOS EN EL PACIENTE CON INFECCIÓN POR EL VIH

EpidemiologíaLa incidencia de reacciones de hipersensibilidad a los fár-

macos en pacientes con infección por el VIH es muy superiora la de la población general. La incidencia de estas reaccio-nes, según un estudio realizado a comienzos de los años 1990,oscila entre el 3 y el 20%(15). Los exantemas cutáneos, presu-miblemente producidos por un mecanismo de hipersensibili-dad, son las reacciones más comunes y resultan hasta 100 vecesmás frecuentes en pacientes infectados por el VIH que en suje-tos no infectados(16).

Las causas de esta mayor frecuencia de reacciones no seconocen bien pero, probablemente, sean múltiples: mayor usode medicación en estos pacientes respecto a la población gene-ral, administración frecuente de dosis altas, predisposición gené-tica, infecciones concomitantes por toxoplasma o virus, patro-nes aberrantes de producción y/o destoxificación de losmetabolitos de estos fármacos, incluyendo la acetilación lenta yla disminución de los niveles de antioxidantes, y alteracionesinmunológicas inducidas por la infección por el VIH(17,18).

El patrón de las reacciones de hipersensibilidad en los pacien-tes con infección por el VIH ha ido cambiando: en los años 1980,los medicamentos más frecuentemente implicados fueron losantimicrobianos usados en el tratamiento o la profilaxis de lasinfecciones oportunistas, entre los que destacaba el cotrimo-xazol (TMP/SMX), usado para la profilaxis y tratamiento de laneumonía por Pneumocystis carinii. También se observó, en esaépoca, un aumento de la incidencia de reacciones con otros anti-microbianos como la sulfadiazina, las aminopenicilinas, la rifam-picina, la tioacetazona, la clindamicina, o la dapsona. Sinembargo, en los últimos años, con el avance en el tratamientode la infección por el VIH y la introducción de la terapia combi-nada con antirretrovirales, se ha producido un descenso impor-tante en el número de infecciones. Como resultado, se han redu-cido las reacciones asociadas a los antimicrobianos que, sinembargo, han sido reemplazadas por las relacionadas a los nue-vos agentes antirretrovirales. Son varios los factores que puedenfavorecer el aumento de la frecuencia de reacciones frente a losantirretrovirales observada en los últimos años(17). En primer lugar,la prolongación de las terapias combinadas de tres o más fár-macos antirretrovirales, que deben ser indefinidas para mante-ner los beneficios inicialmente alcanzados. En segundo lugar, lagravedad de la epidemia por VIH, que hace que se aceleren laslicencias de nuevos fármacos antirretrovirales, cuya seguridad alargo plazo es desconocida. Por último, el número cada vez mayorde pacientes que reciben tratamiento con terapia combinada.

FisiopatologíaLa fisiopatología de las reacciones de hipersensibilidad a

los fármacos en los pacientes con la infección por el VIH no es

bien conocida. No obstante, se han propuesto algunas teorías,como la hipótesis de la haptenización y la hipótesis del peligro.Según la hipótesis de la haptenización, el fármaco, o un meta-bolito reactivo del mismo, se uniría a proteínas endógenas, y elconjugado hapteno-proteína sería procesado por la célula pre-sentadora de antígenos para ser presentado en forma de peque-ños péptidos en el contexto del complejo principal de histocom-patibilidad (MHC) a los linfocitos T. Existe otra vía posible depresentación, en la cual los metabolitos del fármaco se uniríancovalentemente a las moléculas del MHC expresadas en la super-ficie de las células presentadoras de antígenos, sin necesidad deque se produzca el procesamiento dentro de la célula. En los últi-mos años, Pichler y cols.(19) han propuesto otra vía alternativa deactivación del receptor del linfocito por los fármacos. Según estavía, los medicamentos podrían unirse directamente a las molé-culas del MHC sin necesidad de metabolismo, unión covalenteo procesamiento del antígeno. La interacción entre el MHC yel receptor del linfocito T, aunque relativamente lábil, sería losuficientemente estable como para estimular a los linfocitos T.

Cualquiera de estas vías puede ser utilizada por los dife-rentes fármacos causantes de reacciones de hipersensibilidad enlos pacientes VIH para activar a los linfocitos T y desencadenaruna respuesta inmunológica. Sin embargo, esto no explica porqué estas reacciones son más frecuentes en los pacientes infec-tados por el VIH. La compleja fisiopatología de estas reaccionesen los pacientes VIH positivos podría explicarse, al menos enparte, mediante la denominada “hipótesis del peligro”. Estahipótesis expone que la primera misión del sistema inmune noes diferenciar lo propio de lo ajeno, sino identificar “el peligro”.Del mismo modo que unas señales coestimuladoras hacen que,en el caso de la infección, el sistema inmunológico se active;existen señales que conducen a la aparición de respuestas inmu-nológicas frente a fármacos que, de otra forma, serían bien tole-rados. Así pues, no es la naturaleza extraña del fármaco lo quedesencadenaría la respuesta inmunológica, sino el daño celu-lar u otras “señales de peligro” coexistentes. Así, según esta“hipótesis del peligro”, para que se produzca una respuestainmunológica serían necesarios los dos tipos de señales. La pri-mera señal representa la interacción entre el antígeno, en el con-texto del MHC, y el receptor del linfocito T. Sin embargo, enausencia de otras señales se producirá tolerancia y no una reac-ción. La segunda señal representa la interacción entre el linfo-cito T y la célula presentadora de antígenos a través de variasmoléculas coestimuladoras. El daño celular oxidativo producidopor los metabolitos reactivos de los fármacos daría lugar a unacascada de procesos, mediados por citocinas, que promoveríauna respuesta inmunológica encaminada a eliminar las célulasdañadas. El estrés o la muerte celular o, en el caso que nos ocupa,la infección por VIH, actúan como señales de peligro, aumen-tando la expresión de moléculas coestimuladoras en las CPA quesecretarán citocinas pro-inflamatorias como la IL-2, el TNF-α yel IFN-γ. Otra señal adicional corresponde a citocinas, como laIL-1 o IL-2, que actúan directamente sobre los linfocitos T. Portanto, la mayor frecuencia de reacciones de hipersensibilidad enlos pacientes VIH positivos vendría favorecida por diversos fac-


tores que actuarían como señales de peligro; entre ellos los ele-vados niveles de citocinas pro-inflamatorias, como el IFN-γ, queaportarían las señales coestimuladoras necesarias. En la infec-ción por VIH, existe un aumento de la expresión de IFN-γ, queactuaría aumentando las moléculas del MHC de clase II en lasCPA y otras células como los queratinocitos. Como se ha resal-tado ya, otros factores que pueden actuar como señales de peli-gro en los pacientes con infección por el VIH podrían ser lospatrones aberrantes de producción y/o destoxificación de losmetabolitos de algunos fármacos, incluyendo la acetilación lentay la disminución de los niveles de antioxidantes(17,18).

La hipótesis del peligro puede ser utilizada también para expli-car por qué las reacciones de hipersensibilidad son más frecuen-tes en los pacientes con infecciones virales concomitantes, nosólo por el VIH, sino también por otros virus, como el virus deEpstein-Barr y otros herpesvirus. Sin embargo, aunque esta hipó-tesis es muy atractiva, permanecen bastantes aspectos de ella sinaclarar. Quizás la frecuencia de reacciones dependa también dela susceptibilidad individual. Esta susceptibilidad probablementesea multifactorial, incluyendo factores genéticos, factores inmu-nológicos y la administración concomitante de otros fármacos(6).

Manifestaciones clínicasLas reacciones de hipersensibilidad a los fármacos en los

pacientes con infección por el VIH se manifiestan de una formavariable. Los exantemas maculopapulosos o morbiliformes cons-tituyen los cuadros clínicos más frecuentes, seguidos de las erup-ciones urticariales(15). Los exantemas, generalmente, se inicianentre la primera y la 8ª semana de tratamiento, aunque en lospacientes con hipersensibilidad previa la reacción puede apa-recer de forma mucho más rápida, en las horas siguientes a lare-exposición. Puede presentarse también el denominado sín-drome de hipersensibilidad, manifestado clínicamente como unaerupción maculopapulosa, pruriginosa, con una distribución pre-dominantemente en tronco y extremidades superiores y que enocasiones se acompaña de afectación general (fiebre, mialgias,artralgias, elevación de las transaminasas), síntomas que pue-den aparecer antes de la erupción o de forma aislada sin erup-ción cutánea. Esta entidad, denominada también síndrome DRESS(exantema, eosinofilia con afectación del estado general, rela-cionado con fármacos), suele presentarse pasadas de una a tressemanas del inicio del tratamiento. El cuadro cutáneo puedeevolucionar desfavorablemente hacia la formación de ampollas,dermatitis exfoliativa y afectación de mucosas. Sin embargo, encasos de reacción previa al fármaco o a uno relacionado, los sín-tomas pueden iniciarse en las primeras horas tras la administra-ción del fármaco. El diagnóstico de este cuadro se basa única-mente en criterios clínicos y puede ser especialmente difícil enaquellos casos en los que sólo aparece la sintomatología gene-ral. Desafortunadamente, no existe ninguna variable ni demo-gráfica, ni metabólica, ni inmunológica que pueda ayudarnos apredecirlo.

Otras reacciones menos frecuentes incluyen el síndrome deStevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica (NET) y las nefri-tis o neumonitis agudas intersticiales(16,17,20).

Cerca del 50% de los cuadros de hipersensibilidad a los anti-rretrovirales se resuelven espontáneamente a pesar de continuarcon el tratamiento(17). Por ello, de forma general, sólo se reco-mienda interrumpir la administración del fármaco en caso deafectación de las mucosas, formación de ampollas, exfoliación,disfunción hepática, fiebre mayor de 39° o prurito incoercible.En estos casos, a pesar de suspender el tratamiento, puede haberun empeoramiento inicial, sobre todo en casos de fármacos convida media larga.

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD A LOS FÁRMACOSANTIRRETROVIRALES

Actualmente, la terapia antirretroviral incluye al menos 3 fár-macos, combinaciones denominadas TARGA (tratamiento anti-rretroviral de gran actividad) o HAART (en inglés, highly activeantiretroviral therapy). Con el uso combinado de al menos 3 fár-macos antirretrovirales se ha conseguido disminuir al máximoy de manera prolongada la carga viral, restablecer o conservarla función inmunológica, mejorar la calidad de vida y disminuirla mortalidad y morbilidad relacionadas con la infección por elVIH(8).

Clasificación y mecanismos de acción de los antirretrovirales

A finales del año 2004, la FDA había aprobado 20 fármacosantirretrovirales, 17 de los cuales están comercializados en España,como se ha dicho. En la Tabla I se muestran los diferentes anti-rretrovirales con los nombres bajo los cuales se encuentran comer-cializados. Estos fármacos pertenecen a diferentes familias queactúan en distintos puntos del ciclo de replicación del virus yse agrupan, fundamentalmente, en tres categorías según sumecanismo de acción:

Inhibidores de la transcriptasa inversaEn este grupo se incluyen algunos fármacos cuyo principal

mecanismo de acción es la inhibición selectiva de la transcrip-tasa inversa (TI) del VIH.

Según su estructura química, se clasifican en:

Inhibidores de la TI análogos de nucleósidos (ITIAN) y de nucleótidos (ITIANt)

La característica principal de estos fármacos es la similitudestructural con el sustrato natural con el que compiten en launión con la TI. Estos fármacos necesitan ser activados, es decir,ser trifosforilados (análogos de los nucleósidos) o bifosforilados(análogos de los nucleótidos) por enzimas celulares para poderejercer su acción inhibidora. La acción inhibidora que producenes doble:• Impiden la transcripción del ARN genómico a ADN vírico,

al unirse de manera competitiva a la TI en lugar de sus sus-tratos naturales.

