Acceso a vacunas de influenza A(H1N1).

Elementos a considerar

Dra.Ma. de los Angeles CortésAsesora en Vacunas y Biológicos

THR/EM.Organización Panamericana de la Salud

Quito, Ecuador7 Agosto,2009

Diagrama de flujo para la producción de la vacuna de influenza A(H1N1)

Actividad: Fechas: 1.- Liberación por la OMS de la cepa de producción adaptada 09/05/09 al 21/07/09

al crecimiento en embrión de pollo. Dos tipos de cepas:reassortant clásica y recombinante

2.- Producción a nivel piloto e industrial para verificar 09/05/09 al 21/07/09 rendimientos de producción. Producción de dostipos de vacuna:

• inactivada (con o sin adyuvantes): Sanofi-Pasteur, Rendimientos del 25 al GKS, Novartis, CSL Australia, entre otros 50% respecto a la

estacional (OMS, 24/07/09)

• Atenuada (en aerosol ó gotas):MedImmune, Buenos rendimientosBaxter Internacional

Por definir: uso de una o dos dosis y concentración de virus efectiva: se manejan dos dosis de 1.5 hasta 7 µg/dosis (OMS:24/07/09)

Diagrama de flujo para la producción de la vacuna de influenza A(H1N1) (continuación)

Actividad: Fechas:

3.- Estudios clínicos (en desarrollo durante el registro de la iniciados por CSL (Ausvacuna) tralia) y Novartis (UK)

4.- Registro de la vacuna en los países. Europa (EMEA) y EUA se estima que los(FDA) y otras de referencia han llevado a cabo procesos procesos de registrode registro con vacuna H5N1 para verificar el que se cumplan simplificado todos los requisitos del registro (inspección de buenas iniciarán en agosto/prácticas de manufactura, liberación de lote, etc). Y por un /septiembre/2009proceso simplificado evaluar los requisitos específicos de lavacuna AH1N1 (seguridad, inmunogenicidad, estudios clínicos)

5.- Distribución y uso A partir de septiembre (vacunas sin adyuvante)

6.- Vigilancia posterior a la comercialización Obligatoria a partir del uso de la vacuna

• Existe un total de nueve cepas de virus para la producción de la vacuna A(H1N1) disponibles a través de los centros de la OMS. Las cepas provienen de las Cepa A/California/7/2009(H1N1), A California/4/2009(H1N1), A/Texas/5/2009(H1N1), A/England/195/2009(H1N1), A/New York/18/2009 (H1N1) ó virus silvestres para producir reassortants por la técnica clásica óusando ingeniería genética reversa.

• La primera de estas cepas estuvo disponible el 9 de mayo, la última el 21 de julio.

• Los centros que desarrollaron y entregan la cepa a la OMS son: NISBC, CDC y NYMC

EstructuraEstructura del del virus de la virus de la influenza influenza

IVR, WHO, 27 July 2006

EstructuraEstructura del virus de la influenza del virus de la influenza

Diagrama de producción de vacuna de influenza estacional cepa norte

Diagrama de producción de vacuna de influenza estacional cepa norte (cont.)

Treanor2004

Influenza estacional: ciclos de producción

HN

HS

Métodos de producción usados actualmente para la producción de

vacuna A(H1N1)

1. Usando embrión de pollo como sustrato de producción. La mayoría de los productores: S-P, GSK, CSL (en estudios clínicos), etc.

2. Usando líneas celulares Novartis (en estudios clínicos), Baxter.

3. Vacuna recombinante. Produciendo las proteínas H1 N1 en sistema células de insecto/baculovirus (Protein Sciences, en registro en FDA).

Para la producción usando embrión de pollo como sustrato celular

i) Inactivadas: virus completos, virus fragmentados (split virus, CSL ), subunidades. Virus completo, menos pasos de purificación, proceso de producción más ágil. Subunidades, procesos de purificación mas caros Inactivada con adyuvante. Incrementan la inmunogenicidad. Probablemente una sola dosis protectora (Novartis)

ii) Viva atenuada. Más antigénica respecto a las anteriores. Mayor número de reacciones adversas esperadas (MedImmune).

Diagrama de las posibles vacunas de Diagrama de las posibles vacunas de influenza influenza

IVR, WHO, 27 July 2006

Virus completo Virus fragmentados Subunidades Virus atenuados

Mapa de productores potenciales de vacuna de influenza A(H1N1)

Potenciales productores de vacuna de influenza pandémica a nivel mundial. Algunas de sus

características (cont…)Novartis: Proceso de liberación ràpida

(H5N1), adyuvante MF 59GSK: Proceso de liberación ràpida (H5N1),

adyuvante AS03. Sanofi-Pasteur: buscando proceso de

liberación rápida, con y sin adyuvante AF03

Baxter: Proceso de liberación rápida H5N1. CSL: Sin adyuvante, con tiomersal

Varían entre una y dos dosis desde 1.7 ughasta 7.5 ug/dosis.

