Acidosis inducida por la dieta y cncerTAGS: balance cido-base dieta acidosis cncer

La relacin entre dieta y cncer es bien conocida. La ingesta dietaria es claramente el factor epigentico externo o ambiental ms grande capaz de regir el desarrollo o el mantenimiento del cncer. El Instituto Estadounidense para la Investigacin en Cncer (AICR, por sus siglas en ingls) ha publicado numerosos estudios que demuestran asociaciones entre los hbitos dietarios y el riesgo de cncer. Los hallazgos recomiendan un incremento o consumo regular de verduras, frutas, granos enteros y leguminosas, mientras se desmotiva el consumo excesivo de alimentos y bebidas azucarados o densos en energa, carnes rojas y procesadas, as como alimentos salados procesados.La acidez es un factor bien conocido asociado con el cncer. Los niveles ms bajos de pH en el espacio extracelular promueven el potencial invasor y metastsico de las clulas cancerosas. La acidez extracelular es principalmente generada por las clulas tumorales debido a un incremento en la produccin de protones [H+] y cido lctico. Este fenmeno es distinto de la 'acidez' causada por una dieta cida o acidognica, que es determinada por el balance entre los constituyentes dietarios formadores de cido y formadores de base. La mayora de las frutas y verduras son alimentos que producen basicidad dado que los productos metabolizados son precursores de aniones orgnicos tales como citrato, succinato y bases conjugadas de cidos carboxlicos. El metabolito final de estos precursores es el anin bicarbonato.Los aminocidos que contienen azufre, metionina y cisteina, tpicamente encontrados en las carnes, el huevo y los lcteos, son oxidados en cido sulfrico, el cual es un productor de acidez. Los aminocidos catinicos como lisina y arginina pueden ser productores de cido si su contraparte aninica es cloruro, sulfato o fosfato. Sin embargo, si el componente aninico es un cido orgnico metabolizable (glutamato o aspartato) casi no hay impacto en la acidez sistmica. Se sabe que otros factores dietarios influyen en el estatus cido-base tambin. Se ha reportado que el cloruro de sodio es un factor causante e independiente para la induccin de la acidosis metablica en una manera dependiente de la dosis. Por el contrario, las sales de potasio, y en menor grado la de magnesio, sirven como un efecto compensatorio en la excrecin neta de cido y ayudan a promover el balance alcalino.La ingesta dietaria acidognica tal como el consumo elevado de protena puede tener un efecto inmediato en el incremento de la produccin neta de cido, mientras que el consumo lactovegetariano bajo en protenas puede resultar en una excrecin neta de cido significativamente reducida. La carga de cido diettico de corto plazo puede causar un desequilibrio cido-base temporal, pero es rpidamente compensado y no tiene un efecto clnico medible. Una dieta acidognica persistente, sin embargo, eleva la probabilidad de un exceso de protones y niveles crnicamente ms bajos de bicarbonato srico si los procesos compensadores se vuelven menos eficientes y no son resueltos por los ajustes en la dieta. Los efectos potenciales a largo plazo de las dietas acidognicas son agravados por la reduccin de la funcin renal tpica de el envejecimiento.El pH sanguneo derivado de las dietas acidognicas crnicas se ha reportado cercano al rango fisiolgico inferior (7.36-7.38) y no al lmite superior (7.42-7.44). Especficamente, las dietas acidognicas persistentes tienen el potencial de causar pequeos decrementos en el pH de la sangre y del bicarbonato en plasma, pero no ms all del rango fisiolgico normal. Esta condicin se describe como 'inducida por la dieta', 'de bajo grado' o 'acidosis metablica crnica' y algunas veces como 'acidosis latente'. La acidosis inducida por la dieta es distinta de la acidosis metablica clnica en que la acidosis metablica clnica ocurre cuando factores diferentes a solamente una dieta acidognica contribuyen a la incapacidad del sistema para compensar por las perturbaciones en los protones sanguneos, resultando tpicamente en un pH sanguneo por debajo de 7.35. Los efectos patofisiolgicos de la acidosis metablica clnica son bien conocidos, mientras que el verdadero impacto patofisiolgico de la acidosis de largo plazo inducida por la dieta no se comprende del todo; por ejemplo, no se sabe si la acumulacin de [H+] por la acidosis inducida por la dieta puede ser almacenada a nivel celular si no juega un papel en la disminucin del pH sanguneo o si es compensada por la funcin renal o respiratoria competente. Los estudios del impacto de la acidosis metablica clnica en los sistemas biolgicos pueden arrojar informacin hacia el entendimiento de los efectos de la acidosis inducida por la dieta dado que examinan cmo el desequilibrio cido-base causa estrs fisiolgico e influye en las rutas metablicas activas en los procesos de enfermedad.Es generalmente comprendido que la condicin de cncer evoluciona a partir de cambios genticos y epigenticos en la clula normal. Tanto factores microambientales como sistmicos ejercen presiones selectivas que ayudan al inicio o empeoramiento de los tumores. El desequilibrio cido-base est considera como un tipo de estrs sistmico. Con la comprensin de que las dietas acidognicas de largo pazo ejercen estrs fisiolgico crnico, los cientficos se preguntas si la acidosis inducida por la dieta puede incrementar el riesgo de cncer o promover los tumores existentes.