• Impiden la elongación del ADN complementario (ADNc) vírico:al unirse a la TI son incorporados como nucleótidos a la



cadena del ADN provírico y actúan como terminadores de lacadena, ya que no poseen en la posición 3´ el grupo oxidrilonecesario para la formación de puentes fosfodiéster que con-tinúen la elongación de la cadena.

Inhibidores de la TI no análogos de nucleósidos (ITINAN)En este grupo se incluyen aquellos fármacos que inhiben de

forma selectiva, pero no competitiva, a la TI, por lo que no sonestructuralmente similares a los nucleósidos o nucleótidos natu-rales.

Su mecanismo de acción es distinto al de los ITIAN. Se unende forma no competitiva directamente a la enzima, sin precisaruna activación celular previa, en una zona próxima al punto cata-lítico, y alteran así la orientación y movilidad de la TI, cuya acti-vidad queda bloqueada y, con ello, la síntesis del ADN provírico.A diferencia de los ITIAN, no poseen una doble acción inhibi-dora, ya que éstos no van a ser incluidos en la cadena de ADNvírico y, por lo tanto, no van a actuar como terminadores decadena.

Inhibidores de la proteasa (IP)Se incluyen en este grupo todos aquellos fármacos antirre-

trovirales cuya actividad frente al VIH se debe a la inhibición dela proteasa, una enzima esencial en la formación de partículasvíricas maduras.

En el núcleo de la célula huésped, el ARNm vírico da lugar ala formación de dos poliproteínas (seguro) bioquímicamente iner-tes (viriones inmaduros), constituidas por proteínas estructura-les y enzimas víricas, que pasan al citoplasma por exocitosis.En el citoplasma tiene lugar la escisión de las poliproteínas, pormediación de la proteasa y se producen proteínas más peque-ñas funcionales (viriones maduros). Así, al inhibir a la proteasase impide la escisión adecuada de las poliproteínas y, por tanto,la maduración de los viriones, lo que resulta en partículas sincapacidad infectiva. Estos fármacos presentan un gran númerode interacciones farmacológicas, dado que su metabolismo es,fundamentalmente, hepático a partir de varias isoenzimas delcitocromo p450.

El uso de los inhibidores de la proteasa, junto a los inhibido-res de la TI, supuso un cambio en el curso de la enfermedadhacia una evolución crónica con una larga supervivencia y secreó el llamado “tratamiento antirretroviral de gran actividad”(TARGA), aunque este término ya se utiliza, de forma extensiva,para cualquier combinación de fármacos antirretrovirales queincluyan al menos tres agentes. Las pautas más habituales inclu-yen dos ITIAN más uno o dos IP o un ITINAN, o bien tres ITIAN(7)

(Tabla II).

Inhibidores de la fusiónPertenecen a este grupo los agentes antirretrovirales que

actúan bloqueando la penetración del VIH en los linfocitos TCD4+, al inhibir el proceso a través del cual la cubierta del virusse funde con la membrana de los linfocitos. Por lo tanto, a dife-rencia del resto de los fármacos antirretrovirales, actúan fuerade la célula huésped.

El único inhibidor de la fusión comercializado es la enfuvir-tida. Este fármaco ha demostrado, en varios estudios, ser eficazen los pacientes con infección por el VIH resistente a múltiplesfármacos(21).

Reacciones de hipersensibilidad a antirretroviralesEn la Tabla IV se describen las reacciones adversas produci-

das con mayor frecuencia por las diferentes familias de antirre-trovirales, así como los mecanismos implicados en ello.

Las reacciones de hipersensibilidad se han descrito con todoslos antirretrovirales, aunque son más frecuentes con determina-dos fármacos, como el abacavir (un ITIAN), con todos los ITTNNy con el amprenavir (un inhibidor de la proteasa)(17).

La patogenia de las reacciones de hipersensibilidad no seconoce con exactitud. Sin embargo, el manejo de estas reaccio-nes es importante, ya que el desarrollo de resistencias a los fár-macos antirretrovirales se ha relacionado fundamentalmente conla falta de cumplimiento del tratamiento. Así, la interrupción deéste, debida a las reacciones de hipersensibilidad, conlleva igual-mente un incremento en el riesgo de desarrollo de resisten-cias. No obstante, este manejo no resulta fácil ya que, en la mayo-ría de los casos, se desconocen las estructuras que desencadenanla respuesta inmune y el mecanismo inmunológico implicado,por lo que se carece de los métodos diagnósticos adecuados. Laidentificación del agente responsable de la reacción es aún másdifícil cuando los pacientes están recibiendo tratamiento concombinaciones de varios fármacos.

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos y de los nucleótidos (ITIAN e ITIANt)

En España, actualmente, se encuentran comercializados sieteITIAN (abacavir, didanosina, estavudina, emtricitabina, lamivu-dina, zidovudina y zalcitabina) y un ITIANt (tenofovir). La com-binación de dos ITIAN está incluida en la mayoría de las com-binaciones de antirretrovirales de los TARGA(7). Los efectosadversos más importantes de este grupo de fármacos son la aci-dosis láctica y la esteatosis hepática, que pueden llegar a sermortales. Estos efectos adversos son secundarios a una toxici-dad mitocondrial de los ITIAN por inhibición de la ADN-poli-merasa mitocondrial (Tabla IV). El abacavir es el responsable dela mayoría de reacciones de hipersensibilidad a los ITIAN.

AbacavirEl abacavir es un análogo carbocíclico de la guanosina, un

nucleósido purina que se produce de forma natural. Difiere estruc-turalmente de otros ITIAN (didanosina, lamivudina, estavudina,zalzitabina y zidoduvina), que son análogos dideoxinucleósidos.Las estructuras de los diferentes antirretrovirales se muestran enla Figura 1.

Las reacciones descritas con mayor frecuencia en relacióncon este fármaco son los exantemas cutáneos, que pueden apa-recer hasta en un 15% de los pacientes que lo utilizan(17). El aba-cavir se ha asociado también con un síndrome de hipersensibi-lidad grave, que ocurre aproximadamente entre un 3 y un 5%de los pacientes que lo reciben(22,23). Este síndrome de hipersen-

sibilidad se caracteriza por la afectación de múltiples órganos ysistemas y normalmente se inicia en las 6 primeras semanas detratamiento, con una media de 11 días(6). Las manifestacionesclínicas más frecuentes consisten en fiebre, exantema (maculo-papuloso o morbiliforme), síntomas gastrointestinales, malestargeneral y fatiga. Otras manifestaciones menos comunes inclu-yen síntomas por afectación de la mucosa oral y faríngea, sín-

tomas músculo-esqueléticos y respiratorios, cefalea, parestesiase hipotensión. El exantema rara vez es grave y, con frecuencia,aparece de 1 a 3 días después de la fiebre y los síntomas gas-trointestinales(6). Las alteraciones analíticas, que indican una reac-ción de hipersensibilidad, incluyen linfopenia e incremento enlas concentraciones séricas de las enzimas hepáticas, de la cre-atina cinasa o de la creatinina. Los síntomas de hipersensibilidad


Familia Mecanismos Prevalencia (%) Clínica

ITIAN e ITIANt Toxicidad mitocondrial 20-40 Neuropatía periféricaMiopatíaMiocardiopatíaPancreatitisHepatomegaliaEsteatosis hepáticaAcidosis lácticaMielotoxicidadLipoatrofia

Hipersensibilidad (abacavir) 15* ExantemaSíndrome DRESS**

ITINAN Hipersensibilidad 15-30* ExantemaSíndrome DRESS**Síndrome de Stevens-Johnson/NET

IP Hiperlipemia 25-50 HipertrigliceridemiaResistencia a la insulina Hipercolesterolemia

Diabetes mellitusLipoacumulación abdominal

Inhibidores de la fusión Inflamación local 60-70 InduraciónEritemaNódulos

*Prevalencia de exantemas (la prevalencia de reacciones cutáneas graves es < 1%).**DRESS: drug-related eosinophilic and systemic symptoms.

TABLA IV. Reacciones adversas a los antirretrovirales

FIGURA 1. Estructura química de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (ITIAN).

Abacavir Didanosina Emtricitabina Estavudina

TenofovirZidobudinaZalcitabibaLamivudina

NH2

HN

HO N

N

N

NHO

O

HN

N

N

O

N

NH2

N

NO

S

O

F

OHHO

HN

N

N

O

O

CH3

N

NH2

N

N N

O

O

P OH

OHCH3

O N

HO O

O

HNCH3

N+

N–

N

HO O

N

NH2

O N

NH2

N

NOO

S

OH

tienden a aumentar con cada dosis administrada y se resuel-ven rápidamente tras la suspensión del fármaco. La mortalidadde este síndrome se ha estimado en 3 de cada 10.000 pacien-tes(23).

Se han analizado diferentes factores que pueden influir enun mayor riesgo de presentar el síndrome de hipersensibilidadpor abacavir. Así, en estudios epidemiológicos se ha observadouna menor incidencia en los pacientes que han recibido trata-mientos prolongados con antirretrovirales y en los sujetos deraza negra(24). La incidencia del síndrome de hipersensibilidad esmuy superior en los pacientes de raza blanca(25). La mayor omenor incidencia en las diferentes poblaciones podría explicarsepor las diferencias étnicas en la frecuencia de polimorfismosgenéticos, que afectan al metabolismo del fármaco y a la res-puesta inmunológica. Así, en los sujetos de raza blanca se hadescrito una fuerte asociación entre este síndrome de hipersen-sibilidad y el HLA-B*5701, que ha sido encontrado entre un 46%y más de un 90% de los pacientes con hipersensibilidad a aba-cavir(26-28). En uno de los estudios, el HLA-B*5701 estaba pre-sente en el 94,4% de los pacientes con reacciones de hipersen-sibilidad frente a un 1,7% en controles(28). Se ha encontradotambién otro polimorfismo asociado en Hsp70. El alelo Hsp-70-Hom se encontró combinado con el HLA-B*5701 en el 94,4%de los pacientes con el síndrome de hipersensibilidad al abaca-vir frente al 0,4% en controles (coincide)(29). Otro factor que seha encontrado asociado a un mayor riesgo de reacción es elaumento de los niveles de linfocitos CD8+(25). Los pacientes consíndrome de hipersensibilidad al abacavir muestran un aumentoen la expresión del factor de necrosis tumoral (TNF-α) en res-puesta a la estimulación con dicho fármaco(29). El modelo pato-génico propuesto para la generación de la respuesta inmunita-ria frente al abacavir sería que el HLA-B*5701 participaríapresentando el antígeno, en el contexto del HLA-1, a los linfo-citos CD8+ y que las moléculas Hsp-Hom expresadas podríanfacilitar la presentación a estos linfocitos y la respuesta de cito-cinas(29). La proliferación de linfocitos CD8 en respuesta al aba-cavir es un hallazgo inmunológico en este tipo de reacciones,que apoya su papel en la fisiopatología de esta entidad(30). Se hainvestigado también si es el fármaco original, o algún metabo-lito del mismo, el desencadenante de la respuesta inmunitaria.Se ha propuesto que, para que se produzca la respuesta inmu-nológica, sería necesaria la bioactivación del abacavir. La princi-pal vía de metabolismo del abacavir es la oxidación, que es cata-lizada por la enzima alcohol deshidrogenasa. Esta reacción ocurreen dos fases que dan lugar a un metabolito intermedio aldehído,inestable pero químicamente reactivo, que puede unirse a pro-teínas para constituir el antígeno completo. Sin embargo, en unestudio in vitro reciente, se demostró una proliferación de lascélulas mononucleares frente al fármaco original y sólo en unpaciente se encontró una proliferación, tanto con el abacavir,como con el metabolito aldehído(31).

