01 Disolucion Primera Parte

CINETICA DE

DISOLUCION

Universidad Privada Antonio Guillermo Urrelo

Facultad de Farmacia y Bioquímica. Mg. Q.F. Carla Rodríguez Zegarra

DISOLUCION: Su función en la

absorción de fármacos

COMPRIMIDO O CAPSULA

Disgregación

Gránulos

Disgregación

Gránulos disgregados

Disolución

Disolución

Fármaco en disolución

disolución Absorción

Fármaco en el torrente sanguíneo

Universidad Privada Antonio Guillermo Urrelo Mg. Carla Rodríguez Z.

La flecha discontinua significa una disolución muy lenta e incompleta, mientras que la más gruesa indica una disolución rápida y completa.

Características de la Cinética de

Disolución:


Si la velocidad de disolución es lenta o incompleta, el nivel sanguíneo alcanzado con el fármaco resultará bajo e insuficiente para lograr un efecto terapéutico adecuado.

La mayoría de los fármacos pueden ser absorbidos por el TGI por DIFUSION PASIVA a través de las membranas. Para esto el fármaco debe encontrarse disuelto en los líquidos del tracto.

La difusión pasiva está gobernada por la 1ra ley de Fick (de una zona de mayor concentración a otra de menor).

Las membranas biológicas son lipofílicas y los fármacos las penetran en su forma molecular no disociada.

Entonces el coeficiente de reparto lípido/agua (k) tiene un papel importante, por ejemplo las sustancias de carácter lipofílico penetra más fácil la barrera gastrointestinal

Características de la Cinética de

Disolución:


El coeficiente de reparto es la expresión de las características de distribución de un fármaco en una fase lipídica y una acuosa según se expresa:

Cl Concentración en fase lipídica k = ------- =----------------------------------- Ca Concentración en fase acuosa

En estudios in vitro se pueden utilizar como fases lipídicas: cloroformo, hexano y octanol.

Las moléculas más lipofílicas serán mejor absorbidas, sin embargo los fármacos deben tener cierta solubilidad en el agua para poder ser distribuidos al otro lado de la membrana.

El principio de la hipótesis de partición por pH: La proporción de la forma no ionizada de la molécula de un fármaco es función del pH del medio.

Casi todos los fármacos son electrolitos orgánicos débiles, cuya ionización depende del pH del medio y de las Ka o pKa de los fármacos.

Los ácidos débiles son mejor absorbidos en el estómago, y las bases débiles en el intestino delgado.

Consideraciones generales acerca del proceso

de disolución de los fármacos

La disolución de un sólido en un líquido puede considerarse como el fenómeno inverso a la cristalización.

Macroscópicamente: Desintegración de la estructura cristalina bajo la acción del disolvente que lo rodea.

Las partículas liberadas se distribuyen en la fase solvente a través del fenómeno de DIFUSION que tiene lugar a partir de la superficie del sólido, y ocupa todo el seno de la solución.

El proceso de disolución involucra la transferencia de las moléculas de un fármaco desde su estado sólido a un medio acuoso.


Factores que influyen en la

velocidad de disolución

A. Factores que dependen del medio de disolución:

a. Intensidad de la agitación

b. Temperatura

c. Composición del medio: pH, viscosidad, presencia de adsorbentes, tensión superficial, sales u otros compuestos.

B. Factores que dependen: a. La solubilidad, que depende de: naturaleza,

química (sal, ácido, éster), polimorfismo, las impurezas.

b. La superficie libre, que depende de: tamaño de las partículas, porosidad.


Factores que dependen del medio

de disolución

A. Intensidad de la agitación.

- La región de la capa límite o capa de difusión de Nernst (h), ejerce una resistencia al proceso de disolución y a la difusión de las moléculas del soluto desde esta capa, y es proporcional a la movilidad de las moléculas a través de ésta e inversamente a su espesor.

- El espesor de esta capa es susceptible de variar bajo la

influencia de factores como la agitación, la viscosidad, la adsorción.

- Un método para acelerar la velocidad de disolución consiste

en agitar la masa líquida mediante algún dispositivo adecuado.



de disolución

B. Influencia de la temperatura. - Según la ley de Chatellier, un proceso endotérmico es

favorecido por el aumento de temperatura. - No así para procesos exotérmicos que exhiben calores de

disolución negativos. - La mayoría de los sólidos presenta calores de disolución

positivos y por lo tanto un aumento de temperatura, favorece la solubilidad y la velocidad de disolución.