CortisolCortisol y el balance cido-baseEl balance cido-base en el cuerpo incluye la produccin adrenal de cortisol. Cuando los niveles de bicarbonato [HCO3-] son bajos, los riones aumentan la actividad de glutaminasa y disparan la produccin de cortisol. Estudios en animales y humanos han reportado que los niveles de cortisol sistmicos son aumentados por la alteracin cido-base a travs de acidosis metablica inducida. La acidosis parece mediar la actividad de cortisol a travs del eje pituitaria-corteza adrenal-glutaminasa renal I. La induccin dietaria de acidosis incrementa las concentraciones sricas de cortisol. En los humanos adultos sanos, el cortisol en suero y saliva es incrementado significativamente unas pocas horas despus de una comida alta en protena y los niveles de cortisol son dependientes del contenido de protena de las comidas.Un estudio diseado para neutralizar el efecto acidognico de una dieta 'occidental', caracterizada por el alto consumo de carne, sal, azcares y grasa, y proporcionalmente baja en el consumo de frutas, verduras y granos enteros, analiz la relacin de dicha dieta con los niveles de cortisol y el estatus cido-base en 6 hombres y 3 mujeres sanos a los que se midi las concentraciones de cortisol en suero y orina junto con los niveles de metabolitos de cortisol (tetrahidrocortisona y tetrahidrocortisol) en la orina de individuos a los que se reemplaz el cloruro de sodio y cloruro de potasio con cantidades equimolares de bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio en una dieta similar; dentro de las primeras 24 horas, el cortisol urinario y plasmtico as como los correspondientes metabolitos fueron significativamente ms bajos, sealando una menor produccin y actividad de cortisol. El pH urinario y los niveles de bicarbonato de sodio en suero se incrementaron, mientras el pH del suero permaneci estable.No todos los estudios reportan una correlacin positiva entre las dietas altas en protena, potencialmente acidognicas, y los niveles de cortisol. Estos estudios no valoraron el balance cido-base en sus poblaciones experimentales, por lo que es difcil confirmar si son directamente comparables con los hallazgos que asocian la ingesta dietaria acidognica y el incremento en la produccin de cortisol. Es factible que factores como gnero e ndice de masa corporal (BMI, por sus siglas en ingls) sean inconsistencias relevantes entre los varios reportes.Muchos de estos estudios sugieren que puede haber un papel para la acidosis inducida por la dieta en la modulacin de los niveles sistmicos de cortisol, y que la neutralizacin de la carga de cido a travs de la alcalinizacin puede reducir los niveles de cortisol. Adicionalmente, la mayora de los estudios que evalan el papel de la ingesta acidognica en el cortisol demuestran que las intervenciones tienen un agudo efecto dependiente de la dosis sobre los niveles de cortisol, sugiriendo una dinmica directa o estrechamente asociada entre el estatus cido-base y los niveles sistmicos de cortisol. Finalmente, los estudios muestran que la acidosis inducida por la dieta es leve y la subsecuente induccin de la actividad del cortisol, aunque ms alta en las concentraciones sricas, es subclnica y dentro del rango srico normal. Si haba consecuencias patofisiolgicas, podran ser derivadas solamente de condiciones crnicas o persistentes mantenidas con una dieta acidognica.