En el diagnóstico de este síndrome de hipersensibilidad, exis-ten algunos estudios que han demostrado la utilidad de las prue-bas epicutáneas en parche(29,32). En un estudio se analizaron 7pacientes que habían presentado una reacción de hipersensi-

bilidad al fármaco(32). La reacción había comenzado entre los 7y los 17 días del inicio del tratamiento y las manifestacionesclínicas consistieron en fiebre (todos los pacientes), exantema (6pacientes), malestar general y, en algunos pacientes, otros sín-tomas como cefaleas, mialgias, náuseas o diarrea. A los pacien-tes, y a 4 controles, se les practicaron pruebas epicutáneas enparches con abacavir (1 y 10% en vaselina), realizándose las lec-turas a la hora y, posteriormente, a las 48 y 96 horas. Los 7pacientes mostraron un resultado positivo con las dos concen-traciones y en las lecturas a las 48 y 96 horas. Sólo un pacientetuvo una lectura positiva a la hora que se mantuvo a las 48 y 96horas. En las biopsias realizadas se observó una vasculitis linfo-cítica, así como una ausencia de marcadores de linfocitos B yla presencia de linfocitos CD4+ y CD8+(32). En otro trabajo, laspruebas epicutáneas en parche también demostraron su utili-dad en el diagnóstico, resultando positivas en un 75% de lospacientes (9 de 12) con clínica compatible con un síndrome dehipersensibilidad por abacavir(29).

Independientemente del resultado de las pruebas cutáneas,la actitud recomendada, ante el síndrome de hipersensibilidad,es la suspensión del tratamiento, ya que la reintroducción delfármaco se ha asociado con la aparición de reacciones más gra-ves, incluyendo reacciones anafilácticas e incluso reacciones mor-tales(22,23,33,34). En el exantema sin afectación sistémica, sinembargo, es posible continuar con el tratamiento, ya que éstetiende a resolverse espontáneamente.

Otros inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos y de los nucleótidos

Las reacciones de hipersensibilidad con otros ITIAN son muchomenos frecuentes. Se han descrito reacciones aisladas con todosellos, aunque la mayoría hacen referencia a la zidovudina, el pri-mer antirretroviral introducido en el tratamiento de la infec-ción por VIH. Las reacciones de hipersensibilidad más frecuen-tes incluyen exantemas cutáneos con o sin fiebre. De formaaislada, se han descrito también reacciones anafilácticas(35) y otrasreacciones no inmediatas como vasculitis leucocitoclásticas(36),fiebre(37) o reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Ste-vens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica(13,38). En una revi-sión reciente de reacciones cutáneas graves en pacientes coninfección por el VIH, de las 50 reacciones analizadas, dos fue-ron relacionadas con el tratamiento con zidovudina(13). Sinembargo, las manifestaciones cutáneas más frecuentes son lashiperpigmentaciones cutáneas, fundamentalmente ungueales,que, normalmente, aparecen en forma de bandas transversaleso longitudinales. El mecanismo propuesto para estas hiperpig-mentaciones es el aumento en el depósito de melanina poraumento en la producción y dispersión de los melanosomas indu-cidas por la zidovudina(39).

Las reacciones adversas más frecuentes con didanosina sonlas pancreatitis y la neuropatía periférica. Otras reacciones adver-sas graves descritas con este y otros análogos de los nucleósi-dos y nucleótidos incluyen la acidosis láctica y la hepatomega-lia grave con esteatosis. El sexo femenino, la obesidad y laexposición prolongada a análogos de los nucleósidos, parecen



constituir factores de riesgo. Se han descrito casos aislados dereacciones de hipersensibilidad incluyendo exantemas morbili-formes leves, así como vasculitis leucocitoclástica(40) o el síndromede Stevens-Johnson(13).

Los efectos adversos más frecuentes con la zalcitabina sonlos exantemas maculopapulosos y las úlceras orales y esofági-cas(41) y, al igual que con los demás ITIAN, la pancreatitis, hepa-totoxicidad y neuropatía periférica. Además, se han descritocasos aislados de reacciones de hipersensibilidad graves(41,42).

Las reacciones con otros ITIAN o ITIANt son excepcionales,incluyéndose casos aislados de urticaria o dermatitis de contactopor lamivudina(43,44) o una erupción liquenoide en relación conel tenofovir(45).

No parece existir reactividad cruzada entre los diferentes fár-macos inhibidores de los nucleósidos y de los nucleótidos(6).

Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (ITINAN)

Dentro de los ITINAN se incluyen la delavirdina, el efavirenzy la nevirapina. En España, actualmente sólo se encuentran comer-cializados el efavirenz y la nevirapina(7). Las reacciones más fre-cuentes son los exantemas cutáneos, presumiblemente produ-cidos por un mecanismo de hipersensibilidad. El exantemaaparece habitualmente en las dos primeras semanas de trata-miento y en muchos casos remite a pesar de continuar con eltratamiento. Aunque la frecuencia de exantemas es similar paralos tres fármacos, los pacientes que reciben nevirapina presen-tan con frecuencia reacciones más graves(46).

NevirapinaLa nevirapina es un derivado dipiridodiacepina inhibidor de

la TI no análogo de los nucleósidos (Tabla I). De todos los ITINAN,la nevirapina ha sido el fármaco más estudiado. La incidencia deexantemas oscila entre el 17 y el 35%, ocurriendo en dos ter-ceras partes de los casos, durante las 2 primeras semanas del tra-tamiento(6,47). El riesgo de reacciones es hasta 7 veces más altoen las mujeres que en los varones(48). La nevirapina también se haasociado con una elevación de las enzimas hepáticas en un 7%de los pacientes y con hepatitis, en un 1%(49). Dentro de los inhi-bidores de la transcriptasa inversa, la nevirapina es la que pre-senta mayor potencial de causar hepatotoxicidad. El mayor riesgoes el de reacciones hepáticas graves, potencialmente mortales, amenudo asociadas con exantemas, que se producen en las pri-meras 6 semanas de tratamiento. En algunos casos, la afectaciónhepática es debida a infecciones víricas subyacentes pero, enotros, representa una manifestación de la reacción de hipersen-sibilidad. En un estudio de farmacogenética, se encontró una aso-ciación de las reacciones de hipersensibilidad que cursan con fie-bre, afectación hepática y exantema con el HLA DRB1*0101asociado, a su vez, a recuentos elevados de linfocitos CD4+(50).Esta asociación no fue encontrada en los pacientes que habíanpresentado un exantema sin ninguna otra afectación.

La nevirapina es el agente antirretroviral con el que se handescrito un mayor número de reacciones cutáneas graves, comoel síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica.

La incidencia de síndrome de Stevens-Jonhson en los pacientestratados con nevirapina se ha estimado entre un 0,3-1% y, habi-tualmente, ocurre en las 4-6 primeras semanas de tratamiento(18).En un estudio europeo, en el que se analizaron los casos detec-tados de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmicatóxica, un 7,3% tuvieron lugar en pacientes infectados por elVIH y, de éstos, un 83% fueron atribuidos al tratamiento connevirapina(51). En otra revisión bibliográfica sobre los casos publi-cados de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmicatóxica en relación con los fármacos antirretrovirales, se registra-ron 50 casos, de los cuales, 42 fueron secundarios a la adminis-tración de nevirapina, mientras que otros dos estaban asociadosa la zidoduvina, uno a la didanosina, uno al indanavir (IP) y cua-tro al amprenavir (IP)(13).

Los mecanismos inmunológicos implicados en las reaccio-nes producidas por la nevirapina u otros ITINAN no están sufi-cientemente aclarados. Al igual que con otros fármacos, nose conoce bien si es el fármaco original o un metabolito de ésteel responsable de la respuesta inmunológica. El metabolismode la nevirapina tiene lugar, fundamentalmente, en el hígado,a través de la vía del citocromo p450 (CYP). La biotransforma-ción se realiza primariamente por isoenzimas de la familia CYP3Ay da lugar a 3 metabolitos principales que se excretan en orina,la 2-, 12- y 3-hidroxinevirapina. La respuesta inmunológica frentea la nevirapina original y frente a sus metabolitos ha sido inves-tigada en un modelo animal en ratas(52). Sin embargo, no se haaclarado si los exantemas son debidos al fármaco original o alos metabolitos reactivos(53).

La actitud que se debe seguir en las reacciones con la nevi-rapina dependerá, como es lógico, de la gravedad de la reacción.Ya que la incidencia de exantemas parece estar en relación conlos niveles séricos elevados del fármaco en las primeras semanasde tratamiento(47), habitualmente se inicia éste con la mitad dela dosis terapéutica (200 mg) durante 14 días para, posterior-mente, continuar con la dosis completa (400 mg). En los exan-temas sin afectación sistémica, que se producen cuando se haalcanzado la dosis completa de tratamiento (400 mg/día), habi-tualmente se puede continuar con el tratamiento, ya que, en lamayoría de los casos, el exantema se resuelve de manera espon-tánea(6). En aquellos que aparecen en las semanas en las que seproduce un incremento de dosis, se recomienda realizar aumentode dosis de forma más lenta y si, a pesar de ello persiste, o inclusoaumenta, la intensidad de la afectación cutánea, deberá suspen-derse la administración. En estos casos, puede intentarse la rein-troducción del fármaco, una vez resuelta la reacción, medianteun protocolo de desensibilización o de inducción de tolerancia.La inducción de tolerancia se consigue administrando dosis pro-gresivamente crecientes del fármaco, teniendo también en cuentaque, si el aumento se produce de manera muy lenta y se man-tienen durante un periodo prolongado de tiempo concentracio-nes subterapéuticas del fármaco, se puede favorecer la apariciónde resistencias(7). En la Tabla V se muestra un protocolo de induc-ción de tolerancia con nevirapina, en el que se administran dosisprogresivamente crecientes del fármaco a intervalos de mediahora, con una duración total de unas 6 horas(54).

El tratamiento con nevirapina debe suspenderse, y está con-traindicada su reintroducción, cuando exista afectación de lasmucosas, lesiones ampollares, exfoliación y/o afectación hepá-tica (hepatomegalia y elevación significativa de las enzimas hepá-ticas). La administración concomitante del antirretroviral con cor-ticoides o antihistamínicos no previene la aparición de lasreacciones de hipersensibilidad(55,56).

DelavirdinaLa delavirdina es un derivado bis(heteroaril)piperacina, cuya

estructura se muestra en la Figura 2. Es un fármaco que, en gene-ral, se tolera bien. Sin embargo, entre un 18 y un 36% de lospacientes pueden experimentar un exantema maculopapulosoy pruriginoso, localizado fundamentalmente en la región supe-rior del tronco y en los miembros superiores(57). En la mayoría delos casos, tiene lugar entre la primera y tercera semanas delinicio del tratamiento. Las lesiones, habitualmente, remiten enmenos de 2 semanas y no suele requerirse reducir la dosis ni sus-pender el tratamiento. En un 5-10% de los casos, el cuadro cutá-neo es más grave y obliga a suspender la administración del fár-maco(6).

EfavirenzEl efavirenz (EFV) es un derivado benzoxazinona inhibidor de

la TI no análogo de los nucleósidos (ITINAN) (Figura 2). La fre-cuencia de exantemas asociados con el tratamiento con efavi-renz es aproximadamente del 28% en adultos y del 45% enniños(6). Habitualmente se trata de exantemas maculopapulososque, normalmente, aparecen en las dos primeras semanas deltratamiento (mediana, 11 días) y que tienden a resolverse de

manera espontánea dentro de las 4 primeras semanas a pesarde continuar con la administración del fármaco.

