Defectos en la permeabilidad de membrana

Pérdida precoz de la permeabilidad selectiva de lamembrana, conduce a un daño de la misma. Eldaño de la membrana puede afectar a lasmitocondrias, y a otras membranas. La membranatambién es lesionada por toxinas bacterianas yotros agentes.

Mecanismos bioquímicos que pueden contribuiral daño de la membrana:

Disfunción mitocondrial,

Pérdida de los fosfolípidos de membrana,

Anormalidades citoesqueléticas,

Especies de oxígeno reactivo,

Productos de descomposición de los lípidos.

Lesión celular reversible e irreversible

Los primeros cambios asociados con las diversasformas de lesión celular son la produccióndisminuida de ATP, la pérdida de la integridad dela membrana celular, los defectos en la síntesisde proteínas, el daño en el citoesqueleto y eldaño en el DNA.

La lesión persistente o excesiva hace que lascélulas traspasen el umbral hasta la lesiónirreversible.

Esto se asocia con un gran daño en todas lasmembranas celulares, hinchazón delisosomas y vacuolización de las mitocondriascon capacidad reducida para producir ATP.

El calcio extracelular penetra en la célula y losalmacenes de calcio intracelular sevacían, dando lugar a la activación de enzimasque pueden catabolizarmembranas, proteínas, ATP y ácidos nucleicos.

Luego de esto, existe una pérdida continua deproteínas, coenzimas esenciales y ácidosribonucleicos a través de la membrana plasmáticahiperpermeable, perdiéndose metabolitoscelulares que son vitales para la reconstitución delATP y agotando aún más los fosfatos intracelularesde alta energía.

Cuándo realmente muere la célula?

Dos fenómenos caracterizan con certeza la irreversibilidad:

El primero es la incapacidad de revertir ladisfunción mitocondrial (falta defosforilación oxidativa y producción de ATP)incluso después de la resolución de laagresión inicial.

El segundo es el desarrollo de intensostrastornos en la función de membrana.

La agresión a las membranas lisosomales da lugarel escape de sus enzimas al citoplasma; lashidrolasas ácidas se activan con la disminución delpH intracelular de la célula isquémica y degradadapor componentes citoplasmáticos y nucleares.

Esta disolución de la célula lesionada escaracterística de la necrosis, uno de lospatrones de la muerte celular.

Existe también una liberación diseminada deenzimas celulares potencialmente destructivasal espacio extracelular, con daño en tejidosvecinos, generando respuesta del huésped.

Morfología de la lesión y necrosis celulares

Las células sufren cambios secuencialesbioquímicos y morfológicos según se lesionanprogresivamente y, al final, mueren por necrosis.Los cambios pueden verse en minutos u horas trasla lesión isquémica, pero pueden tardarse horas odías.

Lesión reversible

Se conoce dos patrones de lesión reversible:Tumefacción celular y cambio graso.

La tumefacción aparece cuando las células sonincapaces de mantener la homeostasia iónica y delíquidos, debido a la pérdida de función de lasbombas iónicas de la membrana plasmáticadependientes de ATP.

El cambio graso ocurre en la lesión hipóxica y envarias formas de lesión tóxica o metabólica. Semanifiesta por la aparición de pequeñas ograndes vacuolas lipídicas en el citoplasma yocurre en la hipoxia y en varias formas de lesióntóxica y metabólica.

Morfología: La tumefacción celular es la primeramanifestación de casi todas las formas de agresión.A veces es difícil de observar al M/O. Este patrón aveces se denomina, cambio hidrópico odegeneración vacuolar; (es reversible).

Los cambios estructurales de lesión celularreversible, incluyen:

1.- Alteraciones de la membrana plasmática,..

2.- Cambios mitocondriales,..

3.- Dilatación del retículo endoplasmático,..

4.- Alteraciones nucleares,..

Necrosis

Se refiere a un espectro de cambiosmorfológicos que sigue a la muerte celularen el tejido vivo como resultado, en granmedida, de la acción degradante progresivade las enzimas en la célula letalmentedañada.

La necrosis es la correlación macroscópica ehistológica de la muerte celular que ocurre enuna situación de lesión exógena irreversible. Ladesintegración de la membrana permite salidadel contenido celular.(Inflamación de tejidosvecinos).

Morfología de la necrosis

Las células necróticas muestran eosinofiliaaumentada, debido, a la pérdida de la basofilianormal generada por el ARN del citoplasma, y enparte por la unión aumentada de la eosina a lasproteínas intracitoplasmáticas desnaturalizadas.

La célula puede tener un aspecto esmeriladomás homogéneo que las célulasnormales, como resultado de la pérdida departículas de glucógeno.