Bioactividad de cortisol en cncerNo hay un mecanismo claro que asocie la bioactividad del cortisol directamente con la carcinognesis, pero los estudios han reportado que la sealizacin del cortisol puede ejercer influencia biolgica en los tumores existentes. Los tumores de prstata independientes de andrgenos y expresando altos niveles del receptor de andrgenos pueden ser estimulados por el cortisol y su metabolito cortisona, resultando en la promocin y proliferacin del crecimiento. El mecanismo para esta interaccin es hecho posible debido a una mutacin en el receptor de andrgenos que favorece el enlace 'promiscuo' de molculas sealizadoras adicionales como los glucocorticoides. En algunos estudios sobre cncer de mama, los glucocorticoides suprimen el crecimiento mediante el bloqueo de la progresin del ciclo celular. La inhibicin del tumor parece ser dependiente del andrgenos al menos en algunas lineas celulares. En el cncer de colon, la sealizacin del cortisol inhibe la actividad enzimtica de 11-hidroxiesteroide deshidrogenasa 2 (11HSD2) lo cual previene la activacin del promotor de tumor ciclooxigenasa-2 (COX-2), un marcador temprano de activacin para la carcinognesis de colon. La diversidad de respuestas de tumores a la sealizacin de los glucocorticoides sugiere que la relacin entre la actividad hormonal y la regulacin tumoral es dependiente del receptor.

Cortisol y el metabolismo de triptfanoEl cortisol activa la ruta del metabolismo del triptfano, la cual es realizada por enzimas limitantes de tasa del catabolismo de triptfano, 2,3-dioxigenasa (TDO) e indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO). El cortisol estimula directamente la activacin de TDO y puede aumentar indirectamente la actividad de IDO a travs de sealizacin de citocinas inflamatorias tales como el interfern gamma. La produccin excesiva o crnica de cortisol, adquirida por un estilo de vida dietario 'occidental' podra jugar un papel en el aumento de la ruta del metabolismo del triptfano y regir los eventos moleculares posteriores que promueven la carcinognesis.El producto de la actividad de TDO e IDO, las kynureninas, tienen varios papeles en la promocin de la tumorignesis. Las kynureninas inhiben la activacin de las clulas T efectoras cuando los niveles de triptfano estn bajos. La incapacitacin de la funcin de las clulas T efectoras se ha sugerido como un componente importante en el aumento de la vulnerabilidad al desarrollo de tumores. El metabolismo de triptfano tambin promueve la tolerancia inmune de las clulas presentadoras de antgeno (APC, por sus siglas en ingls) profesionales, las cuales son crticas en la activacin de otras clulas inmunes. Finalmente, las kynureninas se unen al receptor de hidrocarburos arilos (AHR, por sus siglas en ingls), el cual media la sealizacin de TDO e IDO en las clulas T reguladoras. El AHR activado suprime la estimulacin de las clulas T reguladoras involucradas en la inhibicin del desarrollo temprano de tumor. La conexin entre el hipercorticoidismo de bajo grado inducido por la dieta y el efecto en el metabolismo del triptfano para subsecuentemente promover el desarrollo del tumor no ha sido adecuadamente explorada. Se desconoce que otros factores pueden aumentar, regular o atenuar estos eventos de sealizacin, pero una reduccin persistentes de la capacidad de vigilancia inmune efectiva, promovida indirectamente por la acidosis inducida por la dieta podra cultivar las condiciones microambientales favorables para que las clulas oncognicas desarrollen su potencial metastsico.