También se han descrito reacciones más graves, como el sín-drome DRESS o el de Stevens-Johnson(58,59). Otras reaccionesraras incluyen casos aislados de reacciones de fotosensibilidad(60),vasculitis leucocitoclásticas(61) o neumonitis(62).

Al igual que con la nevirapina, en las reacciones sin afecta-ción mucosa o sistémica puede realizarse una inducción de tole-rancia mediante la administración de dosis progresivas del fár-maco hasta conseguir las dosis terapéuticas(63).

La reactividad cruzada entre los fármacos pertenecientes algrupo de los ITINAN es poco conocida. En un estudio, la reac-tividad cruzada entre nevirapina y delavirdina fue de un 70%(46).Sin embargo, en dicho estudio no queda claro si se trataba deverdadera reactividad cruzada o las reacciones fueron meramentecoincidentes. En una serie de pacientes procedente de nuestropaís, únicamente 1 de 8 pacientes que habían sufrido un exan-tema, que se asoció al tratamiento con nevirapina, lo desarrollóposteriormente con efavirenz(64). El efavirenz y la nevirapina, apesar de compartir el mismo mecanismo de acción, no tienenestructuras químicas relacionadas, siendo la nevirapina un miem-bro de la clase dipiridodiacepinona y el efavirenz, un trifluoro-derivado (Figura 2).

Al tratarse de fármacos estructuralmente diferentes, no existereactividad cruzada entre ITIAN e ITINAN.

Inhibidores de la proteasaSe incluyen en este grupo todos aquellos fármacos antirre-

trovirales cuya actividad frente al VIH se debe a la inhibición dela proteasa, enzima esencial en la formación de partículas víri-cas maduras. Presentan un gran número de interacciones far-macológicas, dado que inhiben el citocromo p450.

Los inhibidores de la proteasa, dentro de los antirretrovira-les, son también los agentes que producen con mayor frecuen-cia reacciones adversas de tipo metabólico entre las que se inclu-yen la redistribución de la grasa corporal, hipercolesteronemia,hipertrigliceridemia, hiperglucemia y diabetes, además de hemo-rragias en los pacientes hemofílicos(7) (Tabla IV):

Se han descrito reacciones adversas, presumiblemente debase inmunológica, con todos los inhibidores de la proteasa. Lasreacciones más frecuentes incluyen los exantemas cutáneos, aun-que también pueden desencadenar reacciones más graves, comoel síndrome de Stevens-Johnson.


Nº dosis Dosis (µg) Nº dosis Dosis (mg)

1 2,5 7 2,52 10 8 53 25 9 104 100 10 255 250 11 506 750 12 100

Dosis administradas con intervalos de media hora.

TABLA V. Protocolo de inducción tolerancia con nevirapina(Messad 2002)(165)

FIGURA 2. Estructura de los ITINAN.

Delavirdina

N

CH3H3C

HN

N

NH

O

N

HN

O

S

O

H3C

Efavirenz

NH

O

ClO

F

F

F

Nevirapina

N

NH

N

O

N

CH3

AmprenavirEl amprenavir es un inhibidor de la proteasa derivado de la

familia de las sulfamidas (hidroxietilamina sulfonamida) (Figura3). Fue aprobado por la FDA en 1999 para el uso en combina-ción con otros agentes antirretrovirales en el tratamiento de lainfección por el VIH-1. El profármaco fosamprenavir, que se con-vierte rápidamente en amprenavir, fue aprobado por la FDA enel año 2003.

El amprenavir está farmacológicamente relacionado con otrosIP pero es estructuralmente diferente a éstos. Actúa inhibiendola función de la proteasa e interfiriendo con la síntesis de proteí-nas virales esenciales. Es un fármaco que se tolera generalmentebien. En los estudios clínicos, los efectos adversos más frecuen-temente descritos fueron dolor abdominal, diarrea, hipergluce-mia, náuseas, parestesias orales, exantemas y vómitos(7).

El amprenavir es el IP con el que se han asociado con mayorfrecuencia reacciones de hipersensibilidad. Se han descrito exan-temas hasta en un 28% de los pacientes que reciben el fármaco,aunque sólo en un 3% es necesaria la suspensión del tratamiento.Un 1% de los pacientes pueden desarrollar un síndrome de Ste-vens-Jonhson(18). Aunque el amprenavir es una sulfonamida, lareactividad cruzada con otras sulfonamidas es desconocida(6).

Otros inhibidores de la proteasaSe han descrito reacciones, presumiblemente de hipersensi-

bilidad, con todos los demás IP. En un estudio de nuestro país,un 23,8% de los niños (10/42) tratados con nelfinavir presenta-

ron un exantema maculopapuloso que se inició entre los 5 y 9días de tratamiento y que afectaba fundamentalmente a tronco,cara, palmas y plantas. El exantema fue autolimitado y se resol-vió de manera espontánea sin necesidad de suspender el trata-miento(65). En otro estudio observacional, realizado en Italia, seregistraron 13 reacciones de hipersensibilidad en 238 pacientestratados con inhibidores de la proteasa: 7 de 56 pacientes tra-tados con ritonavir (12,5%) y 6 de 138 tratados con indinavir(3,7%)(66). El indinavir se ha asociado a alteraciones dermatoló-gicas, como la xerosis generalizada y la queilitis descamativa, queafectan a la mayoría de los pacientes que lo utilizan, y a otrascomo la paroniquia recurrente en manos y pies y las distrofiasungueales(67). Estas alteraciones dermatológicas parecen oca-sionadas a partir de un mecanismo patogénico no del todo elu-cidado pero, en todo caso, similar al de los retinoides sistémicos.

La actitud a seguir ante una reacción de hipersensibilidadproducida por cualquiera de estos fármacos será la misma quecon los inhibidores de la transcriptasa inversa, continuando conla administración en las reacciones leves y suspendiendo éstacuando la afectación cutánea sea más importante.

Si no existe afectación de mucosas o afectación sistémica,tras la suspensión y pasadas unas semanas, es posible inducir denuevo la tolerancia mediante la administración de dosis progre-sivas del fármaco. En este sentido, Demoly y cols. utilizaron unprotocolo de inducción de tolerancia en 3 pacientes que habíanpresentado una erupción exantemática en relación con nelfina-vir, consiguiendo la tolerancia en 2 de ellos(68) (Tabla VI).


FIGURA 3. Estructura química de los inhibidores de la proteasa (IP).

Indinavir

CH3O N

HCH3

CH3

O

OHHN

OH

N

NN

Ritonavir

CH3

O

H3CN

CH3

N

H3C CH3

O OHO

SNH

NH

HN

O

N

Nelfinavir

SCH3

H3CCH3

NHO

N

O

H

HOH

HO

CH3

NH

Atazanavir

H3C CH3O NH

H3CCH3

CH3

CH3

NHH3C CH3

O

O

OH OHN

HN

N

OON

Saquinavir

H

H

NH2

O

OO

NHCH3H3C

CH3

OHO

N

HN N

HNH

N

Lopinavir

CH3

OO

O

OCH2

NHOH H3C

H3C

HNNHN

Amprenavir

CH3H3C

NH

O

O

O

OH

O OS

NNH2

La reintroducción del fármaco estará contraindicada en aque-llos pacientes con afectación mucosa o hepática grave.

Inhibidores de la fusiónLos inhibidores de la fusión representan una nueva clase

de fármacos que actúan previniendo la entrada del virus dentrode las células del huésped. La enfuvirtida, el primer medicamentode este tipo, fue aprobada por la FDA en el año 2003 para eltratamiento de la infección por el VIH-1, en combinación conotros antirretrovirales, en pacientes ya tratados previamente yque persistían con evidencia de replicación viral a pesar de dichostratamientos.

Este fármaco se administra por vía subcutánea y los princi-pales efectos adversos son reacciones locales en el lugar de lainyección. Los signos y síntomas más frecuentes son la indura-ción (94,4%), el eritema (90,8%), los nódulos (70%) y el dolor(51,7%) en el lugar de la inyección. A pesar de la elevada inci-dencia de estas reacciones, la discontinuación del tratamientosólo es necesaria en alrededor del 3% de los pacientes.

Las reacciones sistémicas de hipersensibilidad parecen sermuy raras. En un ensayo de 48 semanas de tratamiento conenfuvirtida, la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad fue< 1% (5 casos)(69). Las manifestaciones clínicas incluyeron exan-temas, fiebre, náuseas, vómitos, temblor, hipotensión y eleva-ción de las transaminasas. La recomendación, en estas reaccio-nes de hipersensibilidad, es la suspensión del tratamiento. Sinembargo, en un caso publicado de un paciente con un exan-tema generalizado que recurrió al readministrar el fármaco, fueposible conseguir la tolerancia del fármaco mediante un pro-tocolo de desensibilización rápida(70) (Tabla VII).

Otras reacciones adversas raras, posiblemente mediadas porun mecanismo inmunológico, incluyen la enfermedad primariapor inmunocomplejos, el distrés respiratorio, las glomerulone-fritis y el síndrome de Guillain-Barré(69).

HIPERSENSIBILIDAD A LAS SULFAMIDAS

Las sulfamidas proceden del ácido sulfanílico y la sulfanila-mida, sustancias que se caracterizan por contener en su molé-cula en posición para, es decir, en posición 1 y 4, dos nitrógenos:el primero amínico y el segundo amídico (Figura 4). Este núcleo

basal es el punto de partida de la obtención de las sulfamidasque se usan en la práctica médica, bien por la sustitución delhidrógeno amínico o por la del hidrógeno amídico. Se puede decir



1 25 7 252 100 8 503 250 9 1004 1.000 10 2505 2.500 11 5006 7.500 12 1.000

Dosis administradas con intervalos de media hora.

TABLA VI. Protocolo de inducción de tolerancia con nelfinavir(Demoly 1998)(68)


1 0,9 10 0,462 1,8 11 0,923 3,6 12 1,844 7,2 13 3,685 14,4 14 7,366 28,8 15 14,77 57,6 16 29,48 115,2 17 45,09 230,0 18 90,0

TABLA VII. Protocolo de desensibilización con enfuvirtida(Shahar 2005)(70)

FIGURA 4. Estructura química de algunas sulfamidas y de tri-metoprim.

Sulfona

OO S

NHH

HHN

Celecoxib

OO S

NHH

NN

F F

F

Treimetoprim

HN

O

O O

N

HNH

NH

Furosemida

OO S

NH H

Cl

OH

H ON

O

Sulfametoxazol

N

OO

NH

O

S

NHH

que la “era de las sulfamidas” comienza con el siglo XX; en pri-mer lugar, Gelmo, en 1908, sintetizó y experimentó la para-ami-nobenceno-sulfonamida; después, Heidelberger y Iacobs, en 1919,demostraron propiedades antibacterianas de la azosulfonamida;seguidamente, en 1932, Domagk sintetizó el prontosil rojo, demos-trando en él propiedades antibacterianas; en 1935, Trefüel, Nittiy Bobet, descubrieron que la parte activa del prontosil rojo era elnúcleo sulfanilamida, sustancia que se llamó prontosil blanco;Colebrok y Kenny pusieron de manifiesto su gran actividad en lafiebre puerperal. Finalmente, en 1940, Woods y Fildes demostra-ron que el ácido para-amino-benzoico (PABA) era el antagónicoo sustancia inhibidora de las sulfamidas.

