Alejandro diaz interacciones hormonales en el desarrollo de dm2 final - abril 2011

Tema:Nuevos conceptos:

Interacciones hormonales en el desarrollo de Diabetes Mellitus Tipo 2

Dr. Alejandro Díaz BernierMédico Diabetólogo

Universidad libre de ColombiaEscuela de Graduados - S.A.D.

Presidente FDC 2010-2012

Diabetes Tipo 2Etiologia:

Factores primarios que:Predisponentes

GenesGenes Bajo peso al nacer o SobrepesoBajo peso al nacer o Sobrepeso

Factores terciarios que: Aceleran la IR y Disfunción de las

celulas β: GlucotoxicidadGlucotoxicidad LipotoxixicdadLipotoxixicdad

Factores secundarios que: Precipitantes:

La obesdadLa obesdad El sedentarismoEl sedentarismo La edadLa edad El cigarrilloEl cigarrillo Trstornos del sueñoTrstornos del sueño Otros ...Otros ...

Diabetes Tipo 2Etiologia: Un trastorno heterogéneo

Disfunción d la célula β

Heine RJ, Spijkerman AM. 2006.

Insulino Insulino ResistenciaResistencia

Insulino Insulino ResistenciaResistencia

Deterioro de célula

140

100

60

20

400

300

200

100

300

250

200

150

100

OBESO + DM2BAJA INSULINA

NORMAL OBESO + DM2ALTA INSULINA

OB-IGT

OBESODeFronzo & Felber

Diabetes 37:667-687, 1988Metabolism 39:1068-75, 1990

Insu

lina

Pla

smát

ica

Pro

med

io d

el P

TG

Ou

U/m

L

Glu

cosa

Pla

sm

átic

aP

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PT

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mg

/dL

Cap

taci

ón

de

Glu

cosa

m

edia

da

po

r In

suli

na

(mg

/kg

/min

)

5/41 Diabetes Tipo 2Etiologia: Historia natural

HiperglucemiaHiperglucemia

Adaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, SardiniaAdaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, Sardinia

Tres actores:

Lilly lecture 1987. The triumvirate: beta-cell, muscle, liver. A collusion

responsible for NIDDM

Alteración en la utilización de glucosa mediada por insulina

805 muscular

Producción endógena inapropiada glucosa

Reducida/alterada secreción de insulina

Diabetes Tipo 2Patogenesis: Historica


Tres actores:

Lilly lecture 1987. The triumvirate: beta-cell, muscle, liver. A collusion

responsible for NIDDM

Alteración en la utilización de glucosa mediada por insulina

805 muscular

Producción endógena inapropiada glucosa

Reducida/alterada secreción de insulina

Diabetes Tipo 2Patogenesis: Historica

Adapted from Weyer C, et al. Adapted from Weyer C, et al. J Clin Invest.J Clin Invest. 1999;104:784-789; Ward WK, et al. 1999;104:784-789; Ward WK, et al. Diabetes Care. Diabetes Care. 1984;7:491-502.1984;7:491-502.

Decreased GlucoseDecreased GlucoseUptakeUptakeDecreased GlucoseDecreased GlucoseUptakeUptakeTime (minutes)

1st Phase 2nd Phase

i.v. Glucose

Diabetes

Normal glucose tolerance

-5-10 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 10095

Insu

lin

Sec

reti

on

Decreased GlucoseDecreased GlucoseUptakeUptakeDecreased GlucoseDecreased GlucoseUptakeUptake

Time (minutes)

1st Phase 2nd Phase

i.v. Glucose

Diabetes

Normal glucose tolerance

-5

-10

0 5 10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

100

95

Insu

lin S

ecre

tio

n

Kahn SE, et al. N Engl J Med. 2006;355:2427-2443.

HbA1c (%)

Years

IDF Treatment

Goal:<6.5%

IDF Treatment

Goal:<6.5%

7.6

7.2

6.8

6.4

0

0 1 2 3 4 5

-0.13% (P=0.002)

-0.42% (P<0.001)

Glyburide Metformin Rosiglitazone Glyburide Metformin Rosiglitazone

Years

88

7

6

0

9

0 3 6 9 12 15

UKPDS Group. Lancet. 1998;352:854-865.

