Caso Clinico

Sección Hepatología, Hospital de Clínicas Universidad de Buenos Aires.

SESIONES CLÍNICAS CHIAPAS MAYAB 2015

Dr. Esteban Gonzalez Ballerga

14/02/15

CASO CLINICOMujer

50 años

MOTIVO DE

CONSULTA

Ingresa al Servicio de Medicina Interna Lesión eritematosa y dolor progresivo, en

miembro inferior izquierdo, de 2 meses de evolución

ANTECEDENTES PATOLOGICOS

Tabaquismo 15 paquetes/año. No actual

Obesidad grado III. BMI 42 Kg/m2

Cirugía: Colecistectomía Laparoscópica. (01/05)

ANTECEDENTES PATOLOGICOS

Hepatitis crónica por HCV. (03/14)

Biopsia hepática: hepatitis crónica con actividad inflamatoria moderada y fibrosis en estadio cirrótico. Knodell 5/4

Genotipo 2a. Carga Viral por Amplicor HCVMonitor: >850000 UI/ml (log10>5,9)

VEDA: Varices Esofágicas pequeñas

ANTECEDENTES DE ENF. ACTUAL

Astenia y adinamia(02/14) Pancitopenia. PAMO: Ausencia de

enfermedad hematológica

(04/14) Parestesias. Claudicación intermitente ¿neuropatía? EMG y evaluación neurológica: Sin neuropatía periférica

Lesión equimótica bilateral a predominio izquierdo. Placa eritematosa en pie izquierdo. Dolor en ambos miembros inferiores a predominio izquierdo

EXAMEN FISICO AL INGRESO

Paciente lúcida, euhidratada, afebrilCompensada hemodinámicamenteSin signos de descompensación hepática

Piel: Lesión eritemato-cianótica en pie izquierdo, sin signo del relleno capilar. Lesiones purpúricas en pie derecho. Raynaud (+)?

Abdomen: Cicatriz en HID y en FID. Globoso, blando, indoloro. Hígado de consistencia aumentada, indoloro a 2 cm del RC. No esplenomegalia. Timpánico. RHA (+)

LABORATORIO

Hcto 34% - Hb 11,4 g/dl VSG 90 mmHg/1ºminLeucocitos 3300 cel/mm3

Plaquetas 74000 cel/mm3

Glucemia 90 mg/dl

Urea: 21 mg/dl - Creatininemia: 0,9 mg/dlOrina Completa: Normal

Función Tiroidea: Normal

FAN(-) ASMA(-) Anti LKM1(-) AMA(-)

LABORATORIO

Concentración de Protrombina 96% KPTT 75”

BT 0,7mg/dl GOT 1,5 x VN - GPT Normal - LDH NormalFAL Normal - GGT 2 x VN - 5´N Normal

Alfafetoproteína 10 UI/L (VN Hasta 10)PT 8,3 g/dl - ALB 3,5 g/dl - γglob 3 g/dl

¿CUAL ES DIAGNOSTICO INICIAL?

a) Isquemia arterial aguda

b) Síndrome antifosfolipídico

c) Vasculitis por crioglobulinemia

d) Vasculitis por PAN

e) Celulitis hemorrágica

¿QUE ESTUDIOS SOLICITARIA?

a) Dosaje de anticoagulantes

a) Dosaje de crioglobulinas

a) Ecografía doppler de miembros inferiores

a) Biopsia de lesión

b) Todas las anteriores

ESTUDIOS SOLICITADOS

Factor inhibidor de coagulación (+)Crioglobulinas (+) Biopsia de piel: compatible con vasculitis

Ecografía doppler de miembros inferiores: Engrosamiento parietal difuso, bilateral de arterias femorales comunes, superficiales, profundas, poplítea, tibial anterior y posterior con flujo monofásico de baja resistencia.

DIAGNOSTICO INICIAL

a) Isquemia arterial aguda

b) Síndrome antifosfolipídico

c) Vasculitis por crioglobulinemia

d) Vasculitis por PAN

e) Celulitis hemorrágica

¿QUE TRATAMIENTO INDICARIA?

a) DAA

a) PEGIFN + RBV

a) Corticoides

a) Rituximab

¿QUE TRATAMIENTO INDICARIA?

a) DAA

a) PEGIFN + RBV

a) Corticoides

a) Rituximab

Se inició tratamiento con PEGIFN + RBVPresentó mejoría hasta la restitución ad

integrum de la lesión al mes de haber iniciado el mismo

Punto de vista del especialista

HCV. manifestaciones extrahepáticas

HEPATITIS C:

MORE THAN JUST A LIVER

DISEASE

Editorial

Martin P. Gastroenterology 1993

HCV. manifestaciones extrahepáticas

V. Agnello, F.G. De Rosa. J Hepatology 2004;40:341–352

HCV. manifestaciones extrahepáticas

S. antifosfolípdicoAnemia aplásicaAnemia hemolítica autoinmuneTiroiditis autoinmuneS. de fatiga crónicaS. de BehcetAteroesclerosis carotídeaS. CRESTDermatomiositisDiabetes mellitusFibromialgiaS. de Guillian BarréMiocardiopatía hipertróficaHipocolesterolemiaFibrosis pulmonar idiopáticaPTIDéficit IgALiquen plano

MaltomaGNF membaronoproliferaticaGNF membranosaCrioglobunemia mixtaÚlcera de MoorenMieloma múltipleLinfoma NHTrastornos neurocognitivosPancreatitisPoliateritis nodosaPolimiositisPCTArtritis reumatoideaSialoadenitisS. de SjögrenLESUveitisMacroglob. de Waldenstrom

V. Agnello, F.G. De Rosa. J Hepatology 2004;40:341–352

HCV. manifestaciones extrahepáticas

S. antifosfolípdicoAnemia aplásicaAnemia hemolítica autoinmuneTiroiditis autoinmuneS. de fatiga crónicaS. de BehcetAteroesclerosis carotídeaS. CRESTDermatomiositisDiabetes mellitusFibromialgiaS. de Guillian BarréMiocardiopatía hipertróficaHipocolesterolemiaFibrosis pulmonar idiopáticaPTIDéficit IgALiquen plano

MaltomaGNF membaronoproliferaticaGNF membranosaCrioglobunemia mixtaÚlcera de MoorenMieloma múltipleLinfoma NHTrastornos neurocognitivosPancreatitisPoliateritis nodosaPolimiositisPCTArtritis reumatoideaSialoadenitisS. de SjögrenLESUveitisMacroglob. de Waldenstrom

Rapidamente!!!!!!!!!!!!!!!!!!

HCV. manifestaciones extrahepáticas

V. Agnello, F.G. De Rosa. J Hepatology 2004;40:341–352

HCV. manifestaciones extrahepáticas

S. antifosfolípdicoAnemia aplásicaAnemia hemolítica autoinmuneTiroiditis autoinmuneS. de fatiga crónicaS. de BehcetAteroesclerosis carotídeaS. CRESTDermatomiositisDiabetes mellitusFibromialgiaS. de Guillian BarréMiocardiopatía hipertróficaHipocolesterolemiaFibrosis pulmonar idiopáticaPTIDéficit IgALiquen plano

MaltomaGNF membaronoproliferaticaGNF membranosaCrioglobunemia mixtaÚlcera de MoorenMieloma múltipleLinfoma NHTrastornos neurocognitivosPancreatitisPoliateritis nodosaPolimiositisPCTArtritis reumatoideaSialoadenitisS. de SjögrenLESUveitisMacroglob. de Waldenstrom

¿Existe una asociación real entre el HCV y las manifestaciones extrahepáticas (MEH) o

este diagnóstico simultáneo es sólo una coincidencia?

¿Tiene el HCV un rol etiológico en el desarrollo de las MEH?

¿Son las MEH verdaderas enfermedades autoinmunes?

HCV. manifestaciones extrahepáticas

¿Qué impacto tiene el tratamiento antiviral?

Factores Predisponentes de las Manifestaciones Extrahepáticas

El carácter crónico de la enfermedad

favorece la aparición de inmuno-

complejos y fenómenos autoinmunes

asociados a infecciones crónicas.

HCV. manifestaciones extrahepáticas

mecanismo inmunopatogénico

HCV. manifestaciones extrahepáticas

HCV tropismo hepático

tropismo extrahepático(linfocitos)

Autoanticuerpos

Autoanticuerpos y manifestaciones extrahepáticas en %

HCV. manifestaciones extrahepáticas

AUTOANTICUERPOS E INFECCIÓN HCV

20 –40% de los pacientes tienen algún tipo de autoanticuerpo

(II A)

Poco significado clínico, no influyen en el curso y no se suelen

asociar con enfermedades extrahepáticas.

No contraindica el tratamiento antiviral(PEG IFN) pero obliga a

una monitorización clínica ya que podría desencadenar una

enfermedad autoinmune (II A)

HCV. manifestaciones extrahepáticas

Crioglobulinemia

CRIOGLOBULINEMIA

Vasculitis leucocitoclástica: Con/ Sin Glomerulonefritis

Raynaud Sexo Femenino.

Se puede asociar a:

Linfoma B no-Hodgkin. Artritis. Eritema multiforme.

