“Las poderosas ballenas que nadan en un mar de agua, y tienen un mar de aceite nadando en ellas” Herman MelvilleHerman Melville

“Extractos” – Moby Dick“Extractos” – Moby Dick

Ballena JorobadaBallena JorobadaMegaptera Megaptera novaeangliaenovaeangliae

BIOSINTESIS DE LIPIDOS

Andrea Pedrero C. BQ

Facultad de Medicina

Universidad Católica del Norte

LIPIDOS

Conjunto de moléculas biológicas definidas por su baja solubilidad en agua y alta solubilidad en solventes no polares

Insolubilidad en agua contribuye a que sean difíciles de digerir, transportar y metabolizar

Moléculas de elección como reservorio energético

Tipos de LípidosTipos de Lípidos

Eicosanoides

Colesterol

Importancia de los Importancia de los LípidosLípidos

• Almacén energético

• Principal constituyente de membranas celulares

• Lípidos especializados sirven como:• Pigmentos (retinal, caroteno)• Cofactores (vitamina K)• Detergentes (sales biliares)• Transportadores (dolicoles)• Hormonas (derivadas vitamina D y hormonas sexuales)• Mensajeros intracelulares (derivados de fosfatidil inositol) y extracelulares (eicosanoides)• Anclas para proteínas de membrana.

En general….En general….

• Son vías endergónicas y reductoras

•ATP y NADPH

SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS Y EICOSANOIDES

“CABEZA”

“COLA”

14 – 24 C

Etapas de la biosíntesisEtapas de la biosíntesis

• Formación del MalonilCoA• Síntesis de Palmitato (16:0)• Elongación y desaturación

Formación de Malonil-CoAFormación de Malonil-CoA

• HCO3-

• AcetilCoA

• NADPH

ATP-citrato liasa

Enzima málicaNADP+carboxilasa

Citrato sintetasa

ATP

Síntesis de Malonil-CoASíntesis de Malonil-CoAAcetil CoA Carboxilasa

Regulación de AcetilCoA Regulación de AcetilCoA carboxilasacarboxilasa

Retroalimentación negativa

Activador alostérico (- a fosfofructokinasaevitando glicolisis)

Modificación covalente

Regulación de AcetilCoA Regulación de AcetilCoA carboxilasacarboxilasa

Activa: citrato

Inhibe: palmitoil CoA

(trímero)

Etapas de la biosíntesisEtapas de la biosíntesis

• Formación del MalonilCoA

• Síntesis de Palmitato (16:0)

• Elongación y desaturación

(16:0)

Sintasa de Ácidos Grasos

Complejo proteico multifuncional, formado por dos sub-unidades (260 kD c/u), con 7 sitios activos cada una y una proteína transportadora de grupos acilo (ACP)

ACP: proteína de bajo PM y con un residuo fosfopanteteína (grupo prostetico) en un extremo

ÁCIDO GRASO SINTASA ÁCIDO GRASO SINTASA

+ TE: tioesterasa

Sintasa de Ácidos Grasos

Brazo de fosfopanteteina

Cisteína

Origen de los Origen de los carbonoscarbonos

Primer paso: ingreso de un acetilCoA al extremo que tiene cisteína y la entrada de malonilCoA al extremo con panteteína

AT: acetil CoA- ACP transacetilasaMT: malonil CoA ACP transferasa

CondensaciCondensaciónón

KS: -cetoacil-ACP sintasa

ReduccióReducciónn

KR: -cetoacil-ACP reductasa

Deshidratación

HD: -D hidroxiacil-ACP deshidratasa

Reducción

ER: Enoil ACP reductasa

Transferencia de la cadena del extremo panteteína al extremo cisteína para que ingrese un nuevo malonil CoA

AT: Acetil CoA ACP transacetilasa

Complejo AG sintasa

condensación

reducción deshidratación

reducción

translocaciónEntran 3 C

Quedan 2 C1 Acetil CoAPor A. Graso

1 Malonil CoApor ciclo

7

Acetil CoA + 7 malonil CoA + 14 NADPH(H+)

Palmitato + 8CoA-SH + 7HCO3- + 14 NADP+ + 6 H2O

Reacción neta:

8 acetil CoA + 7 ATP + 14 NADPH(H+)

Palmitato + 8CoA-SH + 14 NADP+ + 6H2O + 7ADP + 7Pi

Etapas de la biosíntesisEtapas de la biosíntesis

• Formación del MalonilCoA

• Síntesis de Palmitato (16:0)

• Elongación y desaturación

1.1. Elongación eElongación en Retículo n Retículo endoplasmaticoendoplasmatico

-dador de C: malonil CoA-Poder reductor: NADPH- transporte grupos acilo: CoA, no ACP-múltiples enzimas separadas-Elongación similar a generación de ac. palmitico

2. Elongación en mitocondria2. Elongación en mitocondria

- dador de C: acetil CoA-Dador de e- :NADH y NADPH-Similar al proceso inverso de -oxidación

Insaturaciones En el retículo endoplasmático Mamíferos : siempre la primera es el carbono

9 y las que siguen se pueden realizar por delante de esta insaturación

Enzima: esteroil-CoA desaturasa (sobre ac. Palmitico o ac. Oleico)

Palmitoleato: 16:1 D9 Oleato: 18:1 D9 Linoleato: 18:2 D9,12 (w-6)

Linolenato: 18:3 D9,12,15 (w-3)

esenciales

• Desaturasas: - Requieren NADPH y O2

- Sistema de transporte electrónico para activar al oxígeno necesario para crear el doble enlace

Monooxigenasa

Largo plazoLargo plazo

• Regulación expresión génica: - ingerir AG poliinsaturados suprime

genes lipogénicos

AC. GRASOS ESENCIALESAC. GRASOS ESENCIALES

No son sintetizados por los mamíferos, pero son necesarios.