Median HbA1c

(%)

IDF Treatmen

t Goal:<6.5%

IDF Treatmen

t Goal:<6.5%

Conventional Glibenclamide MetforminConventional Glibenclamide Metformin

ADOPT: Effect of Glyburide, Metformin, and Rosiglitazone

on HbA1c

UKPDS:UKPDS: Effect of Glibenclamide and Metformin Therapy Effect of Glibenclamide and Metformin Therapy

on HbAon HbA1c1c

Diabetes Tipo 2Patogenesis: Enfermedad progresiva

30

20

10

0

40∆

IN

S/

∆ G

LU

÷I

R

IGTNGT

<100

<120

<140

<200

<240

<280

<360

<320

>400

<400

T2DM

Gastaldelli, Ferrannini, Abdul-Ghani, DeFronzo,Diabetologia 41:31-39, 2004;

JCEM 90:493-500, 2005; Diabetes 55:1430-35, 2006

<160

<180

Obesos

Delgados

Índice secreción de insulina / resistencia a la insulina secreción de insulina / resistencia a la insulina

(disposición) durante la PTOG – Estudio Metabolismo de San Antonio(disposición) durante la PTOG – Estudio Metabolismo de San Antonio

Diabetes Tipo 2

Historia natural de la falla de la célula beta en DM2:Historia natural de la falla de la célula beta en DM2:

Diabetes Tipo 2

La falla de la célula Beta ocurre mas temprano en la historia natural de la DM2 que lo que se consideraba antes.

Al llegar a la fase de IGT, son personas individuales destinadas a desarrollar DM2 y han perdido entre un 70-80% la función de las células Beta con reducción significativa en la masa de las mismas.

Butler et al, Diabetes 52:102-110,2003

DM 2

DM 2

Normal

Normal

IFG

IFG

FP

G

(mg

/dl)

ß-c

ell V

olu

me

(%

)

4

3

2

1

0

250

200

150

100

50

p<0.01

p<0.001

p<0.01)p<0.001)

Glucemia en ayuno (FPG) y el volumen relativo de células Beta en obesos con :

Normales - Pre diabetes (IFG) y con DM 2

Butler et al, Diabetes 52:102-110,2003Butler et al, Diabetes 52:102-110,2003

Diabetes Tipo 2

AIR= RAIR= Rrespuesta aguda de insulina a la glucosaAbdul-Ghani MA, et al. Abdul-Ghani MA, et al. Diabetes CareDiabetes Care. 2006;29:1130-1139.. 2006;29:1130-1139.

Latino/HispanicPima Indian White

Δ A

IR (

%)

Δ A

IR (

%)

InsulinoInsulinoResistenciaResistencia ↑↑↑↑↑↑ ↑↑↑↑ ↑↑

Disminución en AIR necesario a convertir NGT a IGTDisminución en AIR necesario a convertir NGT a IGTDisminución en AIR necesario a convertir NGT a IGTDisminución en AIR necesario a convertir NGT a IGT

Diabetes Tipo 2La secreción de insulina y resistencia a la insulina en diferentes La secreción de insulina y resistencia a la insulina en diferentes

poblaciones étnicas con intolerancia a la glucosapoblaciones étnicas con intolerancia a la glucosa

Periodos de Insulino resistencia :

• ESTADO DE AYUNO

• ESTADO DE INSULINO ESTIMULACIÓN.