Cortisol y resistencia a la insulinaLa bioactividad estimulada del cortisol regida por la acidosis inducida por la dieta puede ser un factor en el sndrome metablico, mediante la promocin de la resistencia a la insulina. El hiperglucocorticoidismo crnico estimula la obesidad visceral mientras reduce la sensibilidad a la insulina principalmente en los adipocitos viscerales que parecen ser ms sensibles al cortisol que los adipocitos subcutneos debido a niveles ms altos de expresin de los receptores glucocorticoides. Los adipocitos viscerales tambin exhiben mayor actividad de 11HSD2, la cual convierte la cortisona en cortisol bioactivo. Los glucocorticoides estimulan a los adipocitos viscerales a incrementar la actividad de las lipoprotena lipasas, al tiempo que simultneamente suprimen la captura de glucosa mediada por insulina. Este fenmeno sugiere que los adipocitos activados por cortisol son menos eficientes en el almacenamiento de cidos grasos, lo que tiende a incrementar el nivel de cidos grasos libres en circulacin y contribuye a disminuir la sensibilidad a la insulina.La sealizacin glucocorticoide promueve la resistencia a la insulina tambin a travs de otras rutas de sealizacin. La translocacin del transportador de glucosa estimulado por insulina 4 (GLUT-4, por sus siglas en ingls) a la superficie celular del tejido adiposo es suprimida por glucocorticoides. El cortisol inhibe directamente la secrecin de insulina en las clulas beta pancreticas. Finalmente, el cortisol puede reducir la vasodilatacin de las clulas endoteliales mediada por insulina y suprime la captura perifrica de glucosa regida por insulina.La resistencia a la insulina asociada a la acidosis a travs de la actividad del cortisol puede resultar en la secrecin compensatoria de insulina pancretica y mayores niveles de insulina en circulacin srica, una condicin conocida como hiperinsulinemia. Estudios epidemiolgicos han mostrado una correlacin positiva entre los niveles de insulina en circulacin y el incremento en el riesgo y patognesis de cnceres colorrectal y pancretico, cnceres del endometrio, cncer de rin y cncer de mama. Los estudios longitudinales han reportado un mayor riesgo de cncer de mama en mujeres con hiperinsulinemia. Estudios en humanos han confirmado los datos experimentales que muestran que la insulina inyectada promueve la tumorignesis en modelos animales de cncer de colon y de mama. La deficiencia de insulina o el bloqueo de insulina reduce la incidencia o progresin tumoral y es reversible con la reintroduccin de insulina. Varios de los hallazgos concluyen que la hiperinsulinemia es un factor de riesgo independiente de obesidad y diabetes.La insulina es una hormona pleiotrpica con propiedades mitognicas y metablicas. Esta se une con la mayor afinidad a su propio receptor (IR, por sus siglas en ingls) y con menor afinidad al receptor del factor de crecimiento tipo insulina 1 (IGF-1). El receptor de insulina existe en dos isoformas, IR-A e IR-B (por sus siglas en ingls). IR-A es expresado a niveles ms bajos que IR-B, pero tiene mayor actividad mitognica cuando es estimulado por insulina. Adicionalmente, ambas isoformas del receptor de insulina pueden formar complejos heterodimricos con el receptor de IGF-1. El receptor hbrido IR-A/IGF-1 es expresado en todos los tejidos humanos y se une a la insulina con gran afinidad. La activacin de estos receptores por insulina estimula la transformacin celular y promueve la malignidad. La insulina promueve la proliferacin y migracin celular as como la supervivencia celular, principalmente a travs de la ruta de la protena quinasa activada por mitgeno (MAPK, por sus siglas en ingls) y algunas veces a travs de la ruta de la fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K, por sus siglas en ingls). Se ha propuesto que las clulas expuestas crnicamente a niveles de insulina an moderadamente elevados pueden experimentar la proliferacin celular y subsecuentemente incrementar el riesgo de transformacin maligna. As, la acidosis persistente inducida por la dieta, favorable para el mantenimiento de niveles elevados de cortisol, podra apoyar el desarrollo de tumor sensibilizado a la insulina.