Cuando las enzimas han digerido lasorganelas citoplasmáticas, el citoplasma estávacuolado y adopta un aspecto apolillado.

Puede existir calcificación de las célulasmuertas, al final también las células puedensustituirse por masas de fosfolípidos denominadosfiguras de mielina. Estas masas pueden serfagocitados o degradados a ácidos grasos.Residuos calcificados de ácidos grasos dan lugar ajabones de calcio.

Los cambios nucleares aparecen, y se deben a lafragmentación inespecífica del ADN.

La cromatina puede desvanecerse (cariólisis) Unsegundo patrón, es la picnosis, caracterizado porencogimiento nuclear y aumento de la basofilia.

Un tercer patrón, cariorrexis, expresa núcleospicnóticos o parcialmente picnóticos quesufren fragmentación. En uno o dos días, elnúcleo de la célula necrótica desaparecerátotalmente.

Las células necróticas pueden tener varios patrones morfológicos.

Cuando la desnaturalización es el patrónprimario, se desarrolla una necrosis decoagulación. En la digestión enzimáticadominante, el resultado es la necrosis porlicuefacción, en casos especiales puede habernecrosis caseosa y necrosis grasa.

Necrosis por coagulación; hay conservación delcontorno de la célula, coagulada durante unperíodo de al menos algunos días. Este procesoconserva la arquitectura general del tejido, escaracterístico de la muerte por hipóxica en todoslos tejidos, excepto en el cerebro. (ej., infarto)

Necrosis por licuefacción; es característica deinfecciones bacterianas focales, uocasionalmente fúngicas, ya que losmicroorganismos estimulan la acumulación decélulas inflamatorias. (La licuefacción digierecompletamente las células muertas).

Si el proceso se inició por una inflamaciónaguda, posiblemente el material es amarillocremoso por la presencia de leucocitosmuertos, y se denomina pus.

Aunque la necrosis gangrenosa no es un patrón distintivo de la muerte celular, el término todavía se usa en la práctica clínica..

Cuando la infección bacteriana se superpone,la necrosis por coagulación se modifica por laacción licuefactiva de las bacterias y losleucocitos, denominándose gangrena húmeda.

La necrosis caseosa; esta forma denecrosis, se la ve en los focos de infeccióntuberculosa.

Al M/O, en el foco necrótico aparecenresiduos granulares amorfos, que soncélulas fragmentadas, coaguladas yresiduos granulares amorfos coninflamación alrededor, conocida comoreacción granulomatosa.

La necrosis grasa; no denota un patrón específicode necrosis, más bien es descriptivo de áreasfocales de destrucción grasa, que ocurretípicamente como resultado de la liberación delipasas pancreáticas activadas en la sustancia delpáncreas y en la cavidad peritoneal. (Pancreatitis)

Ejemplos de lesión y necrosis celular

Lesión isquémica e hipóxica

Es el tipo más frecuente de lesión celular. Lahipoxia puede estar causada por cantidadesdisminuidas o por reducción de la saturación de lahemoglobina.

La isquemia, sobreviene por un riego sanguíneodisminuido.

En contraste con la hipoxia, durante la cual laproducción de energía glucolítica puedecontinuar, la isquemia compromete el suministrode sustratos para la glucólisis.

Tipos de lesión isquémica

Implican la oclusión completa de una de la arteriasterminales de un órgano (ej. una arteriacoronaria).

Con el tiempo, la maquinaria energética de lacélula (la central oxidativa mitocondrial y la víaglucolítica) se daña irreparablemente.

Incluso cuando la máquina energética celularpermanece intacta, un daño irreparable en elgenoma o en las membranas celulares dará lugar aun resultado letal, independientemente de lareperfusión.

En determinadas circunstancias, cuando el riegosanguíneo se restaura en las células quepreviamente han estado en isquemia pero no hanmuerto, con frecuencia la lesión se exacerbaparadójicamente y prosigue con un ritmoacelerado.

Mecanismos de lesión celular isquémica

La secuencia de sucesos fue descritoanteriormente; recordemos de maneraresumida, según disminuye la presión deoxigeno en el interior de la célula, hay unapérdida de la fosforilación oxidativa, ygeneración disminuida de ATP.

La depleción de ATP da lugar a la insuficiencia dela bomba de sodio, con pérdida de potasio, aflujode sodio y agua y tumefacción celular. Hay unapérdida progresiva de glucógeno y unadisminución de la síntesis proteica.

Si continúa la hipoxia, el empeoramiento de ladepleción del ATP, produce un deterioromorfológico ulterior. El citoesqueleto se dispersacon pérdida de sus estructuras tales comomicrovellosidades y la formación de burbujas enla superficie celular.