Diabetes Tipo 2

Bas

al H

GP

(m

g/k

g•m

in)

2.8

2.4

2.0

1.6

p<0.001

Control DM 2

DeFronzo et al, Metabolism 38:387-395, 1989

Basal H

GP

(mg

/kg• m

in)

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

100 200 300FPG (mg/dl)FPG (mg/dl)

Producción basal hepática de glucosa (HGP) en DM 2:

En relación con glucosa de ayuno (FPG)

DeFronzo et al, JCI 63:939-46, 1979; JCI 76:149-55, 1985

Diabetes Tipo 2

Diabetes Tipo 2

DM 2DM 2

To

tal

Bo

dyG

luco

se U

pta

ke

To

tal

Bo

dyG

luco

se U

pta

ke

(mg

/kg

•min

)(m

g/k

g•m

in)

CONCON00

77

66

55

44

33

22

11

00

Leg

Glu

cose U

ptake

Leg

Glu

cose U

ptake

(mg

/kg leg

wt p

er min

)(m

g/kg

leg w

t per m

in)

Time (Minutes)Time (Minutes)

18018014014010010060604040

1212

88

44

00

ControlsControls

DiabeticsDiabetics

** ********

****

**** ****

**** ** **

****

p<0.01p<0.01p<0.05p<0.05

****

**

La captación de glucosa mediada por insulina esta reducida en los DM 2 La captación de glucosa mediada por insulina esta reducida en los DM 2

DeFronzo et al, JCI 63:939-46, 1979; JCI 76:149-55, 1985DeFronzo et al, JCI 63:939-46, 1979; JCI 76:149-55, 1985

Incidencia de complicaciones micro vasculares

en pacientes con IHC (IGT)

DPP Group, Diab Med 24:137-144, 2007Diabetes Care 24:1148-53, 2001; 31:464-469, 2008

(%) de Retinopatía Diabetica:

IGT IGT…………7.9% (HbA1c = 5.9%)

IGT T2DM………12.6% (HbA1 c=6.1%)

(%) de Neuropatia Diabetica Periferica :

Incidence…………5-10%

Diabetes Tipo 2

• Las personas con intolerancia a la glucosa:Las personas con intolerancia a la glucosa:

• Si al máximo o cerca de la insulina-resistencia máximaSi al máximo o cerca de la insulina-resistencia máxima

• Han perdido ~ 80% de su función de las células Han perdido ~ 80% de su función de las células

• Tienen una incidencia de retinopatía diabética de alrededor del 10%Tienen una incidencia de retinopatía diabética de alrededor del 10%

Diabetes Tipo 2Resistencia a la insulina y la disfunción de la célula Resistencia a la insulina y la disfunción de la célula ββ

Resumen:Resumen:


Cuarto actor armonioso: Papel de la Célula grasa

IncrementoIncrementode Lipólisisde Lipólisis

AGLAGL

InsulinoInsulinosecreciónsecreción

en laen laPHGPHG

En CaptaciónEn Captaciónde Glucosade Glucosa

Diabetes Tipo 2Patogénesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos


Diabetes Tipo 2Papel de los ácidos grasos libres de la hiperglucemia: : Nuevos conceptos

FACoA FACoA

Gluconeogenesis Glucose Utilization

Lipolisis

Plasma FFA

HGP HGP

FACoA=FFA-derived long-chain acyl-CoA esters. Boden G. Proc Assoc Am Physicians. 1999;111:241-248.


HigadoHigadoMusculoMusculo

T. AdiposoT. Adiposo

*Percent difference between lipid infusion and saline infusionin subjects with family history of T2DM.

Kashyap S, et al. Diabetes. 2003;52:2461-2474.

75

25

-60

-35

-80

-60

-40

-20

0

20

40

60

80

100

Δ C

-pep

tid

e C

on

cen

trat

ion

(%

)*Δ

C-p

epti

de

Co

nce

ntr

atio

n (

%)*

Primera fasePrimera fase Segunda faseSegunda fase

Clamp Hiperglucemico con AGL libres aumentados

en individuos normales con antecedentes familiar de DM2

Clamp Hiperglucemico con AGL libres aumentados

en individuos normales con antecedentes familiar de DM2

P<0.001 P<0.04P<0.04

Diabetes Tipo 2Alteración de los ácidos grasos libres en la función de la Célula Alteración de los ácidos grasos libres en la función de la Célula ββ

Diabetes Tipo 2


El Quinto actor: Incretinas


(( AGL) AGL)


en laen laPHGPHG


Del efectoDel efectoIncretinasIncretinas

Patogénesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos


Temario:

Incretinas:

Efecto Incretina


Diabetes Tipo 2

Existe un eje “entero-insular”

Deacon CF. Diabetes Obes Metab, Septiembre 2007;9(Suppl 1):23-31Freeman JS. Cleve Clin J Med, Diciembre 2009;76(Suppl 5):S12-S19

Gallwitz B, Häring HU. Diabetes Obes Metab, Enero 2010;12:1-11

El efecto Incretina es responsable del 50 a 70% dela secreción de insulina inducida por glucosa

GLP-1 y GIP promueven

~ el 60% de la liberación postprandial de insulina

Incretinas: GenrlidadesIncretinas: Genrlidades

IntestinoIntestino

Islote INSULINA

Diabetes Tipo 2Cuales son las principales incretinas ?

1) Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)

2) Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)

1 forma circulante de 42 aa1 forma circulante de 42 aa

2 formas circulantes bioactivas y equipotentes

GLP-1(7-37)GLP-1(7-37)

GLP-1(7-36)amidaGLP-1(7-36)amida (80%)(80%)

Producido como un péptido inactivo de 37 aa [GLP-1(1-37)]

La forma activa es producida por clivaje post-traducción de 6 aminoácidos del extremo N-terminal del GLP-1(1-37)

Drucker DJ. J Clin Invest, Enero 2007;40:24-32 Ranganath LR. J Clin Pathol, Abril 2008;61:401-409

Nauck MA. Eur J Intern Med, Julio 2009;20(Suppl 2):S303-S308

Diabetes Tipo 2Sitios de secreción del GIP y del GLP-1

Tracto gastrointestinalproximal

Tracto gastrointestinalTracto gastrointestinaldistaldistal

GIP

GLP-1Células

enteroendocrinas L

Ileon distalIleon distal ColonColon

Célulasenteroendocrinas K

DuodenoDuodeno Yeyuno proximalYeyuno proximal

Drucker DJ, Nauck MA. Drucker DJ, Nauck MA. LancetLancet, Noviembre 2006;368:1696-1705, Noviembre 2006;368:1696-1705Freeman JS. Freeman JS. Cleve Clin J MedCleve Clin J Med, Diciembre 2009;76(Suppl 5):S12-S19, Diciembre 2009;76(Suppl 5):S12-S19

Diabetes Tipo 2

Carga oral de glucosa

Infusión intravenosa de glucosa

Tiempo (min)

Insu

lina

(m

U/l)

80

60

40

20

018060 1200

Sujetos sanos (n=8)

Efecto Incretina sobre la secreción de insulina

La administración de glucosa por vía oral provoca un mayor aumento en lasecreción de insulina que una carga equivalente de glucosa dada vía EV

Idris I, Donnelly R. Diabetes Obes Metab, Marzo 2007;9:153-165Ranganath LR. J Clin Pathol, Abril 2008;61:401-409

Incretinas:hormonas responsables

del efecto Incretina

Efecto Incretina:Diferencia en la secreción de insulina entre una cantidad de glucosa dada por VO y la misma cantidad dada por vía EV

Diabetes Tipo 2Criterios que debe reunir una hormona para ser

llamada una incretina

Miller SA, St. Onge EL. Ann Pharmacother, Julio/Agosto 2006;40:1336-1343Ranganath LR. J Clin Pathol, Abril 2008;61:401-409

Nauck MA et al. Diabetes Care, Noviembre 2009;32(Suppl 2):S223-S231

1) Ser liberada por el intestino en respuesta a la ingesta oral de nutrientes (principalmente carbohidratos)

Intestino

Incretina

2) Alcanzar concentraciones fisiológicas in vivo capaces de causar la liberación de insulina

Incretina

Páncreas

Insulina

3) Causar la liberación de insulina en forma glucosa-dependiente

Diabetes Tipo 2

Control de Control de glucosa glucosa

en sangreen sangre

Dependiente de glucosa Insulina de células beta(GLP-1 y GIP)

La insulinaLa insulina captación captación periférica periférica de glucosa de glucosa

GLP-1 y GIP activos

Liberación de hormonas

intestinales incretinas

Páncreas

INCRETINAS:

GLP-1: Péptido 1 como Glucagon

GIP: Péptido Inhibitorio Gástrico

ó Péptido Insulinotrópico Gástrico

Célula-βCélula-α

Adaptado de Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.