Factor de crecimiento tipo insulina 1Los estudios que han examinado la relacin entre la acidosis inducida por la dieta y el IGF-1 tienen resultados variables. La induccin aguda de acidosis sistmica parece reducir los niveles sricos de IGF-1. La induccin de corto plazo (5-7 das) de acidosis metablica en sujetos machos humanos utilizando cloruro de amonio (NH4Cl) causa una reduccin significativa en los niveles de IGF-1 en suero, confirmando los resultados de un estudio animal realizado bajo parmetros similares. Un adulto en ayuno por 5-10 das induce una acidosis metablica leve y parece tener el efecto de reducir las concentraciones plasmticas de IGF-1 tambin. Los niveles de IGF-1 en plasma se duplican por el tratamiento con bicarbonato en individuos con acidosis tubular renal. En sujetos sanos, sin embargo, la neutralizacin de la acidosis inducida por la dieta con el tratamiento con bicarbonato por un perodo de 7 das no tiene un impacto significativo en los niveles de IGF-1.El consumo elevado de protena por largos periodos de tiempo (meses a aos), que promueve una mayor produccin neta de cido y la subsecuente acidosis metablica latente o de bajo grado, parece tener el resultado opuesto al de los estudios de corto plazo en los niveles de IGF.1, Estudios conducidos por 12 semanas o ms revelaron una fuerte correlacin entre el incremento de la protena dietaria y los mayores niveles sricos de IGF-1, sugiriendo al menor que los hbitos dietarios de largo plazo, no las perturbaciones de corto lazo, impactan significativamente las concentraciones de IGF.1 en suero. Otro estudio epidemiolgico en hombres sanos de mediana edad y de la tercera edad, concluy que mientras el consumo de protena estuvo correlacionado positivamente con los niveles sricos de IGF.1, el hallazgo era solamente consistente en los individuos con un BMI 25 Kg/m2). El estudio tambin report que an cuando el consumo de protena increment los niveles de IGF-1 en suero, hubo una disminucin dependiente de la edad en los niveles generales de IGF-1. Los hallazgos sugieren un potencial para que las dietas acidognicas eleven el IGF.1, pero otros factores complican esta dinmica y por tanto se requieren estudios adicionales. Aunque es razonable predecir que los individuos en estos estudios a largo plazo han desarrollado una acidosis de bajo grado a partir de sus dietas, no significa que la acidosis sea un regidor del estmulo al IGF-1. Adicionalmente, si la acidez inducida por la dieta estimula el IGF.1, como sugieren los estudios dietarios de largo plazo, no se ha determinado an si esto ocurre directa o indirectamente a travs de la sealizacin del cortisol.Se ha mostrado que la unin del IGF-1 al receptor de insulina inhibe la apoptosis e incrementa la proliferacin de clulas diana, asociando as su actividad sealizadora al riesgo de diferentes formas de cncer. Varios estudios de caso-control han demostrado una posible relacin entre la bioactividad de IGF-1 y diferentes cnceres, incluyendo de prstata, colorrectal y mama. Las concentraciones sricas de IGF.1 en la poblacin caso de los estudios fueron relativamente consistentes con los rangos medidos en los estudios previamente discutidos que evaluaron los efectos del consumo de una dieta 'occidental' en los niveles de IGF-1. Los niveles medios de IGF-1 de unos 200 ng/ml en individuos menores a 70 aos de edad estuvieron tpicamente asociados con dietas altas en protenas (90-105 g/da).

AdipocinasLeptinaLa leptina es una adipocina hormonal derivada del adipocito que juega un papel en la regulacin del peso corporal y el balance de energa en la hipotlamo. La acidosis metablica modula el metabolismo de lpidos en los adipocitos. La acidosis reduce las concentraciones de leptina en los adipocitos en cultivo. En ratas Wistar urmicas, la suplementacin con bicarbonato de sodio parece incrementar (aunque no de manera significativa) los niveles de leptina Un estudio en pacientes con enfermedad renal crnica (CKD, por sus siglas en ingls) con acidosis metablica revel que la leptina en suero fue incrementada significativamente al tratar a los pacientes con una dosis diaria baja a moderada (0.05-0.20 g/Kg) de bicarbonato de sodio. El reporte concluy que la reversin de la acidosis incrementa la leptina srica o que la acidosis metablica enmascara los niveles de leptina en suero.Los estudios que comparan la leptina srica entre individuos sanos que consumen dietas de tipo acidognico y aquellos consumiendo dietas ms alcalinas han mostrado hallazgos mixtos y variables. Un estudio en hombres y mujeres compar los niveles sricos de leptina entre un grupo de 279 personas consumiendo una dieta rica en pescado y un grupo de 329 personas consumiendo una dieta vegana. El consumo de pescado hace que la dieta sea productora neta de cido. Ambos grupos tenan