C. Influencia de la composición del medio de disolución.

C.1 INFLUENCIA DEL pH. - La solubilidad de un electrolito débil varía

consideradamente en función del pH.



de disolución

C.1 INFLUENCIA DEL pH.

(continuación) Al considerar la solubilidad total de una sustancia

débilmente ácida: Cs = C0 + [A-] donde, C0 solubilidad intrínseca

del ácido no disociado y [A-] es la concentración del anión, que a su vez puede expresarse de la siguiente manera:

HA [H+] + [A-] [H+] [A-] Ka = [HA] ,donde sustituyendo

obtenemos: dM [H+] =KC0 (1+ ) dt Ka


La velocidad de disolución de un ácido débil aumenta si se Incrementa el pH

( [H+]), y de las bases débiles


de disolución

C.2 INFLUENCIA LA VISCOSIDAD

- Si se considera que el coeficiente de difusión es inversamente proporcional a la viscosidad del medio, entonces afecta de forma negativa a la velocidad de disolución.

- La movilidad de las partículas disueltas a través de la capa de difusión es inversamente proporcional a la viscosidad.

- La relación entre el coeficiente de difusión y la viscosidad queda especificada en la ecuación de Stokes Einstein:

RT D = rN donde:

R: Es la constante de los gases, T la temperatura absoluta y rN es la viscosidad del medio



de disolución

C.3 INFLUENCIA LOS ADSORBENTES

- En el proceso de disolución, la concentración de soluto en la solución aumenta y el gradiente de concentración disminuye y, como una consecuencia de esto último, la velocidad también disminuye.

- Pero si la solución contiene un agente

adsorbente, las moléculas del soluto disuelto se fijan sobre las superficie activa del adsorbente y de este modo el gradiente de concentración tiende a permanecer constante, lo que sucede teóricamente con la velocidad de disolución.



de disolución C.4 INFLUENCIA DE LA TENSION SUPERFICIAL - La acción de los agentes tensioactivos (sustancias que agregadas a

una solución provocan una disminución de su tensión superficial), muchos de ellos ensayados contribuyen a aumentar la velocidad de disolución de medicamentos.

- Ahora se utilizan en muchas formulaciones de comprimidos y

cápsulas . - Solvang y Finholt han señalado que el jugo gástrico humano posee

una tensión superficial bastante más baja que la del agua. - Ellos han determinado que la tensión superficial del jugo gástrico

humano se sitúa en un valor cercano a las 45 dinas/cm, siendo la del agua 72 dinas/cm.

- También han demostrado que tanto la velocidad de disolución como

la solubilidad de la fenacetina en el jugo gástrico humano son superiores a las encontradas en el HCl 0,1N.


Factores que del medio de

disolución C.4 INFLUENCIA DE LA TENSION SUPERFICIAL…continuación - También han encontrado que el POLISORBATO 80 produce un

incremento de la velocidad de disolución de la fenacetina respecto al A.A.S. cuyos resultados son contradictorios

- Cuando aumenta el tamaño granulométrico del principio activo

la velocidad disminuye, mientras que se si emplea un fármaco en forma de polvo fino, la velocidad de disolución aumenta.

- Esta influencia es bastante compleja, y la acción de la tensión

superficial puede deberse a dos mecanismos: A) Los agente tensioactivos pueden mejorar la humectación de

las partículas, favoreciendo el contacto entre éstas y el disolvente. Por esto, la superficie libre para el ataque por el líquido disolvente es incrementada, lo cual permite que los fármacos hidrofóbicos, como la fenacetina mejore sus características de disolución en presencia de tensioactivos.

-



disolución C.4 INFLUENCIA DE LA TENSION SUPERFICIAL…continuación B) Los agentes tensioactivos pueden aumentar la solubilidad de

los productos insolubles o poco solubles por un efecto de solubilización micelar. Un tensioactivo no ejerce acción en la solubilidad de hidrófobos cuando están dispersas al estado molecular en la solución. Para que pueda suceder entonces la concentración del tensioactivo debe estar sobre la concentración micelar crítica (momento en que empiezan a formarse las micelas).