Como las Incretinas regulan la homeostasis de la glucosa y su efecto

sobre la función de las células α y β de los islotes

Tracto GI

Ingestion de alimentos

Glucagon de células alfa

(GLP-1)Dependiente de glucosa

Aumento de insulina y la Aumento de insulina y la

reducción de reducción de

glucagon glucagon

reducen lareducen la

liberación hepática de liberación hepática de

glucosaglucosa

Diabetes Tipo 2Efecto Incretina: Resumen

Diferencia en la secreción de insulina entre una cantidad deDiferencia en la secreción de insulina entre una cantidad de

glucosa dada por VO y la misma cantidad dada por vía EVglucosa dada por VO y la misma cantidad dada por vía EV

• Se puede comprobar con los niveles de aumentados de Péptido cSe puede comprobar con los niveles de aumentados de Péptido c

en Plasmaen Plasma

• El efecto Incretina a la glucosa oral es entre el 20-60%El efecto Incretina a la glucosa oral es entre el 20-60%

• El efecto Incretina esta reducido en los pacientes Diabéticos El efecto Incretina esta reducido en los pacientes Diabéticos

comparado con individuos normalescomparado con individuos normales

Temario:

Incretinas:

Defecto Incretina


Diabetes Tipo 2

Postprandial GLP-1 Levels are Decreased Postprandial GLP-1 Levels are Decreased in Patients with IGT and T2DMin Patients with IGT and T2DM

Toft-Nielsen M et al, JCEM 86:3717-23, 2001

20

15

10

5

00 60 120 180 240

Time (min)

GL

P-1

(p

mo

l/l)

* * * * ** *

*

NGT

T2DM

IGT

MEAL P<0.01

El Quinto actor: Esencial

Respuestas disminuida del GLP1 en DM 2

Diabetes Tipo 2

330

-60 0 60 120 180 240

360

300270240110

80

140130120110100

90

1209060300

Glucosa (mg%)

Insulina (µU/ml)

Glucagón (pg/ml)

Alimento

Tiempo (min)

Diabetes tipo 2 (n = 12)

Personas normales (n = 11)

Respuesta de la insulina tardía o disminuida

Glucagón no suprimido

Adaptado de Müller WA y cols. N Engl J Med 283:109,1970

Dinámica de secreción de Insulina y Glucagon pos ingesta en

normales y DM2 o Defecto Incretina

Adaptado de MAdaptado de Müüller WA y cols. N Engl J Med 283:109,1970 ller WA y cols. N Engl J Med 283:109,1970

Diabetes Tipo 2

0 60 120 180 240

Tiempo (min)

0 60 120 180 240

Tiempo (min)

0 60 120 180 240

Tiempo (min)

350300250200150100

50

25

20

15

10

5

Glucosa (mg/dL) Insulina (pmol/L) Glucagón (pmol/L)315270225180135

9045

GLP-1 en Diabetes Mellitus tipo 2:

INFUSIÓN GLP-1 vs PLACEBO

Nauck MA, et al. Diabetologia 1993; 36: 741-744

Con hiperglucemia:•El GLP-1 estimuló la insulina: Glucemia

•Suprimió al glucagón: PHG y Glucemia


Diabetes Tipo 2

P < 0.05

P < 0.05

P < 0.01

DELGADOS OBESOSNormal Diabetes Normal Prediabetes Diabetes

- 41%- 41% - 40%- 63%- 63%

Células beta en individuos normales y con diabetes:

AUTOPSY STUDY

Butler AE, et al Diabetes 2003; S2: 102-10

4

3

2

1

0

Vo

lum

en d

e cé

lula

bet

a (%

)Patogénesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos

2.5Proliferación de células beta

La GLP-1: Aumentó la proliferación de Células β e inhibió la Apoptosis de las mismas – Ratas Diabéticas Zuker