El uso de las sulfamidas ha ido decreciendo en los últimosaños(71) debido a una combinación de factores como son el incre-mento de resistencias de los microorganismos, la aparición dedudas acerca de las reacciones adversas y la agresiva política demercado de los nuevos antibióticos. Sin embargo, las sulfami-das se mantienen como una medicación de aceptable coste-efi-cacia en muchos casos. Debemos recordar que fueron la primeraclase de antibióticos introducida, y aún presentan un amplionúmero de indicaciones que incluyen infecciones respiratorias,urinarias y gastrointestinales. El sulfametoxazol (SMX) es la sul-famida mejor estudiada y más utilizada, sobre todo en la aso-ciación trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX), a la que se leda el nombre de cotrimoxazol, y su coste es bajo en compara-ción con otros antimicrobianos más recientes.

Como todo fármaco, las sulfamidas pueden provocar reac-ciones adversas. Entre los pacientes hospitalizados, las reaccio-nes adversas achacables al trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) se presentan en un 8%, siendo las más frecuentes lascutáneas y las gastrointestinales(72). Se cree que sólo aproxima-damente el 3% de estas reacciones depende de un mecanismode hipersensibilidad a sulfamidas(73,74). Paradójicamente, las sul-famidas causan un desproporcionado número de reaccionesadversas que comprometen la vida. Por ejemplo, las sulfami-das provocan el mayor índice (10 casos por millón de personasy año) de necrólisis epidérmica tóxica (NET) y de síndrome deStevens-Johnson inducidos por antibióticos(75).

Para la mayoría de los pacientes que sufren reacciones adver-sas por sulfamidas, lo más apropiado es sustituirlas por otro anti-biótico adecuado frente a la infección que se padece; sinembargo, la simple prohibición de estos agentes provoca unavariedad de potenciales consecuencias que deben ser conside-radas. Por ejemplo, en el pasado decenio, el empleo preferen-cial de antibióticos de más amplio espectro ha conducido a ungran incremento en el coste de los antibióticos(76). Estos agen-tes son más caros y, además, favorecen la aparición de microor-ganismos resistentes, siendo éste un fenómeno que puede con-dicionar su elección como antibiótico efectivo en el futuro.

En el caso de los pacientes infectados por el VIH, los riesgosde sustituir este antibiótico son aún más evidentes. El TMP-SMXes el antibiótico de elección para el tratamiento de la neumoníacausada por Pneumocystis carinii, para la profilaxis de esa neu-monía y para la profilaxis de la toxoplasmosis cerebral. De-safortunadamente, un gran número de pacientes infectados por

VIH sufren reacciones de hipersensibilidad durante el tratamientocon TMP-SMX(18,31,71-73,77,78). Mientras que el TMP-SMX se asociacon reacciones de hipersensibilidad en un 1-3% de la poblacióngeneral, en un estudio en pacientes con infección por el VIH,la frecuencia fue mucho mayor, ocurriendo en aproximadamenteun 30% de los pacientes que reciben dosis profilácticas y hastaen un 50% de los pacientes que reciben dosis para el tratamientode las infecciones oportunistas(18). Estos porcentajes de reac-ciones de hipersensibilidad durante el tratamiento con TMP-SMXen los pacientes con SIDA son variables según otras series depacientes comunicadas en la bibliografía y, en algunos casos,alcanzan el 80%(18,31,71-73,77,78).

Aunque las reacciones de hipersensibilidad al TMP-SMX handisminuido en frecuencia debido a la reducción en el número deinfecciones oportunistas que se ha conseguido con las nuevasterapias contra el VIH, no han desaparecido y siguen constitu-yendo un problema importante de salud, sobre todo en deter-minados países de África y Asia.

Diversos estudios epidemiológicos han mostrado que la fre-cuencia de reacciones de hipersensibilidad al TMP-SMX, en lospacientes infectados por el VIH, varía en relación a los niveles delinfocitos CD4, con un descenso en la incidencia de reaccionesasociada a cifras muy altas o extremadamente bajas de linfoci-tos CD4(79), mientras que, en otros estudios, el sexo masculinoy la raza blanca parecen incrementar el riesgo de reacciones(18).

Por otra parte, el hecho de que en algunas reacciones porhipersensibilidad provocadas por el cotrimoxazol y, particular-mente, en los pacientes con SIDA, la reexposición al fármaco nonecesariamente producía reacciones más graves o más rápi-das, proporcionó la base empírica para la “desensibilización”.

FisiopatologíaLas reacciones de hipersensibilidad que atañen a las sulfa-

midas han sido ampliamente estudiadas pero, al contrario quecon la alergia a la penicilina, en el caso de la hipersensibilidada las sulfamidas los mecanismos aún no han sido completamentedilucidados(19,31,80-100). En este sentido, se han propuesto variasposibilidades:

Reacciones mediadas por IgEAunque pueden ocurrir reacciones a las sulfamidas media-

das por IgE, a menudo son otros los mecanismos responsables;es más, las investigaciones recientes sugieren que la fisiopato-logía de estas reacciones es más complicada que la que se pos-tuló originariamente y, probablemente, intervienen efectos tóxi-cos directos del fármaco junto con mecanismos metabólicos einmunológicos que afectan al reconocimiento específico del alér-geno derivado de la sulfonamida(31,80).

HaptenizaciónComo se ha demostrado para la mayoría de los antibióticos,

la sensibilización a las sulfamidas requiere del metabolismo delfármaco y de la haptenización con una proteína del paciente. Elreconocimiento del antígeno será dependiente de los linfocitosT. En la vía clásica de la haptenización, tras la metabolización del



fármaco, el metabolito resultante se une a proteínas endóge-nas, y el conjugado hapteno-proteína es procesado por la célulapresentadora de antígenos (CPA) en pequeños péptidos, queson translocados a su superficie celular en el contexto del com-plejo principal de histocompatibilidad (MHC) para la presenta-ción a los linfocitos T. Las sulfamidas son metabolizadas en elhígado mediante N-acetilación hacia metabolitos no tóxicos; omediante N-oxidación por el complejo del citocromo p450 haciahidroxilaminas que, posteriormente, se oxidan, dando origen acompuestos nitrosos. Estos metabolitos nitrosos reactivos sonreducidos por antioxidantes como el glutatión, para después serexcretados (Figura 5). Cuando se supera la capacidad de conju-gación con el glutatión, estos metabolitos pueden ser tóxicosdirectamente, o formar haptenos N4-sulfonamidoil, que des-pués se unirán a las proteínas para formar complejos inmunó-genos. Es un hecho, conocido desde hace casi 20 años, que laformación de moléculas intermedias de hidroxilamina (SMX-NHOH) se ha asociado a reacciones de hipersensibilidad al SMX(81).Estos compuestos intermedios resultan de la oxidación hepáticade la arilamina, en posición amino terminal por parte del sistemadel citocromo p450 (CYP2C9). El metabolito hidroxilamina cir-cula por la sangre y es excretado en la orina. Aunque el hígadoes el principal sitio de bioactivación, ésta también puede ocurriren la piel. La posterior oxidación del SMX-NHOH lleva a un com-puesto nitroso, el nitroso-sulfametoxazol (SMX-NO)(81-85), que esquímicamente reactivo. Ambos, el SMX-NHOH y el SMX-NO,han demostrado capacidad de “haptenizar” proteínas endóge-nas(84,86-89); haptenización que puede ser inhibida experimen-talmente con antioxidantes. En la vía tradicional de la hapteni-zación, la bioactivación y haptenización son críticas para el iniciode la respuesta inmunitaria.

Unión covalente de los metabolitos a proteínas de superficie de las CPA y de los linfocitos

Hay estudios recientes que sugieren que otros mecanismosfisiopatológicos podrían contribuir igualmente a las reaccionesdel SMX. Los metabolitos del fármaco pueden unirse covalen-temente a las moléculas del MHC expresadas en la superficie delas células presentadoras de antígeno, sin necesidad de que seproduzca el procesamiento dentro de la célula, y así ser presen-tadas. Los linfocitos de los pacientes con hipersensibilidad al sul-fametoxazol proliferan en presencia del metabolito nitroso-sul-fametoxazol y, por ejemplo, el SMX-NO ha demostrado serdirectamente citotóxico para los linfocitos y otras células inmu-nológicas(90). Esta observación apoya el concepto de que el SMXpuede desencadenar reacciones potencialmente graves inde-pendientemente de la capacidad de sensibilización o del reco-nocimiento de epítopos sulfa. Otros datos sugieren que el SMXy sus metabolitos intermedios haptenizan proteínas de superfi-cie de los linfocitos sin haberse unido a un transportador solu-ble(85).

Unión de SMX original no metabolizadoTambién se han encontrado clones de linfocitos T que úni-

camente proliferan en presencia del SMX original y no frente a

otros metabolitos(89). En los últimos años, se ha propuesto unavía alternativa de activación del receptor del linfocito por los fár-macos (concepto p-i farmacológico-inmunológico)(19). Según estavía, los medicamentos podrían unirse directamente a las molé-culas del MHC sin necesidad de metabolización, unión covalenteo procesamiento del antígeno. La interacción entre el SMX y elreceptor del linfocito T, aunque relativamente lábil, es lo sufi-cientemente estable como para estimular a los linfocitos T. Estaobservación apoya el concepto de que el SMX puede desenca-denar reacciones potencialmente graves independientementede la capacidad de sensibilización o del reconocimiento de epí-topos sulfa. El SMX haptenizaría proteínas de superficie de loslinfocitos sin haberse unido a un transportador soluble(85).

El reconocimiento del sulfametoxazol o sus metabolitos porlos linfocitos T ha sido estudiado a nivel experimental y existendatos que apoyan que dicho reconocimiento es posible, tanto através de la vía clásica de la haptenización como de la unión lábildel SMX al MHC de las células presentadoras de antígeno(19, 90).

Peculiaridades de la infección por el VIHA pesar de todo, los mecanismos anteriores no explican por

qué las reacciones de hipersensibilidad a los fármacos, y concre-tamente a las sulfamidas, son más frecuentes en la infección porel VIH. Parecen contribuir varios factores: la polimedicación consobrecarga de las vías metabólicas, los niveles de acetilación lentay la existencia de niveles alterados de tioles, glutatión, disulfidosy cisteína en plasma(91-97). Además, diversos estudios epidemio-lógicos han mostrado que la frecuencia de reacciones de hiper-sensibilidad al TMP-SMX en los pacientes infectados por el VIHvaría en relación a los niveles de linfocitos CD4, con un descensoen la incidencia de reacciones asociada a cifras muy altas o extre-madamente bajas de linfocitos CD4(12). El sexo masculino y laraza blanca también parecen incrementar el riesgo de reaccio-nes(79).

Como se ha comentado antes, la compleja fisiopatología deestas reacciones en los pacientes VIH positivos se puede explicaren parte mediante la hipótesis del peligro(31,98,99). De acuerdo conesta hipótesis, la presencia de señales de peligro convierte una res-puesta inmunológica de tolerancia en una respuesta patológica dehipersensibilidad. La mayor frecuencia de reacciones de hipersen-sibilidad en los pacientes infectados por el VIH vendría favorecidapor diversos factores que actuarían como señales de peligro:

FIGURA 5. Formación del hapteno N4-sulfonamidoil.

Sulfamida

Excrección

N4-sulfonamidoil hapteno

N-oxidación N-acetilación

Glutatión sintetasa

NH2– –SO2–NH–R

1. Los elevados niveles de citocinas pro-inflamatorias, comoel IFN-γ, aportarían las señales coestimuladoras necesarias.En la infección por el VIH, existe una superexpresión de INF-γ que actuaría aumentando las moléculas de clase II del MHCen las CPA y en otras células, como los queratinocitos. Elefecto final de esta cascada sería el incremento de la capa-cidad para la presentación de antígenos.