Potenciales productores de vacuna de influenza pandémica a nivel mundial. Algunas de sus

características

Microgen: Con dos vacunas en desarrollo, una atenuada inactivada, y otra de virus silvestre inactivado.

Medimmune: vacuna viva atenuadaSerum Institute of IndiaGreen CrossOmminivestGPO Thailand

Pruebas de seguridad para liberación de lotes

Ninguna de las cepas maestras de producción está totalmente libre de riesgo en relación a patogenicidad.

Las seguridad debe estar garantizada tanto a nivel de proceso de producción, para evitar contaminación de los trabajadores, como en los lotes liberados

Elementos regulatorios a considerar1) Acuerdos con la agencia reguladora

nacional para la liberación de producción nacional.

Ejemplo. ANVISA en Brazil: Brasília, 5 de maio de 2009 - 19h30

Anvisa adota medidas emergenciais para vacinas contra Influenza

A Diretoria Colegiada da Anvisa aprovou hoje uma Resolução que estabelece rito emergencial para

a produção de vacina Influenza A (H1N1) no Brasil. De acordo com a RDC, que será

publicada no Diário Oficial da União na próxima quinta, dia 7, fica autorizada previamente a

fabricação, distribuição e comercialização de vacina Influenza A (H1N1) no Brasil desde que

atendidos os seguintes requisitos:

Brasília, 5 de maio de 2009 - 19h30Anvisa adota medidas emergenciais para vacinas

contra Influenza. Cont...1- A fabricação só poderá ser feita por detentores de

registro no Brasil e possuidores de respectivas plantas fabris.

2- Os fabricantes já devem possuir registro de vacina contra Influenza e estar devidamente autorizados

pela Anvisa.3- A Resolução aplica-se apenas à produção de vacina a

partir da cepa viral Influenza A (H1N1) fornecida pela Organização Mundial da Saúde.

4- A Anvisa deverá ser formalmente comunicada pelo detentor de registro e/ou fabricante, imediatamente

após o recebimento da cepa para produção da vacina. Todo o processo será acompanhado por

um Comitê Técnico Regulatório formalmente constituído.

Laboratórios habilitadosNo Brasil, sete laboratórios detêm o registro para produzir

vacinas contra a Influenza. Desses, apenas um épúblico: o Instituto Butantan, em São Paulo.

Informações: Ascom/Assessoria de Imprensa da Anvisa

Agencias Reguladoras Internacionales

El Grupo de la OMS de Reguladores de Vacunas de Influenza Pandémica,

- Creado en respuesta a la pandemia de influenza, en el 2006. Se reunieron 18 agencias reguladoras. Cinco agencias reguladoras propusieron mecanismos para el registro de vacuna de influenza pandèmica: TGA, BGTD, EMEA , Japòn y FDA (consideradas como agencias de referencia)

- Actualmente en búsqueda mecanismos para que las agencias reguladoras de referencia hagan pùblica y de fàcil acceso a la poblaciòn en general, la aprobaciòn/rechazo de vacunas

Agencias Reguladoras InternacionalesWHO Guidelines on RegulatoryPreparedness for Human PandemicaInfluenza Vaccine Production

Presenta alternativas para el registro ràpido de productos, incluyendo criterios de calidad, eficacia, estabilidad, estudios clìnicos requeridos, de manera importante el uso en poblacionespediàtricas, uso de nuevos adyuvantes, aspectos èticos, legales, vigilancia post comercializaciòn, etc

Mecanismos de evaluación y registro de nuevas vacunas

Recomendación para paìses que no disponen de entidades reguladoras fuertes:

- la aprobación de vacuna pandémica por alguna de las agencias reguladoras de referencia, siempre y cuando el sitio de manufactura, formulación, presentación, etc., sean los mismos que los aprobados por las referencias

- para vacunas que incluyan nuevos adyuvantes se recomienda la evaluación exhaustiva de estudios clínicos en las poblaciones recomendadas

Capacidad regional de producción

• La OPS ha llevado a cabo reuniones con los países para evaluar la capacidad regional de producción:

• Los países invitado fueron Argentina (INEVH), Brasil (BioManguinhos, I. Butantán), Cuba (I. Finlay), México (Birmex) y Venezuela (INHRR)

• Birmex e I. Butantán disponen actualmente de plantas en desarrollo para la producción de vacuna de influenza

Costos estimados de producción para el desarrollo de una planta de producción de vacuna de influenza

Costos estimados para el desarrollo de una planta de producción de vacuna de influenza con capacidad de 20 a 30 millones de dosis anuales (vacuna trivalente) ó 60 a 90 millones de dosis anuales (vacuna monovalente).