valores de BMI similares El estudio fue consistente con hallazgos de investigaciones in vitro y en animales, al reportar que la dieta rica en protenas estuvo asociada con niveles significativamente ms bajos de leptina en suero que en los individuos en la dieta vegana, independientemente de la edad. Sin embargo, otro estudio que midi los niveles de leptina en suero en ms de 50 mil participantes sanos report una correlacin positiva con el consumo de una dieta 'occidental', al menos en el quinto quintil de la poblacin de estudio. Otros estudios no han observado una asociacin positiva entre la ingesta dietaria y los niveles sricos de leptina despus de ajustar para ingesta de energa, gnero, edad y BMI. Estos reportes ilustran la relacin profunda y compleja entre las dietas acidognicas y las concentraciones de leptina en suero, en humanos.La acidosis fisiolgica puede influir indirectamente en la actividad de leptina a travs de la sealizacin del cortisol en la obesidad, la cual es una condicin que se predice como asociada con el balance cido-base mal regulado. El estatus cido-base afecta los niveles de cortisol; a su vez, el cortisol estimula la sntesis y secrecin de leptina directamente de los adipocitos. Las concentraciones plasmticas de leptina estn correlacionadas positivamente con la masa adiposa corporal en los humanos. Se ha mostrado que la leptina regula negativamente los niveles de cortisol en ratones y humanos sanos, implicando a la leptina como un factor antiobesidad. En humanos, la atenuacin de leptina por el cortisol parece ser un factor ms importante en mujeres. Los niveles sricos de leptina son paradjicamente altos, sin embargo, en los individuos obesos. Este fenmeno es posiblemente debido a una resistencia adquirida a la sealizacin de leptina, que eventualmente ocurre en el estado obeso. En promedio, las concentraciones de leptina en plasma son 10 veces ms altas en los individuos obesos, comparadas con las de los individuos delgados (en peso adecuado).Los niveles elevados de leptina en plasma en la obesidad pueden contribuir a la incidencia de cncer. La leptina ha sido implicada como un componente funcional del carcinoma mamario en ratones deficientes en p53 tipo silvestre. Estudios epidemiolgicos, animales e in vitro han demostrado que leptina est asociada con el cncer de mama, el cncer de prstata, cnceres ginecolgicos, cnceres gastrointestinales y leucemia. La leptina tiene numerosas dianas moleculares, permitiendo un efecto multifuncional. La leptina funciona como un mitgeno y se sabe que estimula las clulas tumorales de mama, lneas celulares tumorales de prstata as como clulas colnicas y hepticas. Es factible que la sealizacin de leptina active la ruta de la protena quinasa activada por mitgeno (MAPK, por sus siglas en ingls) a travs de la unin del receptor de leptina Ob-Rb (Receptor obeso B). La leptina tambin puede aumentar la proliferacin celular a travs de la protena quinasa C alfa (PKC-, por sus siglas en ingls). Tambin se ha demostrado que leptina se une al receptor de estrgeno y estimula la biosntesis de estrgeno por induccin de la actividad de aromatasa. Otras actividades funcionales permisivas de cncer en la leptina incluyen la promocin de la angiognesis, la apoptosis y la migracin celular.

AdiponectinaEl balance cido-base puede jugar un papel en la modulacin de los niveles sricos de la adipocina hormonal adiponectina. La adiponectina regula mltiples procesos metablicos y es expresada exclusivamente en los adipocitos maduros y circula en el plasma. Numerosos estudios humanos y animales han reportado una fuerte correlacin entra la dieta y los niveles de adiponectina en suero. Los niveles sricos ms altos de adiponectina estn asociados tpicamente con la dieta 'mediterrnea', conocida por la elevada ingestin de frutas y verduras y cantidades bajas a moderadas de carnes rojas. Se cree que otros factores nutricionales tales como la cantidad y tipo de cidos grasos consumidos influyen en la adiponectina en suero, pero los mecanismos de la regulacin de adiponectina inducida por la dieta no se comprenden del todo. Uno de los pocos estudios que demostr el papel del desequilibrio cido-base en la regulacin de las concentraciones de adiponectina fue una prueba clnica de intervencin para medir los niveles sricos de adiponectina en individuos sanos a los que se indujo una acidosis metablica transitoria. Veinte mujeres sanas completaron un curso de 7 das de cloruro de amonio oral, resultando en una reduccin