2. El metabolito SMX-NO, citotóxico demostrado, lo es mássobre las células infectadas por el VIH, que son más sensi-bles que las células no infectadas. La unión de los metabo-litos reactivos del SMX a las células del paciente puede, igual-mente, servir de señal de peligro.

3. En los pacientes con infección por el VIH también pareceexistir una deficiencia relativa de tioles, como el glutatión yla cisteína. Estos tioles reducen el SMX-NO de nuevo a hidro-xilamina y a sulfametoxazol. El déficit de glutatión y cisteínadaría lugar a un desequilibrio entre bioactivación y detoxi-ficación, que provocaría un aumento en los niveles de SMX-NO, incrementando de esta manera la potencial señal depeligro(79). El mismo desequilibrio a favor de la oxidaciónsucede en aquellos casos en los que hay un déficit de ace-tilación, hecho que, según algunos autores, es más frecuenteen los pacientes infectados por el VIH(91,92).Sin embargo, aunque esta hipótesis es muy atractiva, per-

manecen bastantes aspectos de ella sin aclarar. Además, y en loque se refiere a las reacciones de hipersensibilidad a las sulfami-das en los pacientes con infección por el VIH, no siempre ha sidoposible demostrar la relación entre las reacciones y el fenotipo ogenotipo acetilador lento(93). En un estudio prospectivo en el quese analizaron diferentes factores de riesgo para las reaccionescutáneas producidas por sulfamidas en pacientes VIH positivos,no se encontró relación con los niveles de glutatión, ni con lacarga viral para el VIH u otros virus, como el virus de Epstein-Barr,citomegalovirus, parvovirus u otros herpesvirus (otros diferentesal VIH)(31). Únicamente se encontró una asociación estadística-mente significativa con los niveles elevados de linfocitos CD8+.El riesgo de reacción también fue menor para los pacientes conniveles de linfocitos CD4+ menores de 20/mm3(31).

Por todo ello, aún quedan cabos sueltos en la explicación dela fisiopatología de las reacciones por sulfamidas y, en últimainstancia, la reacción que afecta a cada paciente en concretodeberá ser considerada de forma particular.

Manifestaciones clínicas de la hipersensibilidad a las sulfamidas

La hipersensibilidad a las sulfamidas se caracteriza, clásica-mente, por un exantema maculopapular, a veces con fiebre ycon posible toxicidad de órganos internos. La reacción se de-sarrolla habitualmente de 7 a 14 días después del inicio deltratamiento, y se resuelve 7-14 días tras la suspensión del fár-maco(101-103). Las reacciones sugestivas de un mecanismo mediadopor IgE, tipo anafilaxia, son poco frecuentes(101). En raras ocasio-nes hay casos de NET o síndrome de Stevens-Johnson inducidospor SMX, aunque este fármaco acredita la mayor incidencia deestos cuadros provocada por antibióticos: 10 casos por millón

de personas y año. Se ha descrito también un síndrome de hiper-sensibilidad con afectación pulmonar predominante.

En los pacientes con infección por el VIH, las reacciones másfrecuentes son los exantemas maculopapulosos acompañadosde fiebre y malestar general. En la mayoría de los pacientes,las reacciones ocurren dentro de las 2 primeras semanas de tra-tamiento, aunque, en ocasiones, pueden tener lugar de maneramás retardada. En un estudio prospectivo publicado reciente-mente sobre 136 pacientes infectados por el VIH y que preci-saron tratamiento con sulfamidas (76 con TMP-SMX y 60 consulfadiazina/pirimetamina), la frecuencia de reacciones cutáneasfue de alrededor del 35% para los dos preparados(104). Un 85%de las reacciones se correspondieron con exantemas maculopa-pulosos. Aparte de la sintomatología clásica de hipersensibilidadde los pacientes infectados por el VIH, la manifestación clínicamás frecuente es el exantema fijo medicamentoso, aunque tam-bién se han descrito casos de eritema exudativo multiforme, NET,síndrome de Stevens-Johnson o reacciones anafilactoides(80,103).En la serie anterior, sólo se recogió una reacción inmediata con-sistente en un cuadro de urticaria, una dermatitis exfoliativa yun síndrome de Stevens-Johnson(104).

DiagnósticoEl diagnóstico de las reacciones se basa fundamentalmente

en la historia clínica. La actitud que se debe seguir después depen-derá del tipo y gravedad de la reacción(105). Las pruebas intrae-pidérmicas (prick) y la intradermorreacción pueden tener ciertautilidad en las reacciones inmediatas; sin embargo, la mayoríade las reacciones en los pacientes con infección por el VIH no loson(16,106-108). Por otra parte, en estas reacciones no inmediatas,las pruebas epicutáneas en parche no parecen tener ningunautilidad diagnóstica(105). Entre las técnicas in vitro, la pruebas detransformación o activación linfocitaria resultan positivas concierta frecuencia(109); sin embargo, aunque éstas puedan serimportantes en la investigación de los mecanismos responsablesde estas reacciones, al igual que para otros fármacos, en la prác-tica tienen una aplicabilidad clínica limitada(110).

Reactividad cruzadaOtro importante problema clínico respecto a las sulfamidas

es el grado de reactividad cruzada entre las sulfamidas antimi-crobianas, que tienen una arilamina en posición N4 del anillobenceno, y otros derivados sulfamídicos (diuréticos, sulfonilu-reas, celecoxib, dorzolamida, sumatriptán…), que no tienen estegrupo. Parece que esta reactividad cruzada sólo sería teórica. Lareactividad cruzada entre sulfamidas ha sido muy discutida y,aunque se han descrito reacciones cruzadas entre sulfamidasantimicrobianas y no antimicrobianas, en varios estudios recien-tes no se ha podido demostrar reactividad cruzada entre estosdos grupos diferentes de sulfamidas. Así, en un estudio reali-zado con 969 pacientes que habían presentado una reacciónalérgica con una sulfamida antiinfecciosa, la frecuencia de reac-ciones con sulfamidas no antiinfecciosas fue cercana al 10%(111).Sin embargo, el porcentaje de reacciones presentadas con peni-cilinas fue similar. Los autores concluyen que la asociación, más


que a la reactividad cruzada, sería debida a la predisposición delos pacientes alérgicos a los medicamentos a desarrollar reaccio-nes alérgicas con otros fármacos. La reactividad cruzada con elcelecoxib, que tiene un grupo sulfamida, también ha sido ana-lizada. En un estudio, doble ciego controlado con placebo, rea-lizado sobre 11.008 pacientes (135 de ellos con antecedentesde hipersensibilidad a las sulfamidas), se administraron celeco-xib, otro AINE no relacionado o placebo, y no se encontrarondiferencias significativas en la incidencia de reacciones en los tresgrupos de tratamiento(112).

La reactividad cruzada entre las sulfonamidas antimicrobia-nas parece ser mayor. En los estudios experimentales sobre reac-ciones no inmediatas, se ha demostrado que la reactividad cru-zada depende principalmente de la estructura centralsulfanilamida de las sulfonamidas antiinfecciosas, aunque elpatrón de reactividad cruzada es muy variable(111,113). El hechode que la estructura central sulfanilamida no forme parte de laestructura de las sulfonamidas no antiinfecciosas justifica laausencia de reactividad entre los dos grupos de sulfonamidas.

La peculiaridad de la sulfonaLa sulfona o dapsona es una sulfamida que ha sido emple-

ada durante más de 50 años para el tratamiento de diversas enfer-medades, y es uno de los tratamientos más frecuentemente uti-lizados para la lepra. Se ha usado también en pacientes con SIDApara la profilaxis de la neumonía por Pneumocystis carinii. Se laconsidera un fármaco con escasos efectos adversos, pero se handescrito algunos(114-120). En general, estos efectos adversos no sue-len presentarse cuando se administran dosis menores de 100 mgal día y afectan a la piel, al sistema nervioso, al aparato digestivo,al hígado, al riñón, a las células de la sangre y a la médula ósea.Entre los principales efectos adversos está la anemia hemolítica,que sucede cuando se alcanzan dosis mayores de 200 mg al día,sobre todo en los pacientes que presentan déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa(114). Respecto a las reacciones de hiper-sensibilidad, existe una entidad clásicamente denominada “sín-drome sulfona”, que es relativamente infrecuente. Este síndromese caracteriza por un exantema maculopapuloso que, a veces, sehace exfoliativo, y se acompaña de malestar general y fiebre conposterior alteración de los parámetros hepáticos y aparición delinfoadenopatías, simulando una mononucleosis infecciosa. Otroshallazgos de este síndrome son erosiones de la mucosa oral, con-juntivitis, esplenomegalia, eosinofilia en sangre periférica, ane-mia y presencia de linfocitos atípicos(115). En el momento del diag-nóstico no siempre están presentes todos estos síntomas: en elestudio de Leta y cols.(115), el 59% de pacientes presentaban unsíndrome sulfona típico, siendo en el 90% de los casos pacien-tes con lepra, principalmente (hasta el 71%), en la forma pau-cibacilar. Este síndrome suele iniciarse de 3 a 6 semanas despuésdel comienzo del tratamiento y mejora al suspender el fármacoen unas 4 semanas, alcanzando un porcentaje estimado de mor-talidad de un 13%(115). La patogénesis del síndrome aún no seha desentrañado, pero la presencia de pruebas de estimulaciónde linfocitos positivas y de células T citotóxicas activadas en ladermis sugiere un mecanismo inmunitario(116).

El síndrome sulfona no parece ser muy frecuente en pacien-tes con SIDA. Existe un caso descrito de neumonitis por hiper-sensibilidad por sulfona en un paciente infectado por el VIH(117).

Diversos autores han estudiado la seguridad de la sulfona enpacientes infectados por VIH que habían sufrido reacciones dehipersensibilidad al TMP-SMX. Los trabajos más recientes sitúanla incidencia de reacciones cutáneas cruzadas entre sulfona yTMP-SMX en un 3-21%(118). En artículos más antiguos se comu-nica la existencia de reactividad cruzada en más del 40% de loscasos(119). En la actualidad, la mayoría de los autores consideranla sulfona como una alternativa relativamente segura para laprofilaxis de la neumonía por Pneumocystis carinii en los casosde reacciones de hipersensibilidad a TMP-SMX de predominiocutáneo y carácter leve-moderado(118,120).

DesensibilizaciónEn pacientes infectados por el VIH, el TMP-SMX es el anti-

biótico de elección para el tratamiento y la profilaxis de la neu-monía causada por Pneumocystis carinii y para la profilaxis de latoxoplasmosis cerebral. Por otra parte, a pesar de que es carac-terístico que la reexposición produzca reacciones más graves yrápidas en las reacciones de hipersensibilidad, esto no se pre-sentaba de forma tan evidente en el caso del cotrimoxazol, locual proporcionó la base empírica de la “desensibilización”.

Por ello, desde hace años se han buscado métodos para con-tinuar utilizando TMP-SMX en casos de exantemas cutáneosacompañados o no de fiebre(121). Las opciones que se han bara-jado son(121-134):1. La continuación del fármaco añadiendo corticoides y/o antihis-

tamínicos.2. La suspensión del tratamiento y la ulterior provocación de

novo con la sulfamida cuando el paciente se haya recupe-rado.

3. La suspensión del tratamiento y la ulterior inducción de tole-rancia (desensibilización), a la sulfamida cuando el pacientese haya recuperado, empleando protocolos diversos.La intervención alergológica en este problema está más que

justificada ya que, independientemente de las pautas emplea-das, el rango de éxito en la reintroducción del TMP-SMX varíaentre el 68-100%(121-134).