Eritema Nodoso Urticaria. Neuropatía periférica

Fibrosis Pulmonar y vasculitis pulmonar

PURPURA

DECAIMIENTOARTRALGIAS

Tríada de Meltzer

HCV. manifestaciones extrahepáticas

Crioglobulinemias

TIPO 1 Monoclonal, IgM. asociada a :

Macroglobulinemia de Waldestrom.

Mieloma Múltiple.

Trastornos linfoproliferativos.

Tipo II: Monoclonal IgM k (asociada a Factor Reumatoideo) + policlonal asociada a mFR

Tipo III: Policlonal asociada a FR

Tipo II y III:

Crioglobulinemia mixta esencial, requieren la exclusión de cualquier enfermedad

subyacente ya sea neoplásica o no neoplásica.

HCV. manifestaciones extrahepáticas

CRIOGLOBULINEMIA

MIXTA

Numerosos estudios

analizando los

anticuerpos anti-HCV y

HCV -RNA confirman que

el HCV es la causa

principal

HCV. manifestaciones extrahepáticas

CRIOGLOBULINEMIA ASOCIADA A HCV

• Púrpura vasculítica (> 90 %)

• Artralgias (50 – 80 %)

• Glomerulonefritis (25 %)

• Otros

– Neuropatía periférica (15 – 60 %)

– Fenómeno Raynaud (20 – 50%)

– Vasculitis sistémica

– Síndrome de Sjögren (6%)

• Crioglobulinas, ANA, factor reumatoide, hipocomplementemia (C4)

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

CARACTERÍSTICAS ANALÍTICAS

HCV. manifestaciones extrahepáticas

Los pacientes con crioglobulinemia deben ser investigados para HCV

En los pacientes HCV(+) a) no es aconsejable la investigación sistemática de crioglobulinas

b) solo si presentan:

Púrpura, artralgias, nefropatía y/o Raynaud (HLA A19, DR3 predispone a

crioglobulinemia en HCV).

HCV Y CRIOGLOBULINAS

HCV. manifestaciones extrahepáticas

0

10

20

-10

-20

-30

-40

-50

-60

-70

4 128 16 20 24

p<0.03

p<0.008

p<0.005

%

cam

bio

s e

n e

l cri

pre

cip

itado

Semanas de tratamiento

Misiani et al. N Engl J Med 1994;330:751-754

RNA +

RNA -

HCV. manifestaciones extrahepáticas

HCV y Crioglobulinemia Mixta. IFN

TRATAMIENTO ANTIVIRAL EN CM -HCV

Los síntomas desaparecen si existe RVS.

La negativización del HCV consigue la regresión de la

expansión clonal de células B y puede disminuir el

riesgo de linfoma (II B).

La recidiva virológica al suspender el tratamiento se

acompaña de recidiva de la CM (II B).

HCV. manifestaciones extrahepáticas

Linfomas

Infección por HCV y linfomas no-Hodgkin

HCV. manifestaciones extrahepáticas

Linfoma y HCV

~ 13% de los linfomas HCV+

Riesgo de linfoma no folicular ~ x3

Inmunocitoma~Crioglobulinemia, Linfoma NH:

Linfoma marginal B extranodal (MALT), Difuso

B.

La crioglobulinemia mixta parece representar el

estado preneoplásico de la linfoproliferación

asociada al HCV

HCV. manifestaciones extrahepáticas

TRATAMIENTO DE LNH E INFECCIÓN POR HCV

Los LNH de LB de bajo grado pueden responder al

tratmiento con PEG-IF +ribavirina (III B)

Los LNH de grado intermedio o alto deben ser

tratados con quimioterapia +/- radioterapia o

cirugía (II A). El tratamiento antiviral del HCV

puede ser útil en la consolidación terapéutica (IV

C).

La quimioterapia convencional no se asocia a

reactivación de la hepatitis C

HCV. manifestaciones extrahepáticas

Glomerulonefritis

GLOMERULONEFRITIS y HCV

Patrón más frecuente:

Glomerulonefritis membranoproliferativa +CM(II A)

Patogenia:

Depósito subendotelial y mesangial de inmunocomplejos

con anti-HCV, antígenos del HCV y complemento

Clínica:

Habitualmente: proteinuria, microhematuria e insuficiencia renal de grado variable

TRATAMIENTO DE LA GLOMERULONEFRITIS HCV+ (1)

Manejo terapéutico individualizado. Consenso NIH. Meyer CM et al.