Estudio en ratas diabéticas de Zucker que recibieron una infusión de dos días de GLP-1 o solución salina seguida de una Estudio en ratas diabéticas de Zucker que recibieron una infusión de dos días de GLP-1 o solución salina seguida de una prueba de tolerancia a la glucosa. Se tomaron secciones pancreáticas para medir la masa de islotes, proliferación de prueba de tolerancia a la glucosa. Se tomaron secciones pancreáticas para medir la masa de islotes, proliferación de

células beta y apoptosis. células beta y apoptosis. Adaptado de Farilla L et al Adaptado de Farilla L et al EndocrinologyEndocrinology 2002;143:4397–4408. 2002;143:4397–4408.

Apoptosis de células beta

0

5

10

Control Tratamiento con GLP-1

Cél

ula

s B

eta

apo

ptó

sica

s (%

)

30

25

20

15

0

0.5

1.0

Control Tratamiento con GLP-1

Cél

ula

s B

eta

pro

life

rati

vas(

%)

2.0

1.5

Aumento de 1,4- veces

(p<0,05)

Disminución de 3,6-veces(p<0,001)


Secreción de Insulina

Secreción de Glucagón

Biosíntesis de Insulina

Proliferación de la célula Beta

Apoptosis de la célula Beta

Actividad de GLP-1 en Tejidos Periféricos

Baggio LL, Drucker DJ. Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157. Reimpreso con permiso de Elsevier© 2007.2007;132:2131-2157. Reimpreso con permiso de Elsevier© 2007.

Cerebro

Hígado

Páncreas

Músculo y Tj. Graso

Estómago

Absorción de glucosa y almacenamiento

Vaciamiento Gástrico

ApetitoNeuroprotección

Cardioprotección

Función Cardiaca

Producción de Glucosa

Corazón

GLP-1

Intestino

Efectos en órganosEfectos en órganosInsulino-sensiblesInsulino-sensibles

Diabetes Tipo 2

Diabetes Tipo 2


Sexto actor: Glucagón


(( AGL) AGL)


en laen laPHGPHG



En la secreciónEn la secreciónde Glucagonde Glucagon

Células α



Cabrera O, et al. Cabrera O, et al. PNASPNAS. 2006;103:2334-2339. 2006;103:2334-2339

Cleaver O, et al. In: Cleaver O, et al. In: Joslin’s Diabetes MellitusJoslin’s Diabetes Mellitus. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:21-39.. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:21-39.

Célula-Célula- Célula-Célula-

Masa endocrinaMasa endocrina ~50% ~35%

RoleRole Producen insulina y amylina Produce glucagón

Mecanismo de acciónMecanismo de acciónSecreción de insulina en respuesta a niveles elevados de glucosa en

sangre

Secreción de glucagon en respuesta de bajos niveles de

glucosa en sangre

Efectos metabólicosEfectos metabólicosPermite la captación tisular

periférica de glucosa y suprime la producción de Glucagón y la PHG

Estimula la PHG entre comidas para satisfacer las

necesidades de energía

Diabetes Tipo 2Células α y Células β pancreáticas en sujetos normales

Homeostasis de la glucosa requiere el funcionamiento integrado de las células β y α

Diabetes Tipo 2Acción del glucagón:

• La glucosa baja en sangre La glucosa baja en sangre promueve la liberación de promueve la liberación de glucagón por las células glucagón por las células αα del del páncreas páncreas

Glycogen Glucose

• El glucagón estimulaEl glucagón estimuladegradación del degradación del glucógenoglucógeno

Aumenta la glucosa en sangreAumenta la glucosa en sangre

Diabetes Tipo 2Incremento del porcentaje de Células en Diabéticos Tipo 2

P<0.05

Clark A, et al. Clark A, et al. Diabetes ResDiabetes Res. 1988;9:151-159.. 1988;9:151-159.