La mayoría de los autores prefieren la inducción de tole-rancia a la provocación o readministración. La inducción de tole-rancia se consigue administrando el medicamento de maneraprogresiva. Aunque en algunos artículos se habla de desensibi-lización, parece más apropiado el concepto de inducción de tole-rancia ya que, para hablar de desensibilización, es necesariodemostrar el mecanismo de hipersensibilidad, lo cual no es posi-ble en este tipo de reacciones.

Los protocolos de inducción de tolerancia utilizados son muydiferentes según los autores(121-134) y difícilmente comparables.En cualquier caso, en todos ellos se administran dosis progresi-vamente crecientes de cotrimoxazol oral, siendo la duración muyvariable, entre pocas horas y varios días. Pueden ser reseñableslos resultados de algunos protocolos de desensibilización de TMP-SMX: Absar y cols.(125), que desarrollaron en 1994 un proto-


colo de 10 días en 27 enfermos, y consiguieron 23 desensibili-zaciones con éxito; Rich y cols.(134), que desarrollaron en 1997un protocolo de 8 días con 18/22 desensibilizaciones con éxito;o Demoly y cols.(133), que desarrollaron en 1998 un protocolo en6 horas, consiguiendo 44/44 desensibilizaciones con éxito el pri-mer día, aunque al mes del procedimiento el número bajó a 40.

En las Tablas VIII y IX se muestran dos protocolos en los cua-les la dosis completa se alcanza en unos de ellos en 6 días(131) yen el otro en 3 días(132), con rangos de eficacia próximos al 100%.

En el protocolo desarrollado por el grupo del hospital LaPaz(131), durante algo más de un año se incluyeron pacientes quecumplían los siguientes requisitos:1. Haber sufrido una reacción de hipersensibilidad al TMP-SMX

que hubiera supuesto la retirada del fármaco.2. Indicación del tratamiento con TMP-SMX de acuerdo con las

guías actuales de profilaxis de enfermedades oportunistasen pacientes con SIDA, según criterio de los médicos de launidad de VIH.Aquellos enfermos que habían presentado reacciones graves

del tipo síndrome de Stevens-Johnson o afectación grave de órga-nos internos fueron excluidos. En la casuística no hubo pacien-tes con reacciones que sugirieran un mecanismo mediado porIgE. Todos los pacientes referían el síndrome de hipersensibilidadclásico. Las pruebas intraepidérmicas, la intradermorreacción ylas pruebas epicutáneas en parche con sulfametoxazol, trime-toprim y cotrimoxazol no fueron concluyentes en ningún caso.Según la gravedad del cuadro clínico, se dividieron los pacien-tes en dos grupos. En el caso de reacciones catalogadas comoleves, a los pacientes se les realizaba una prueba de exposicióncontrolada en el hospital. Aquellos que toleraban el fármaco,seguían el tratamiento a las dosis recomendadas por la unidadde VIH. Los pacientes que referían reacciones moderadas o gra-ves y aquellos en los que la provocación había sido positiva pasa-

ban al protocolo de inducción de tolerancia descrito en la TablaI. Inicialmente, 12 pacientes fueron sometidos a una prueba deexposición con TMP-SMX; de ellos, dos sufrieron una reacción.En 30 pacientes se utilizó de inicio el protocolo de inducción detolerancia y a ellos se sumaron los dos pacientes en los que laprovocación había sido positiva. Sólo uno de los pacientes sufrióuna reacción que imposibilitó seguir con el protocolo. Diez pacien-tes presentaron exantemas leves que mejoraron con antihistamí-nicos. En resumen, 31 pacientes toleraron el fármaco. A partir deentonces, en los años posteriores, 15 pacientes más se han some-tido con éxito a este procedimiento.

Un mecanismo propuesto para explicar la eficacia de la pruebade inducción de tolerancia es que los incrementos de dosis favo-recerían la emergencia gradual de clones de linfocitos T regulado-res, especialmente linfocitos CD4+, que bloquearían las célulasefectoras(106). Por otra parte, estos protocolos se realizan con elpaciente relativamente estable, en un momento distinto al de lareacción inicial por lo cual, las señales de peligro presentes en elmomento de la reacción, así como la sobrecarga de las vías meta-bólicas por la poli-medicación durante el ingreso, estarían ausen-tes, facilitando la tolerancia del cotrimoxazol. En las reaccionesde hipersensibilidad inmediata también es posible realizar desen-sibilización mediante la administración progresiva de dosis crecien-tes de SMX hasta alcanzar las dosis terapéuticas. Sin embargo, y apesar de algunos intentos temerarios(122), en las reacciones cutá-neas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson o la NET, la re-administración del fármaco está completamente contraindicada.

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD A LOS FÁRMACOSANTITUBERCULOSOS

El impacto de la pandemia del VIH sobre la epidemiologíade la tuberculosis ha sido muy importante. Así, millones de per-sonas en el mundo, sobre todo en África y Asia, presentan coin-fección por Mycobacterium tuberculosis y el VIH. El tratamientoantituberculoso debe incluir, en la fase inicial, al menos 3 fárma-cos para conseguir la rápida reducción del número de bacilos,limitar la contagiosidad e impedir el desarrollo de resistencias.Los fármacos de elección o de primera línea incluyen cuatro agen-tes bactericidas, la isoniazida, la rifampicina, la pirazinamida yla estreptomicina y un agente bacteriostático, el etambutol. Losfármacos de segunda línea tienen menos potencia y más efec-tos secundarios y se reservan para el tratamiento de casos resis-


Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Día 5 Día 6

0,04/0,2 mg 1,6/8 mg 8/40 mg 32/160 mg 80/400 mg 160/800 mg

0,16/0,8 mg 2,4/12 mg 16/80 mg 48/240 mg

0,4/2 mg

0,8/4 mg

Dosis con intervalos 45 min el primer día y de 1 hora el resto de los días.

TABLA VIII. Protocolo de inducción de tolerancia con TMP/SMX (Moreno-Ancillo, 1998)(131)

Día 1 Día 2 Día 3

0,8/4 mg (9 h AM) 16/80 mg (9 h AM) 80/400 mg (9 h AM)

1,6/8 mg (11 h AM) 32/160 mg (3 h PM)

4/20 mg (1 h PM) 40/200 mg (9 h PM)

8/40 mg (5 PM)

TABLA IX. Protocolo de inducción de tolerancia con TMP/SMX(Caumes, 1997)(156)

tentes o con intolerancia a los fármacos de primera línea. Entreéstos se encuentran fármacos como la tioacetazona, aminoglu-cósidos como la kanamicina o la amikacina, el PAS y algunasfluorquinolonas (levofloxacino, moxifloxacino, ciprofloxacino uofloxacino).

En este capítulo se revisan las reacciones de hipersensibili-dad a los fármacos de primera línea con excepción de la estrep-tomicina, cuyas reacciones adversas se analizan en el capítuloespecífico de aminoglucósidos. Lo mismo ocurre con la mayoríade los antituberculosos de segunda línea, que son tratados ensus capítulos correspondientes.

IsoniazidaLa isoniazida es la hidracida del ácido isonicotínico. Se com-

porta como bactericida contra los bacilos en fase de crecimientorápido, tanto extracelulares como intracelulares, y como bac-teriostática contra los bacilos en estado de reposo.

Es un fármaco de primera línea utilizado en el tratamientode la tuberculosis, ya que tiene actividad específica frente a lasmicobacterias tuberculosas, siendo altamente eficaz frente a M.tuberculosis y M. bovis.

Este medicamento está considerado como poco tóxico, aun-que deben vigilarse con especial cuidado dos tipos de alteracio-nes, las hepáticas y las neurológicas. Las alteraciones hepáticasno son muy frecuentes, pero pueden llegar a provocar hepatitisy necrosis. La incidencia de la hepatitis aumenta con la edad yen pacientes alcohólicos o en los que toman otros fármacoshepatotóxicos asociados, como la rifampicina o la pirazinamida.Las alteraciones neurológicas incluyen neuritis periférica, neu-ritis óptica con atrofia, convulsiones, ataxia, mareo, parestesias,encefalopatía tóxica y alteraciones mentales de diverso tipo,incluidas las de carácter psicótico.

Las reacciones de hipersensibilidad son raras, y consisten fun-damentalmente en exantemas cutáneos con o sin fiebre(135).En un estudio en el que se analizaron las reacciones adversas alos fármacos antituberculosos, de 408 pacientes tratados conuna combinación de varios fármacos, 4 (1%) desarrollaron unaerupción cutánea que fue atribuida a la isoniazida(135). La infec-ción por el VIH fue el principal factor de riesgo asociado a lasreacciones cutáneas en relación con el tratamiento con todoslos agentes antituberculosos. Sin embargo, en este mismo tra-bajo, la frecuencia de reacciones cutáneas fue inferior a la encon-trada con otros fármacos, como la rifampicina o la pirazinamida.Las reacciones sugestivas de un mecanismo mediado por IgE,como la anafilaxia, son muy infrecuentes(136). Se han descritootras reacciones, incluyendo el síndrome de hipersensibilidad(137,138)

o reacciones de fotosensibilidad(139). En este tipo de reaccio-nes, las pruebas epicutáneas en parche pueden resultar útilespara el diagnóstico(137,139).

RifampicinaLa rifampicina es un derivado semisintético de un antibiótico

complejo macrocíclico, la rifampicina B, obtenida de Streptomy-ces mediterranei. Es un antibiótico de amplio espectro, ya queinhibe el crecimiento de numerosas micobacterias, tanto típicas

como atípicas, y de bacterias grampositivas y gramnegativas. Esbactericida contra formas intracelulares y extracelulares de M.tuberculosis, M. bovis y casi todas las cepas de M. kansaii. Esactiva también frente a algunas cepas de micobacterias atípicas,además de frente a diversas cepas de Staphylococcus aureus,Neisseria meningitidis, Legionella, Haemophilus influenzae, Esche-richia coli, Pseudomonas, Proteus y Klebsiella. Es un fármaco deprimera línea en el tratamiento de la tuberculosis, también indi-cado en ciertas micobacteriosis atípicas y en la lepra.

Los exantemas maculopapulosos son las reacciones máscomunes, y suelen aparecer varios días después de iniciado eltratamiento. Como ocurre con otros fármacos, las reacciones dehipersensibilidad a este antibiótico son mucho más frecuentesen los pacientes con infección por el VIH que en la poblacióngeneral. Así, en un estudio publicado, la rifampicina causó reac-ciones adversas en un 24% de los pacientes con infección porel VIH frente a un 1,3% de pacientes seronegativos(140). En otraserie de 132 pacientes con infección por el VIH tratados conrifampicina, un 10% presentaron un exantema cutáneo y sóloun paciente una reacción anafiláctica(141). Las reacciones inme-diatas o mediadas por IgE se han asociado al tratamiento en regí-menes intermitentes, produciéndose la reacción, en la mayoríade los casos, al reintroducir el medicamento a dosis plenas(142).

Otra reacción relativamente frecuente es un síndrome seudo-gripal que cursa con fiebre, escalofríos, cefalea, artromialgias y,en ocasiones, con púrpura con trombocitopenia y leucopenia.Ocasionalmente puede aparecer hemólisis con hematuria y hemo-globinuria e insuficiencia renal. Este síndrome afecta, sobre todo,a pacientes que toman dosis intermitentes de rifampicina. El meca-nismo implicado en este tipo de reacciones parece estar mediadopor inmunocomplejos compuestos por anticuerpos IgG e IgM(142).

