Objetivo Supervivencia: Secuencia óptima y alternativas

segunda línea en Carcinoma de Riñon

HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIASSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAEMILIO ESTEBAN GONZÁLEZ

2ª y subsiguientes Líneas.A- Si TKi en 1ªL, siguen nivolumab , cabozantinib, axitinib se mantienenB- Si nivolumab+ipilimumab en 1ªL, cualquier TKi en 2ªL está recomendado?

ESMO Guidelines

INMUNO (IO) ANTIANGIO

Presented By Daniel Heng at 2019 Genitourinary Cancers Symposium

Elección de la segunda línea de tratamiento en CCRm

AXIS (N=723)1,2

CheckMate-025(N=821)5

METEOR(N=658)6,7

HOPE 205 (N=153)8,9

TIVO 3 (N=350)10

Experimental arm (E)

Axitinib Nivolumab Cabozantinib Lenvatinib + everolimus

Tivozanib

Comparator arm (C)

Sorafenib (VEGFR-TKI)

Everolimus (mTORi) Everolimus (mTORi) Everolimus (mTORi) Sorafenib

Median PFS E vs C; monthsHR; 95% CIp value

6.7 vs 4.70.665; 0.544–0.812

p<0.0001

4.6 vs 4.40.88; 0.75–1.03

p<0.11

7.4 vs 3.80.58; 0.45–0.75

p<0.001

12.8 vs 5.60.45; 0.27–0.79

p=0.029

5.6 vs 3.90.73

Median OS E vs C; monthsHR; 95% CIp value

20.1 vs 19.20.969 0.800–1.174

p=0.3744

25.0 vs 19.60.73 0.57–0.93

p=0.002

21.4 vs 16.50.66; 0.53–0.83

p=0.00026

25.5 vs 17.5NANA

16 vs 191,12

ORR (%)

p value

19 vs 9

p<0.0001

25 vs 5

p<0.001

17 vs 3

p<0.0001

43 vs 6

p<0.0001

18 vs 8

Eficacia terapéutica en 2ª y subsiguientes líneas-POS-TTKIPOST-Antiangiogénesis (VEGF)

1. Rini BI, et al. Lancet Oncol 2011;378:1931–9; 2. Motzer RJ, et al. Lancet Oncol 2013;14:552–62; 3. Escudier et al. NEJM 2007;356:125–34; 5. Motzer RJ, et al. NEJM 2015;373:1803–13; 6. Choueiri TK, et al. NEJM

2015;373:1814–23; 7. Choueiri TK, et al. Lancet Oncol 2016;17:917–27; 8. Motzer RJ, et al. Lancet Oncol 2015;16:1473–82 8; 9. Motzer RJ, et al. Lancet Oncol 2016;17:e4–5. 10. 0.45; 0.27–0.79

Presented By Daniel Heng at 2019 Genitourinary Cancers Symposium

Inhibición post-VEGFR; datos de los tratamientos disponibles

GRUPOS PRONÓSTICO EN SEGUNDA Y SUBSIGUIENTES LÍNEAS

Presented By Daniel Heng at 2018 ASCO Annual Meeting

Axitinib(AXIS)

Nivolumab Cabozantinib(METEOR)

Lenvatinib/Evero(HOPE)

TIVOZANIBTIVO-3

MSKCC group (%)Favorable/inter/pobre

28 / 37 / 33 35 / 49 / 16 45 / 42 / 12 24 / 37 / 39 19/62/18

Presented By Daniel Heng at 2019 Genitourinary Cancers Symposium

Experiencia retrospectiva del IMDC; cabozantinib vs nivolumab

GRUPOS PRONÓSTICO EN SEGUNDA Y SUBSIGUIENTES LÍNEAS

Presented By Daniel Heng at 2018 ASCO Annual Meeting

Re-Biopsia

MET y AXL en Resistencia a Sunitinib y reversión con Cabozantinib

Carcinoma Renal- Expresión PD-L1 tras Anti-angiogénesis

XD Liu et al. Cancer Immunol Res 2015

RESULTADOS DEL RAPIDCARACTERIZACIÓN MOLECULAR

Derivation of the 26-gene JAVELIN Renal 101 signature

Presented By Toni Choueiri at 2019 ASCO Annual Meeting

¿Podemos seleccionar el tratamiento de 2ªlínea en función a la respuesta al iTK de 1ªlínea?- Representación hipotética de patrones de respuesta a un tratamiento con iTK de 1ª línea en CCRm.