USA dólares• Diseño y construcción de la planta 60 millones• Equipo de producción 20 millones• Equipo de laboratorio 30 millones• Sistemas críticos (agua, vapor, etc) 30 millones

TOTAL ESTIMADO 140 millones Tiempo estimado de desarrollo: 2 años

Reunión de armonización de actividades reguladoras frente a la pandemia A(H1N1)

• La OPS está organizando una reunión para la armonización de actividades reguladoras de medicamentos y vacunas frente a la epidemia A(H1N1), que se llevará a cabo del 5 al 7 de octubre de 2009 en Buenos Aires, Argentina.

Pandemias, Propiedad Intelectual y vacunas (1)

• Declaración de situación de emergencia (Pandemia Nivel 6) pertinente para utilizar algunas de las flexibilidades del acuerdo ADPIC.

• Flexibilidades ratificadas en la Declaración de Doha y la Estrategia Global y Plan de Acción sobre Salud Publica, Innovación y Propiedad intelectual. Perspectiva regional.

• Déficit en la transferencia de tecnología. Desequilibrio entre protección de DPI y transmisión know-how Norte-Sur. Reforzar cooperación Sur-Sur.

Pandemias, Propiedad Intelectual y vacunas(2)

• 2004 WHO consultation on priority public health interventions before andduring an influenza pandemic- Reunión técnica sin resultados finales vinculantes

• 2005-2006 Esfuerzos para consensuar respuesta internacional al H5N1 (gripe aviar) bloqueados por: A) falta de transparencia en intercambio de virus GISN B) ausencia de acuerdo sobre acceso equitativo a resultados (vacuna)

• Grupo de Trabajo Intergubernamental sobre Intercambio de virus(PIP) (2007-2009). Principales demandas países en vías de desarrollo:

• Comprometer productores receptores de muestras de virus por parte de OMS a contribuir a los inventarios de la organización.

• Reservar parte de la producción para países en vías de desarrollo y hacerla accesible a precios asequibles

• Establecer un régimen de licencias (a costo de producción) para instituciones en países de desarrollo para utilizar tecnología patentada

• Prohibición para los recipientes de virus designados como centros OMS (centro colaborador, laboratorios de referencia o laboratorio de regulación esencial) de presentar ningún tipo de patente sobre productos conseguidos.

• El PIP no pudo concluir sus trabajos con acuerdo. No existedocumento final.

Propiedad intelectual. Elementos relevantes para la producción

• El proceso de producción de vacuna en huevo tiene más de 60 años, y no existen barreras de patente. Algunos procesos de purificación si están patentados en el país de producción..

• El proceso de inactivación fue protegido por patentes que han expirado. Algunos procesos que optimizan la inactivación están patentados en el país de producción.

• Para varios procesos para fragmentar virus y para producir vacunas de subunidad, sus patentes han expirado.

OMS:IVR:2007

Propiedad intelectual. Elementos relevantes para la producción (2)

• Las líneas celulares que se están usando como sustrato celular para la producción de vacuna de influenza AH1N1 (Células Vero) son usada para la producción de otras vacunas y pueden ser obtenidas a través de la OMS o del ATCC.

• Existen varias otras líneas celulares que se están probando para producción, y que están libres de patente, su limitante es regulatoria ya que la caracterización completa puede tomar años antes de ser aprobadas para su uso.

• Algunas variantes de estas líneas celulares ej. MDCK-B-702, PerC6 y otras líneas de embrión de aves si están protegidas por patentes en algunos países.

OMS:IVR:2007

Propiedad intelectual. Elementos relevantes para la producción (3)

• Algunas condiciones específicas para optimizar el crecimiento de líneas celulares incluidas las células Vero si están protegidas por patente. • El uso de adyuvantes de sales de aluminio tiene pocas barreras de propiedad intelectual (por ejemplo el uso de sales de aluminio como adyuvante para vacunas producidas en dosis bajas usando como sustrato líneas celulares). • La mayoría de los adyuvantes de emulsiones agua/aceite tiene barreras de propiedad intelectual. • Las vacunas atenuadas de influenza han sido usada desde hace más de 30 años, y no están protegidas por patentes. Su limitante son los asuntos regulatorios en relación a la seguridad de las mismas. OMS:IVR:2007

Derechos humanos vinculados al acceso a vacunas

• El goce del grado máximo de salud que se pueda lograr es uno de los derechosfundamentales de todo ser humano(Constitución de la OMS, Pacto de Derechos Económicos Sociales y Culturales y Protocolo de San Salvador)

Normativa del Protocolo de San Salvador (OEA)

Art. 10: Toda persona tiene derecho a la salud entendida como el disfrute del más alto nivel de bienestar físico, mental y social.

Medidas para garantizar este derecho:…c) la total inmunización contra las principales

enfermedades infecciosas;……d) la prevención y el tratamiento de las

enfermedades endémicas, profesionales y de otra índole…

Un medicamento vital o esencial debe ser tratado comoun bien público; y

el bien común debe prevalecer sobre el bien individual