Se han descrito también casos de lupus eritematoso indu-cido por rifampicina asociada a claritromicina o ciprofloxacino,ya que estos fármacos son metabolizados por la vía del cito-cromo p450, por lo que su terapia combinada aumenta los nive-les de rifampicina en sangre. El lupus eritematoso inducido porrifampicina se diferencia del lupus eritematoso sistémico en quesus manifestaciones cutáneas son mucho menos frecuentes,siendo, aún así, clave para su diagnóstico(143).

Otras reacciones adversas importantes de la rifampicina inclu-yen las alteraciones hepáticas y las neurológicas. En las prime-ras semanas de tratamiento con rifampicina puede aparecer unaictericia asintomática de tipo colestásico e, independientementepueden aparecer signos de disfunción hepática, que son másfrecuentes en alcohólicos, en enfermos con hepatopatías, en losniños, y en pacientes que reciben isoniazida simultáneamente.La posible implicación de un mecanismo inmunológico en estetipo de reacciones fue analizada utilizando el test de transfor-mación de linfocitos. Se concluyó, sin embargo que, en la mayo-ría de los casos, la reacción era puramente tóxica, sin la partici-pación de mecanismos de inmunidad celular(144). Los síntomasneurológicos incluyen principalmente cefalea, desorientación,inestabilidad, ataxia y parestesias.

En cuanto al manejo de las reacciones, en los pacientes conexantemas maculopapulosos, con o sin fiebre, parece posible


inducir la tolerancia mediante la administración de dosis crecien-tes del fármaco. En un estudio llevado a cabo en nuestro país,en un grupo de pacientes infectados por el VIH, en el que se uti-lizó un protocolo de desensibilización oral a la rifampicina, seconsiguió reintroducir el fármaco en un 60% de los pacientes(145).En la Tabla X se muestra el protocolo de inducción de toleran-cia utilizado por el grupo anterior.

PirazinamidaLa pirazinamida es un análogo de la nicotinamida que mues-

tra actividad tuberculicida sólo en medio ácido, de ahí que sueficacia sea máxima frente a los bacilos de localización intrace-lular dentro de los macrófagos. Aunque se desconoce exacta-mente cuál es su mecanismo de acción, su papel como fármacoantituberculoso ha ido cobrando importancia al incorporarla alos tratamientos modernos de duración corta, en asociación conla isoniazida y la rifampicina. Utilizada como fármaco único sedesarrollan resistencias con rapidez.

Las reacciones de hipersensibilidad son raras, y más aún lasmediadas por IgE(146). Las reacciones descritas con mayor fre-cuencia son las reacciones hepatotóxicas y los exantemas cutá-neos, siendo su incidencia durante el tratamiento de la tubercu-losis activa sustancialmente más elevada que con otros fármacosantituberculosos de primera línea(135).

Otra reacción adversa relativamente frecuente es la hiper-uricemia por inhibición de la secreción de ácido úrico, por lo que,si provoca síntomas de gota, se aconseja asociar alopurinol.

EtambutolEl etambutol es un fármaco sintético que actúa exclusiva-

mente sobre las micobacterias en fase de crecimiento. Tieneacción bacteriostática incluso sobre cepas resistentes a la isonia-zida y la rifampicina. La resistencia al etambutol se produce len-tamente y su incorporación al tratamiento demora la apariciónde resistencias a otros tuberculostáticos.

Está indicado en el tratamiento de la tuberculosis y otrasinfecciones micobacterianas. Es eficaz en casos de recaídas y

cuando hay probabilidad de que las cepas hayan desarrolladoresistencia a la isoniazida y rifampicina.

Es un fármaco poco tóxico a las dosis recomendadas aun-que, en ocasiones, puede producir cefalea, molestias gastroin-testinales, desorientación, y alucinaciones. También puede pro-vocar neuritis retrobulbar con reducción de la agudeza y el campovisuales, además de hiperuricemia, por competir con la secre-ción tubular de ácido úrico.

La incidencia de hipersensibilidad al etambutol es menor quela encontrada con otros antituberculosos(135). Se han descrito, noobstante, casos aislados de eritema multiforme, exantemas y reac-ciones de hipersensibilidad con afectación pulmonar(135,147-149).

TioacetazonaLa tioacetazona es un fármaco bacteriostático utilizado en

el tratamiento de la tuberculosis, fundamentalmente en paísesen vías de desarrollo, debido a su bajo coste.

Se han descrito reacciones de hipersensibilidad con afecta-ción cutánea con mayor frecuencia que con otros fármacos anti-tuberculosos, siendo su incidencia especialmente elevada en lospacientes con infección por el VIH(150). En un estudio realizadoen Kenia, la tioacetazona produjo reacciones cutáneas en un28,6% de los pacientes VIH positivos frente a un 6,4% en lospacientes seronegativos(150). Además, en estos pacientes, el tra-tamiento con tioacetazona se ha asociado a reacciones cutáneasgraves, como el síndrome de Stevens-Johnson o la NET(151,152).En un estudio, un 6,8% de los pacientes infectados por el VIHdesarrollaron una reacción cutánea grave en relación con la tio-acetazona, en comparación con un 0,65% de los pacientes noinfectados por el VIH(151). En otro trabajo, efectuado en pobla-ción senegalesa y publicado recientemente, 24 de 38 casos deNET fueron atribuidos a la tioacetazona. La mortalidad en estegrupo de pacientes fue del 60%(152).

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD A OTROS AGENTESANTIINFECCIOSOS

ClindamicinaLa clindamicina es un derivado de la lincomicina con un radi-

cal 7-cloro-7-desoxi. Se caracteriza por poseer mayor actividadantibacteriana y mejor absorción en el tracto gastrointestinal quela lincomicina, por lo que se emplea con mayor frecuencia queésta.

Es un antibiótico usado habitualmente en infecciones gravespor anaerobios. También se utiliza en pacientes con infección porel VIH, asociado a la primaquina, como alternativa altrimetoprim/sulfametoxazol en la profilaxis de la PCP y, asociadoa la pirimetamina, en el tratamiento de la toxoplasmosis cerebral.

La incidencia de reacciones de hipersensibilidad en la pobla-ción general es inferior al 1%(153). La mayoría de las reaccionesson exantemas cutáneos, aunque también se han descrito reac-ciones de hipersensibilidad inmediata del tipo urticaria o anafi-laxia(154), y otras reacciones no inmediatas, incluidos cuadrosde pustulosis aguda generalizada(155).


Día 1 Día 2 Día 3

0,1 mg (7 h) 300 mg (00,15 h) 600 mg (8 h)0,5 mg (7,15 h) 300 mg (12,15 h)1 mg (7,30 h)2 mg (7,45 h)4 mg (8 h)8 mg (8,15 h)16 mg (8,30 h)32 mg (8,45 h)50 mg (9,15 h)75 mg (10,15 h)100 mg (12,15 h)150 mg (16,15 h)

TABLA X. Protocolo de desensibilización a la rifampicina(Arrizabalaga, 1998)(145)

En los pacientes con infección por el VIH, las reacciones dehipersensibilidad a la clindamicina son más frecuentes, pero, enla mayoría de los casos, son leves y no es necesaria la interrup-ción del tratamiento. En un estudio comparativo entre pirime-tamina/sulfadiazina y pirimetamina/clindamicina, en pacientesinfectados por el VIH y con toxoplasmosis cerebral, se objetiva-ron reacciones cutáneas con ambas combinaciones. Sin embargo,en todos los pacientes tratados con pirimetamina/clindamicinala reacción remitió a pesar de continuar con el tratamiento, mien-tras que la mitad de los tratados con pirimetamina/sulfadiazinatuvieron que suspenderlo, en algún caso debido a la apariciónde un síndrome de Stevens-Johnson o incluso una NET(156).

La utilidad de las pruebas cutáneas ha sido evaluada en untrabajo en el que se realizaron pruebas epicutáneas en parchesa seis pacientes con antecedentes de una reacción exantemáticacoincidente con el tratamiento con clindamicina. En todos loscasos, además de los parches, se realizó una prueba de exposi-ción controlada con el antibiótico. Cuatro de los seis pacientespresentaron pruebas cutáneas positivas y una reacción cutáneade características similares a la reacción inicial en la prueba deexposición. Un paciente con una prueba cutánea positiva toleróel antibiótico y, en cambio, otro con pruebas cutáneas negativaspresentó una reacción en la prueba de exposición controlada(157).

PirimetaminaLa pirimetamina pertenece al grupo de las diaminopirimidi-

nas, que se caracterizan por inhibir con gran selectividad la dihi-drofólico-reductasa (DFR) de los microorganismos e impedir,de este modo, la síntesis de ácido tetrahidrofólico.

La pirimetamina sola se utiliza en la profilaxis y el tratamientode la malaria producida por especies sensibles de Plasmodium,pero, como los parásitos desarrollan con facilidad resistencia alos inhibidores de la DFR, habitualmente se emplea en asociacióncon sulfamidas para la supresión y profilaxis de P. falciparum resis-tente a la cloroquina. La asociación pirimetamina/sulfadiazina estambién el tratamiento de elección de la toxoplasmosis cerebral.

La toxicidad es escasa pero, por su inhibición de la síntesisdel ácido fólico, puede afectar a la división celular en los órga-nos de mayor proliferación, como es la médula ósea, produ-ciendo anomalías hematológicas. Si éstas aparecen, debe sus-penderse y administrar leucovorina hasta la recuperación.

Las reacciones de hipersensibilidad descritas consisten fun-damentalmente en exantemas cutáneos que tienen lugar enpacientes con infección por el VIH(156,158). Se han publicado casosde reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson o la NET, aunque en estos casos la reacciones suce-dieron tras tratamiento con combinaciones con sulfadoxina odapsona, sin que pudiera aclararse cual de los fármacos fue elresponsable de la reacción(159,160).

PentamidinaLa pentamidina es una diamidina de espectro relativamente

amplio. Es eficaz en el tratamiento de diversas infecciones porprotozoos, como la leishmaniasis, la tripanosomiasis y la neu-mocistosis. En las tripanosomiasis, es el fármaco de elección

en la fase temprana de la enfermedad del sueño causada por elT. gambiense, cuando todavía no hay afectación del SNC. Final-mente, en las PCP es una buena alternativa al cotrimoxazol.

Las reacciones adversas más frecuentes incluyen hipoten-sión, hipoglucemia –que puede ir seguida de diabetes mellitus,vómitos, discrasias sanguíneas, alteraciones renales y gastroin-testinales. Son más raras la hipocalcemia, las lesiones hepáticas,la cardiotoxicidad, la pancreatitis aguda y la hiperpotasemia(161).

Se han descrito reacciones de hipersensibilidad en relacióncon la administración de pentamidina intravenosa en forma deexantemas y otras reacciones más graves con edema de lenguay laringe y compromiso respiratorio e incluso con hipoten-sión(161,162). También se han descrito dos casos de muerte trasla reintroducción de pentamidina en pacientes que previamentehabían presentado una reacción con el fármaco administradopor vía sistémica(161).

La pentamidina en aerosol tiene menos efectos adversos quela administración parenteral y está siendo usada en personas infec-tadas por el VIH para la profilaxis y el tratamiento de la PCP(163,164).El tratamiento con pentamidina en aerosol ha sido utilizado conéxito en pacientes que habían presentado reacciones adversasa la pentamidina administrada por vía sistémica(164). Aunque enalgunos pacientes se reproducen las reacciones exantemáticascon la pentamidina nebulizada, éstas tienden a resolverse demanera espontánea, en 2-3 semanas. De ahí que la administra-ción de la pentamidina nebulizada pueda considerarse una solu-ción segura y efectiva, sobre todo en aquellos casos en los quela desensibilización al TMP-SMX no es efectiva.

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