Se pueden ver figuras de mielina, derivadas delas membranas plasmáticas y de las organelasdentro del citoplasma o extracelularmente. Secree que son el resultado de la disociación delipoproteínas, favoreciendo la captación eintercambio de agua entre la capas de lamembrana.

En este momento, las mitocondrias estánhinchadas debido a la pérdida del control delvolumen por estas organelas; el retículoendoplasmático permanece dilatado, y toda lacélula está hinchada, con aumento de agua, sodioy cloro, y disminución de potasio.

Si se restablece el oxígeno, estasalteraciones son reversibles. En cambio, si laisquemia persiste la lesión será irreversible.

La lesión irreversible seasocia, morfológicamente, con intensatumefacción de mitocondrias, dañoextenso en membranas plasmáticas ehinchazón de los lisosomas.

Por ej., en el infarto del miocardio, y oclusióncoronaria el músculo cardiaco deja de contraersea los 60”, esto no significa muerte celular. Sinembargo, a los 30 o 40 minutos hay indicios delesión irreversible

Luego ocurre un aflujo masivo de calcio haciadentro de las células, (particularmente si la zonaisquémica se perfunde nuevamente); entonces, lamuerte acaece principalmente por necrosis, perotambién por apoptosis, tras la liberación demoléculas proapoptóticas de mitocondriasdañadas.

Tras la muerte, los componentes celulares sedegradan progresivamente, hay un escape deenzimas celulares al espacio extracelular, y alrevés, entrada de macromoléculas a las célulasagonizantes.

Al final, la célula muerta puede reemplazarse pormasas de fosfolípidos en forma de figuras demielina. A continuación éstas son fagocitadas odegradadas posteriormente a ácidos grasos. Puedehaber calcificación de estos residuos de ácidosgrasos con formación de jabones de calcio.

Lesión de isquemia-reperfusión

El restablecimiento del flujo sanguíneo en lostejidos isquémicos puede dar lugar a larecuperación de las células que presentabanlesión reversible, o bien puede no afectarcuando ha habido un daño celularirreversible.

Cómo ocurre la lesión por reperfusión?

Se han propuesto varios mecanismos:

La nueva lesión se puede iniciar durante lareoxigenación debido al aumento de lageneración de radicales libres del oxígeno porparte de las células parenquimatosas, las célulasendoteliales y los leucocitos.

Las especies reactivas del oxígeno puedenincrementar todavía más la transición depermeabilidad mitocondrial, lo que impide larecuperación de la célula.

La lesión isquémica se asocia con inflamacióncomo resultado de la producción de citocinasy expresión aumentada de moléculas deadhesión por el parénquima hipóxico y lascélulas endoteliales.

Estas moléculas reclutan leucocitospolimorfonucleares circundantes para eltejido reperfundido; la inflamaciónsubsiguiente produce lesión adicional.

Datos recientes sugieren que la activación de lavía del complemento puede contribuir a la lesiónde isquemia-reperfusión. Algunos anticuerposIgM tienden a depositarse en los tejidosisquémicos.

Po lo tanto, cuando se restablece el riegosanguíneo, las proteínas del complemento seunen a los anticuerpos, entonces se activan yproducen lesión celular e inflamación.

Lesión Química

Aquí describiremos dos formas de lesióninducida por sustancias químicas queconducen a la muerte celular. Las sustanciasquímicas inducen lesión celular por uno deestos dos mecanismos generales.

1.- Algunos agentes químicos pueden actuardirectamente combinándose con algúncomponente molecular crítico o con algunaorganela celular. (un ej., es el cianuro, envenenala citocromo oxidasa mitocondrial y bloquea lafosforilación oxidativa.

Otro ejemplo, es la intoxicación por cloruro demercurio, aquí el Hg se une a los grupos sulfidrilode diversas proteínas la membranacelular, inhibiendo el transporte dependiente deATP y aumentando la permeabilidad de lamembrana

Muchos agentes quimioterapéuticosantineoplásicos inducen también daño celularpor efectos citotóxicos directos. En talescasos, el mayor daño es el sufrido por lascélulas que utilizan, absorben, excretan oconcentran el compuesto.

2.-Otras sustancias químicas queintrínsecamente no son biológicamenteactivas han de ser convertidas primero ametabolitos tóxicos reactivos, que acontinuación actúan sobre las células diana.(efectoras)

Esta modificación suele llevarse acabo porlas oxidasas de función mixta P-450 en elretículo endoplasmático liso del hígado y deotros órganos.

La lesión química se puede ilustrar por eltetracloruro de carbono y el paracetamol.

El efecto toxico del CCl4 se debe a su conversiónmediante el P-450 al radical libre tóxicoaltamente reactivo CCl3. El resultado es elhígado graso.