en el bicarbonato en suero y la subsecuente reduccin en el mRNA y protena de adiponectina en suero. Esto fue confirmado en adipocitos cultivados, en donde la acidosis inhibi la transcripcin de adiponectina, sugiriendo que un mecanismo sensible al pH a nivel celular puede influir en la regulacin de la produccin de adiponectina.Se considera que niveles sricos bajos de adiponectina son permisivos para el desarrollo del cncer. Se han observado niveles reducidos de adiponectina en suero en los pacientes con cnceres de mama o gstricos, y simultneamente se han asociado al estilo de vida dietario. La adiponectina elevada en suero puede ser protectora contra el cncer como un antiproliferativo a travs del enlace directo de otros factores de crecimiento, tales como el factor de crecimiento derivado de plaquetas BB (PDGF-BB, por sus siglas en ingls), el factor de crecimiento tipo factor de crecimiento epidrmico ligador de heparina (HB-EGF, por sus siglas en ingls) y el factor de crecimiento de fibroblasto bsico (bFGF, por sus siglas en ingls), restringiendo as la biodisponibilidad. Esto ha sido demostrado en un estudio en ratones, en donde la adiponectina hizo ms lento el crecimiento del tumor a travs de su efecto inhibidor en la neovascularizacin tumoral.Adems de su interferencia con la sealizacin proliferativa, la adiponectina media sus efectos reguladores a travs de 2 receptores, AdipoR1 y AdipoR2. La sealizacin a travs de estos receptores estimula la actividad de la protena activada por adenosina monofosfato quinasa (AMP-k, por su siglas en ingls) y el receptor activado por el proliferador del peroxisoma alfa (PPAR, por sus siglas en ingls), las cuales rigen la captura celular de glucosa y la oxidacin de cidos grasos. A travs de este mecanismo, acoplado con la asociacin del receptor AdipoR1 con el receptor de insulina, se ha propuesto que la adiponectina aumenta la transduccin de seal para promover la sensibilidad a la insulina. Aunque es necesario un mejor entendimiento, la evidencia sugiere que el estatus cido-base mantenido a travs de la ingesta dietara podra promover la carcinognesis o la progresin tumoral a travs de la desregulacin de la sealizacin de adiponectina.

cido lcticoUna discusin muy reciente sobre el papel de la acidosis inducida por la dieta en la patofisiologa introduce la hiptesis de que las dietas acidognicas persistentes u 'occidentales' derivan en la acidosis metablica latente o de bajo grado, el subsecuente desequilibrio en el balance cido-base y la produccin de cido lctico a nivel celular. Estos eventos parecer ser crticos precursores para mltiples condiciones, enfermedades y envejecimiento. La premisa explica que el incremento en [H+] se acumula persistentemente en la matriz mitocondrial sin contribuir a la produccin de ATP. Se teoriza que esta dinmica inhibe la produccin mitocondrial de energa (MEP, por sus siglas en ingls) a travs de la inhibicin del ciclo del cido tricarboxlico (TCA, por sus siglas en ingls, tambin conocido como ciclo de Krebs, entre muchos otros nombres). La inhibicin del MEP resulta en la desviacin de electrones necesarios para completar la cadena de transporte de electrones y hacia la reduccin de oxgeno para formar especies reactivas de oxgeno (ROS, por sus siglas en ingls) como especies de oxgeno radical libre o perxidos. Como el ciclo contina, las clulas vulnerables desarrollar una capacidad reducida para restablecer el balance homeosttico y estn sujetas a un incremento en el estrs oxidativo intracelular.El estrs oxidativo generado por las ROS tiene mltiples efectos que causan dao a las membranas celulares y de organelos, los grupos sulfhidrilos en las protenas y entrecruzamiento o fragmentacin de ribonucleoprotenas en el DNA. La mutagnesis del DNA a travs del estrs oxidativo persistente se acepta generalmente como un mecanismo mayor detrs de la carcinognesis y la progresin del cncer. El dao oxidativo al DNA ha sido asociado con el cncer de mama, el carcinoma hepatocelular y el cncer de hgado, y el cncer de prstata. El estrs oxidativo en correlacin con la obesidad puede manifestar y tener efectos patognicos significativos dentro de las primeras 2 dcadas de vida. Aunque el estrs oxidativo puede ser medido directa e indirectamente a travs de varios mtodos, es mucho ms difcil diferenciar entre el inducido por la dieta acidognica y la produccin endgena de ROS acoplada con el estatus antioxidante y otros factores moleculares que pueden impactar el estado estable oxidativo.