-CellIslet Area

(%)

-CellIslet Area

(%)

(n=10)(n=10) (n=15)(n=15)

Aumento de los niveles de glucagón en ayunas y pos prandiales en

personas con TGA y con DMT2

Toft-Nielsen MB y cols. J Clin Endocrinol Metab 86:3717, 2001Toft-Nielsen MB y cols. J Clin Endocrinol Metab 86:3717, 2001

0

2

4

6

8

10

12

14

TNG TAG Diabetestipo 2

p < 0,001

Posprandial

Glu

cag

ón

po

spra

nd

ial

a 2

40 m

in (

pm

ol/

l)

p < 0,001

Ayuno

Glu

cag

ón

emia

en

ayu

nas

(p

mo

l/l)

0

2

4

6

8

10

12

14

TNG TAG Diabetestipo 2

Diabetes Tipo 2

Diabetes Tipo 2Producción excesiva de glucosa hepática en los pacientes con Producción excesiva de glucosa hepática en los pacientes con

DM2DM2

Concentración plasmatica de glucosa

HiperglucemiaHiperglucemiade ayuno y de ayuno y posprandialposprandial

Insulin - IRInsulin - IR

GlucagonGlucagonPHGPHG

IR=insulin resistance

Diabetes Tipo 2Niveles basales de Glucagón y PHG en Diabetes Tipo 2

SRIF=somatostatin infusion.SRIF=somatostatin infusion.

Baron A, et al. Baron A, et al. Diabetes.Diabetes. 1987;36:274-283. 1987;36:274-283.

0

50

100

150

200

250

Plasm

a Glu

cago

n (p

g/m

L)B

asal

HG

P (

mg

/m2 •

min

)

0

40

80

120

160

PP<0.001<0.001 PP<0.001<0.001

T2DMT2DM+ SRIF+ SRIF

T2DMT2DM+ SRIF+ SRIF

44%44% 58%58%

NGTNGT T2DMT2DM NGT T2DM

Diabetes Tipo 2

Alteraciones de la DT2 1,3

GLP-1 en perfusión continua 1,2

Producción Insulina

Respuesta insulínica primera fase

Glucagón; gasto de glucosa

Vaciado gástrico

Ingesta

1. Aronoff SL, et al. 1. Aronoff SL, et al. Diabetes Spectrum. Diabetes Spectrum. 2004;17:183-190; 2. Nielsen LL, et al. 2004;17:183-190; 2. Nielsen LL, et al. Regul Pept. Regul Pept. 2004;117:77-88; 3. 2004;117:77-88; 3. Drucker DJ and Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705.Drucker DJ and Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705.

GLP-1 en Perfusión Continua Mejora las Alteraciones de la DT2GLP-1 en Perfusión Continua Mejora las Alteraciones de la DT2

Diabetes Tipo 2



(( AGL) AGL)


en laen laPHGPHG




Células α

En la reabsorciónEn la reabsorciónde Glucosade Glucosa

Séptimo actor: Riñón reabsorción de glucosa



Diabetes Tipo 2

SSGGLLTT11

SGLT 2SGLT 2

(180 L/día) (900 mg/L) = 162 g/día(180 L/día) (900 mg/L) = 162 g/día

10%10%

90%90%

GlucoseGlucose

No glucosaNo glucosa

S1S1

S3S3

Séptimo actor:

Manejo renal de la glucosa

J Intern MedJ Intern Med. 2007;261:32-43. 2007;261:32-43Endocr PractEndocr Pract. 2008;14:782-790. 2008;14:782-790

Transportador sodio-glucosa 2 (SGLT2) desempeña un papel en

la reabsorción renal de glucosa en el túbulo proximal

La reabsorción renal de glucosa es mayor en la diabetes tipo 2

La inhibición selectiva de SGLT2 aumenta la excreción urinaria

de glucosa, la reducción de glucosa en la sangre

Wright EM, et al. Wright EM, et al. J Intern MedJ Intern Med. 2007;261:32-43.. 2007;261:32-43.