Ácidos linoleicos (omega 3 y 6) (presentes en plantas, regulan función de linfocitos T)Ácido araquidónico (ausente en plantas, pero sintetizado a partir de ác. linoleico)

EICOSANOIDESEICOSANOIDES

A partir de ácidos grasos esenciales de 20 C

Familia de moleculas señalizadoras que actuan como mensajeros en distancias cortas, de origen común

Prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos

Del griego “eikosi” : 20

Serie 1: a partir del ac. dihomo linoleico (20:6)

Serie 2: a partir de ac. Araquidónico Serie 3: a partir del ac. eicosapentanoico

VasoconstricciónAgregación plaquetaria

LeucotrienosLeucotrienos

TRIACILTRIACILGLICERGLICEROLESOLES

CarbohydratesFats

Free fatty acids + glycerol

Fatstores

Glucose

Excess glucose

Glycogenstores

Aminoacids

Proteins

DIET

Lipogenesis

Brainmetabolism

Range of normalplasma glucose

Gluconeogenesis

Bodyprotein

Glycogenolysis

GlycogenesisProteinsynthesis

Metabolism inmost tissues

Free fattyacid pool

Urine

Excess nutrients

Lipogenesis

Lipolysis

Glucose pool

Amino acidpool

CarbohydratesFats

Free fatty acids + glycerol

Fatstores

Glucose

Excess glucose

Glycogenstores

Aminoacids

Proteins

DIET

Lipogenesis

Brainmetabolism

Range of normalplasma glucose

Gluconeogenesis

Bodyprotein

Glycogenolysis

GlycogenesisProteinsynthesis

Metabolism inmost tissues

Free fattyacid pool

Urine

Excess nutrients

Lipogenesis

Lipolysis

Glucose pool

Amino acidpool

TRIGLICERIDOSTRIGLICERIDOS

Principales reservorios energéticosPrincipal estructura neutral derivada del glicerol presente en mamíferosGlicerol esterificado con tres ácidos grasos

Acilación de 2 –OH libresAcilación de 2 –OH libres

Formación de diacilglicerol 3 fosfato

hidrólisis

esterificación

FOSFOLÍPIDOS FOSFOLÍPIDOS DE MEMBRANADE MEMBRANA

GLICEROFOSFOLIPIDO =

FOSFOGLICERALDEHIDO =

FOSFATILGLICEROL=

FOSFOLÍPIDOS

ACIDO FOSFATÍDICO

1,2 DIACILGLICEROL CON CARBONO 3 DEL GLICEROL ESTERIFICADO

FOSFOLIPIDOS MAS FOSFOLIPIDOS MAS COMUNESCOMUNES

Ácido fosfatídico: sn-glicerol-3-fosfato

Importante intermediario en la biosíntesis de los glicerofosfolípidos más comunes

VENENO: con VENENO: con FOSFOLIPASASFOSFOLIPASAS

ROMPE LA MEMBRANA DE LOS GLOBULOS ROJOS

LIPIDOS ESTRUCTURALES LIPIDOS ESTRUCTURALES DE MEMBRANAS:DE MEMBRANAS:

FOSFOLIPIDOS

ESFINGOLIPIDOS

GLICOLIPIDOS

ESTEROIDES (COLESTEROL)

ESTEROIDESESTEROIDES

ESTEROIDESESTEROIDES

Lípidos que derivan del esterano (ciclopentano perhidro fenantreno)

Comprenden dos grandes grupos de sustancias:

Esteroles: colesterol y las vitaminas D. Hormonas esteroidales: hormonas suprarrenales y las hormonas sexuales.

ESTEROIDE MÁS COMÚN EN ANIMALES, PRECURSOR DE TODOS LOS OTROS ESTEROIDES

27 CARBONOS4 CICLOS

Condensación de 3 acetatos para formarIntermediario de 6 C

Conversión de Mevalonato a isopreno activado

Condensación de 6 isoprenos (5 C cada uno)para formar un escualeno lineal

Ciclación

BiosíntesisBiosíntesis de de Colesterol Colesterol

Acetil CoAAcetoAcetil CoA

3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA

Biosíntesis de Biosíntesis de Colesterol Colesterol

ACETIL-CoA 3-HMG-CoA MEVALONATO

3-ISOPENTENILPIROFOSFATO DIMETILPIROFOSFATO

GERANILPIROFOSFATO FARNESILPIROFOSFATO

ESCUALENO LANOSTEROL COLESTEROL

3-HMG-CoA.sint. 3-HMG-CoA.reduc.

(3AC) (6AC) (6AC)

(5AC) (10AC)

(15AC) (30AC)

(27AC)(30AC) (30AC)

FOSFORILACIÓN Y DECARBOXILACIÓN 3 PASOS

ISOMERASAS

ESCUAL. SINTETASA (CONDENSACIÓN REDUCTORA)

CICLASAS (ESCUAL. MONOOXIGENASA DESMETILACIÓN Y REDUCCIÓN (20 PASOS