Activacin del osteoclastoAunque no comprendido del todo, se considera que el efecto a largo plazo de la acidosis inducida por la dieta tiene un impacto en los osteoclastos seos. Las concentraciones sricas de [HCO3-] pueden ser solo parcialmente responsables de la neutralizacin de la acidez y pueden ser suplementadas por las reservas alcalinas del tejido blando y el hueso. La resorcin osteoclstica de minerales es un mecanismo propuesto en el amortiguamiento de la acidosis sistmica. Hallazgos in vitro que han demostrado los mecanismos del exceso de [H+] en el tejido seo es la evidencia ms confiable que actualmente rige el concepto de amortiguamiento compensatorio a travs de la resorcin sea inducida por acidosis. En osteoclastos cultivados, condiciones de pH bajo induce la degradacin de la matriz mineralizada de tejido seo. La deficiencia de bicarbonato puede ser suficiente para acidificar el medio y promover un influjo neto de protones hacia el hueso, y parece ser necesaria (no solamente condiciones de pH reducido, las cuales podran ser inducidas por acidosis respiratoria) para estimular el eflujo de calcio [Ca2+] desde el hueso.La estimulacin de la resorcin osteoclstica por la acidosis inducida por la dieta es mediada a travs de la sealizacin del activador de receptor del ligando del factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las clulas B activadas (NF-B, por sus siglas en ingls) o RANKL, por sus siglas en ingls. Se sabe que la sealizacin de RANKL promueve la diferenciacin del osteoclasto y activa varias rutas mitognicas que son frecuentemente operacionales en las clulas tumorales, incluyendo p38, MAPK, AP-1, c-Jun y Akt/PKB. La expresin de RANKL tambin se ha observado en tejido linfoide, msculo esqueltico, timo, hgado, colon, intestino, corazn, cerebro y en las glndulas adrenal y mamaria. Se ha demostrado que la sealizacin de RANKL en modelos ratn promueve la tumorignesis en tejido se mama y pulmn. NO se sabe, sin embargo, si la acidosis sistmica induce la actividad de RANKL en otros tipos celulares adems de los osteoclastos.Uno de los factores de transcripcin ms fuertemente estimulados por RANKL en los osteoclastos es el factor nuclear de la protenas de clulas T activadas (NFATc1, por sus siglas en ingls). Una vez expuestos al pH acdico extracelular, las reservas citoslicas de [Ca2+] en los osteoclastos incrementan la localizacin intracelular del factor de transcripcin nuclear NFATc1 a travs de la sealizacin por calcineurina. El receptor sensible a protones acoplado a la protena G del cncer ovrico (OGR1, por sus siglas en ingls), el cual es inducido durante la diferenciacin del osteoclasto, ha sido considerado como el mediador primario entre la acidosis y la activacin de NFATc1. La sealizacin de calcineurina no es requerida, sin embargo, para mantener la activacin de NFATc1 bajo condiciones acdicas extracelulares y la actividad e NFATc1 es revertida por condiciones alcalinas extracelulares, sugiriendo que la acidosis previene directamente la inactivacin de NFATc1 por las quinasas. El NFATc1 tiene muchas funciones en el cncer y ha sido asociado con la regulacin del oncogen c-Myc. Aunque la relacin entre la acidosis y la carcinognesis o promocin tumoral mediadas por RANK/NFATc1 no se ha establecido, la activacin crnica de estos factores a travs de un estado de desregulacin del estatus cido-base inducido por la dieta puede contribuir al riesgo de cncer.

En conclusin, aunque la protena es un factor importante involucrado en la promocin de la produccin endgena de cido, debe quedar claro que disminuir el consumo de protena no es una estrategia dietaria recomendada para mejorar el balance cido-base. Existe evidencia cientfica que apoya el concepto de que la suplementacin apropiada de lcali en forma de frutas y verduras sirve perfectamente para neutralizar el exceso de protones producidos por el metabolismo de protenas. Existe evidencia limitada para sugerir que la acidosis dietaria por si sola es suficiente para incrementar el riesgo de cncer, pero puede funcionar en concierto con otros factores asociados con el riesgo de cncer. La obesidad o el sndrome metablico, que afectan los perfiles de glucocorticoides y adipocinas, y con frecuencia estn asociados a la resistencia a la insulina y al estado proinflamatorio, podran servir tambin como factores significativos, pues estn asociados tanto con la dieta acidognica o 'dieta occidental' y el riesgo de cncer.Existen numerosas rutas sistmicas afectadas por la acidosis inducida por la dieta que pueden ser promotoras del cncer, pero un papel causal no se ha definido del todo. Adicionalmente, la contribucin de la acidosis inducida por la dieta a la carcinognesis sera difcil de medir, especialmente porque los efectos parecen acumularse por un largo periodo de tiempo. No obstante lo anterior, explorar a fondo el papel de la acidosis inducida por la dieta en las rutas moleculares que promueven la carcinognesis ayudar a provocar y resolver nuevas ideas para mejorar nuestra comprensin del papel del balance cido-base en la enfermedad humana.

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