Diabetes Tipo 2 Reabsorción renal de glucosa en los Diabéticos Tipo 2

GLUT2GLUT2 AMG UptakeAMG Uptake

NGT T2DM NGT T2DM

AMG=methyl-AMG=methyl--D-[U-D-[U1414C]-glucopyranoside; CPM=counts per minute.C]-glucopyranoside; CPM=counts per minute.

Rahmoune H, et al. Rahmoune H, et al. Diabetes.Diabetes. 2005;54:3427-3434. 2005;54:3427-3434.

SGLT2SGLT2

NGT T2DM0

2

6

8

0

500

1000

1500

2000

No

rmal

ized

Glu

cose

T

ran

spo

rter

Lev

els

CP

M

Actividad aumentada de las proteinas transportadoras de glucosa en

Diabetes Tipo 2

P<0.05

4

P<0.05

P<0.05

Diabetes Tipo 2

En modelos animales con DM 1 y DM 2, la capacidad máxima tubular

renal de reabsorber glucosa esta marcadamente aumentada.

En humanos con DM1 (Mogensen, Scan J Lab Clin Invest 28:101-109,

1971), pobremente controlados se encontró también aumento en la

reabsorción de glucosa renal.

Para DM 2 , se ha demostrado lo mismo .

En cultivos de células descamadas de los túbulos proximales

renales hay evidencia en DM2 el incremento proteínas tipo

SGLT2/GLUT2 mRNA y que aumento de gluco trasportadores

(AMG)

Séptimo actor:

Reabsorción tubular renal de glucosa en DM 2

Diabetes Tipo 2

Diabetes Tipo 2



(( AGL) AGL)


en laen laPHGPHG




Células α

Disfunción deDisfunción denuero trasmisoresnuero trasmisores

En la reabsorciónEn la reabsorciónde Glucosade Glucosa

DeFronzo 2008

Octavo actor: Neurotransmisores


Lower Posterior Hypothalamus

Mag

nit

ud

e o

f In

hib

ito

ryR

esp

on

se (

%)

0

4

8

Obese Lean

P<0.01

Tim

e to

Ma

x In

hib

ito

ryR

esp

on

se (

min

)

0

4

8

Obese Lean

P<0.0112

Matsuda M, et al. Matsuda M, et al. Diabetes.Diabetes. 1999;48:1801-1806. 1999;48:1801-1806.

Octavo actor: Ominoso

Función hipotalámica alterada en respuesta a la ingestión de glucosa

en humanos obesos

Diabetes Tipo 2

Diabetes Tipo 2


Enfoque terapéutico con base a la fisiopatología:

de Lipólisisde Lipólisis


en laen laPHGPHG la Captaciónla Captación

de Glucosade Glucosa

DeFronzo 2008

•Sulfonylureas •TZDs•GLP-1 analogues•DPP-IV Inhibitors

+

•Metformina•TZDs

+•Metformina•TZDs

+

•TZDs

+

Tratamiento de la DM 2 : Una aproximación….

Adapted from © 2005 International Diabetes Center, Minneapolis, MN. All rights reserved.Adapted from © 2005 International Diabetes Center, Minneapolis, MN. All rights reserved.

Dificultad en el control del peso

DiabetesTipo 2

Multiples Defectos inherentes

a la DM2

Efectos adversos de la terapia

Hiperglucemia

Riesgo de CVD asociados:

HTA Dislipidemia

Diabetes Tipo 2 Tratamiento de la DM 2 : Una aproximación….

Necesidades insatisfechas:

(1) Se van a requerir múltiples medicamentos usados en combinación y controlar precozmente la DM 2

(2) Lo mas importante, basados en corregir el desorden o defecto patogénico y no simplemente disminuir la glucosa (A1C)

(3) La intervención debe ser en etapas tempranas del curso natural de la DM 2 y prevenir el progreso en la falla de la célula beta.

En resumen el tratamiento de la DM 2 hoy y el futuro …

Diabetes Tipo 2

[email protected]. 3215387909

Gracias …

CARDIABETES 2008

Alejandro diaz interacciones hormonales en el desarrollo de dm2 final - abril 2011

Health & Medicine

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