- En general: - Las moléculas no iónicas forman micelas más grandes que los

compuestos iónicos. - Por su gran tamaño las micelas suelen ser asimétricas. - Entre los factores que afectan la concentración micelar crítica

y el tamaño de las micelas son: la estructura del grupo hidrofóbico, naturaleza del grupo hidrofílico, adición de electrolitos y la temperaura.



disolución C.5 INFLUENCIA DE LA PRESENCIA DE SALES U OTROS

COMPUESTOS - En general: - Cuando se introducen sustancias iónicas neutras (NaCl) y no

iónicas (dextrosa), puede existir una modificación de la velocidad de disolución.

- Higuchi, ha demostrado que ciertas sustancias pueden

modificar las carácterísticas de difusión de las moléculas. - Por otra parte, al agregar electrolitos a una solución, se puede

modificar el producto de solubilidad de un soluto y también su solubilidad.


Factores del sólido a disolver

SOLUBILIDAD

Parámetro termodinámico que representa la concentración de la solución de un fármaco en equilibrio con un soluto, esta se puede modificar por:

– Naturaleza química del sólido:

La solubilidad decrece a medida los grupos polares (-OH, - COOH, -CO-, -CONH2), en relación con los no polares, disminuye en la molécula.


Tabla No 01.- Velocidad de Disolución in vitro de

varias formas de Tolbutamida

Forma

de

Tolbutamida

Velocidad de disolución (mg/cm2/h)

HCl0,1N Tris (hidroximetil

aminometano)

pH 1,0 pH 7,2

1-Amino-20-propanol

Sal sódica

2-Amino-2-metil

1 propanol

Tolbutamida (ácido)

207 290

1.069 868

0,28 14

0,21 3,1


Tabla No 02.- Velocidad de Disolución in vitro de

varias formas de Tetraciclina

Forma

de

Tetraciclina

Medios simulados

Gástrico Intestinal Intestinal

Neutro Alcalino

Clorhidrato

Base

Complejo hexametafosfato sódico

Tetraciclina fenolsulfoftaleína

4,1 1,8 3,8

2,6 <0,001 <0,001

6,1 1,7 26

0,12 0,09 3



– Polimorfismo:

Es un factor que tiene una consecuencia importante en

la disolución y en la disponibilidad biológica de los fármacos, que es la propiedad que tienen ciertas sustancias de existir en más de una forma cristalina.

TEORIA DE DISOLUCION

Modelo de disolución:

SOLIDO

Cs

C

h

SOLUCION ACUMULADA

Capa acuosa de difusión (ej: capa Líquida inactiva)

La velocidad a la cual un sólido se disuelve en un solvente lo estudió Noyes y Whitney (1897), quienes haciendo rotar cilindros de ácido Benzoico y de cloruro de plomo en agua, y suponiendo que la superficie Del sólido permanecía constante en la experiencia, establecieron:

Ecuaciones de Noyes-Whitney/

Nernster-Brunner dM AD ----= ----(Cs-C) dt h Donde:

– dM/dt es la velocidad de disolución (masa/tiempo);

– A: es el área (longlitud al cuadrado)

– D: es la difusividad (longitud2/tiempo)

– h: espesor

– Cs: es la solubilidad (masa/longitud3)

– C: es la concentración acumulada (masa/longitud3)

Condiciones

dM AD ----= ----(Cs-C) dt h Si, Cs es mayor que C, entonces Cs-C Cs dM AD ----= ----Cs dt h dM D -----=AK donde --- Cs=K dt h

Disolución de la partícula: Modelo

de Capa

dM AD ----=- ----Cs dt h dM -----=-AK dt A = d2 dM ---- = -d2 K

dt

Partícula

Cs

C

d

Ecuación de Levich

JD = 0,62 DD2/3 v-1/6 1/2[D]

– JD Es el flujo de la droga disuelta

– DD Es la difusividad de la droga libre en la capa líquida inalterada

– V es la viscosidad cinemática de la capa líquida inalterada.

– es la velocidad de rotación del Disco del aparato de Wood.

– [D] es la concentración de la droga en la superficie de la tableta, la cual se asume que es una droga con solubilidad aquosa.

Métodos

Cuatro surfactantes: – Sodium dodecyl sulfate (SDS) – Cetyl trimethyl ammonium bromide (CTAB) – Tween 80 – Cremophor EL

Solubilidad de Griseofulvina: – No surfactante – Niveles diferentes de surfactante.

Aparato de Wood para la disolución: – Concentraciones de surfactante iguales como los

estudios de solubilidad. – No surfactante para medir la DD

Caterización liviana del dinamismo para medir : DD-M

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