Am J Kidney Dis 2003

TRATAMIENTO ANTIVIRAL PEG-IFNa Ribavirina ajustando dosis de

acuerdo al aclaramiento de creatinina (ClCr) (IV C):

– ClCr 40-60 ml/min:

– PEG-IFNa2b 1 mg/Kg/s o PEG-IFNa2a 180-135 mg/s + RBV

400 – 800 mg/día.

– ClCr < 40 ml/min:

– PEG-IFNa2a 135 mg/s o PEG-IFNa2b 0,5 mg/Kg/s + RBV <

400 mg/día.

Iniciar tratamiento con eritropoyetina y ajustar ribavirina según

los niveles plasmáticos (10 – 15 mmol/L) ( III B)

¿qué hacemos hoy en la vida real?

Sialoadenitis

SIALOADENITIS E INFECCIÓN POR EL HCV

La sialoadenitis linfocítica se asocia al

HCV (9- 67%), aunque esta lesión no

es la típica del S. de Sjögren

Menos del 5% de pacientes con S. de

Sjögren primario son HCV +

HCV. manifestaciones extrahepáticas

COMPARACIÓN ENTRE SIALODENITIS LINFOCÍTICA CRÓNICA ASOCIADA A HCV Y S. DE SJÖGREN PRIMARIO

Predominio (sexo) Hombres = Mujeres Mujeres

Síntomas + / - +++

Autoanticuerpos Negativos Positivos

(anti-Ro-SSA / anti-La-SSB)

Biopsia (Chisholm y Mason) Grados 1-2 Grados 3-4

Sialoadenitis S. de Sjögren

HCV. manifestaciones extrahepáticas

Porfiria Cutánea Tarda

Porfiria Cutánea Tarda y HCV

La infección por el HCV no es suficiente ni necesaria para producir PCT.

La mayoría de los infectados con HCV no desarrollan PCT.

Muchos pacientes con PCT no presentan infección por HCV.

Otros factores son necesarios para su patogénesis aún en los HCV+

HCV. manifestaciones extrahepáticas

TRATAMIENTO PCT E INFECCION POR HCV

FLEBOTOMÍAS

yPEG-IFNa + RIBAVIRINA

Puede haber agravación o aparición de

“novo” de PCT durante el tratamiento con

IFN y ribavirina.

Jessner W et al. Hepatology 2002

Thevenot T et al. J Hepatol 2005

HCV. manifestaciones extrahepáticas

Tiroides

TIROIDES y HCV

~5-15% Ac TPO positivos

Hipotiroidismo y menos hipertiroidismo en el ~ 2-13%

Más en mujeres mayores

IF alfa causa tiroiditis indolora en ~ 1-5%, pero también hipo o hipertiroidismo, sobre todo en Ac-TPO+ y en mujeres mayores (riesgo 6 veces mayor)

Cesa al parar el tratamiento

HCV. manifestaciones extrahepáticas

HCV. manifestaciones extrahepáticas

Dermatológicas

PORFIRIA CUTÁNEATARDA

LIQUEN PLANO CUTÁNEO

LIQUEN PLANO ORAL

VASCULITIS

ENFERMEDAD DERMATOLÓGICAS y HCV

HCV. manifestaciones extrahepáticas

I NTERFERON INMUNOSUPRESORES

Corticoides, azatioprina, ciclofosfamida

Mejoría de los síntomas

Recurrencia con recaida

(en relación a la viremia)

Pone de manifiesto o exacerba fenómenos autoinmunes

Mejoran los síntomas a pesar que la viremia persiste o aumenta

HCV. manifestaciones extrahepáticas

HCV. Tratamiento IFN.

Crioglobulinemia: mejora / sin cambios

GNF: mejora / sin cambios

Linfoma NH: mejora

Liquen plano: mejora / sin cambios

Tiroideopatías: sin cambios / empeora

Trombocitopenia: mejora

Neuropatía periférica: empeora

HCV. manifestaciones extrahepáticas

HCV. Tratamiento IFN.

Crioglobulinemia: mejora / sin cambios

GNF: mejora / sin cambios

Linfoma NH: mejora

Liquen plano: mejora / sin cambios

Tiroideopatías: sin cambios / empeora

Trombocitopenia: mejora

Neuropatía periférica: empeora

HCV. manifestaciones extrahepáticas

HCV. Tratamiento IFN.

Tendremos noticias en el futuro cercano

La morbilidad y mortalidad del HCV no es solo por hepatopatia .

Las manifestaciones extrahepáticas puede ser la alerta en una enfermedad

asintomática

HCV. manifestaciones extrahepáticas

La hepatitis C debe ser valorada en

forma interdisciplinaria y no sólo

hepatológica

HCV. manifestaciones extrahepáticas

Muchas Gracias