Adaptado de Grande et al. Translating new data to the daily practice in second line treatment of renal cell carcinoma: The role of tumor growth rate. World J Clin Oncol 2017 April 10; 8(2): 100-105

iTK

First choice:CabozantinibAlternative:Nivolumab Axitinib

First choice:

AxitinibAlternative:CabozantinibNivolumab

First choice:

LENEVEAlternative:CabozantinibNivolumabAxitinib

First choice:

NivolumabAlternative:CabozantinibAxitinib

¿Podemos seleccionar el tratamiento de 2ªlínea en función a la respuesta al iTK de 1ªlínea?- Representación hipotética de patrones de respuesta a un tratamiento con iTK de 1ª línea en CCRm.

Adaptado de Grande et al. Translating new data to the daily practice in second line treatment of renal cell carcinoma: The role of tumor growth rate. World J Clin Oncol 2017 April 10; 8(2): 100-105

iTK

First choice:CabozantinibAlternative:Nivolumab Axitinib

First choice:

AxitinibAlternative:CabozantinibNivolumab

First choice:

LENEVEAlternative:CabozantinibNivolumabAxitinib

First choice:

NivolumabAlternative:CabozantinibAxitinib

C-MET

¿Podemos seleccionar el tratamiento de 2ªlínea en función a la respuesta al iTK de 1ªlínea?- Representación hipotética de patrones de respuesta a un tratamiento con iTK de 1ª línea en CCRm.

Adaptado de Grande et al. Translating new data to the daily practice in second line treatment of renal cell carcinoma: The role of tumor growth rate. World J Clin Oncol 2017 April 10; 8(2): 100-105

iTK

First choice:CabozantinibAlternative:Nivolumab Axitinib

First choice:

AxitinibAlternative:CabozantinibNivolumab

First choice:

LENEVEAlternative:CabozantinibNivolumabAxitinib

First choice:

NivolumabAlternative:CabozantinibAxitinib

C-METPD-L1 (-)

+

¿Podemos seleccionar el tratamiento de 2ªlínea en función a la respuesta al iTK de 1ªlínea?- Representación hipotética de patrones de respuesta a un tratamiento con iTK de 1ª línea en CCRm.

Adaptado de Grande et al. Translating new data to the daily practice in second line treatment of renal cell carcinoma: The role of tumor growth rate. World J Clin Oncol 2017 April 10; 8(2): 100-105

iTK

First choice:CabozantinibAlternative:Nivolumab Axitinib

First choice:

AxitinibAlternative:CabozantinibNivolumab

First choice:

LENEVEAlternative:CabozantinibNivolumabAxitinib

First choice:

NivolumabAlternative:CabozantinibAxitinib

C-METPD-L1 (-)

Plataformas MOLECULARES

+

2ª Línea.A- Si TKi en 1ªL, siguen nivolumab y cabozantinib se mantienen como estándarB- Si nivolumab+ipilimumab en 1ªL, cualquier TKi en 2ªL está recomendado?

¿Como afectan las nuevas estrategias de 1ªL en las líneas posteriores?-ESMO Guidelines

¿Que TKi será mejor? ¿Tenemos

datos para su elección?

INMUNO (IO)

• Dos posters presentados en ESMO 2017, con datos de TKis en el tratamiento de CCRm tras lineas previas con Inmunoterapia.

• “Outcomes of patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) who were treated with second-line (2L) vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (VEGFR-TKI) after first-line (1L) immune checkpoint inhibitor (ICI) therapy”.

• “Efficacy of cabozantinib (C) after PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): The Gustave Roussy experience”.

• Dos posters presentados en ASCO GU 2018, con datos de TKis en el tratamiento de CCRm tras líneas previas con Inmunoterapia.

▪ “Clinical outcome of patients (Pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) progressing on front-line immune-oncology based combination (IO-COMBO) regimens”.

▪ “Outcomes of patients (pts) with metastatic clear-cell renal cell carcinoma (mCCRCC) treated with second-line (2L) vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (VEGFR-TKI) after first-line (1L) immune checkpoint inhibitors (ICI)”

• Dos posters presentados en ESMO 2018 con datos de TKis tras tratamiento previo con Inmunoterapia.• “Activity of cabozantinib (cabo) after PD-1/PD-L1 immune checkpoint blockade (ICB) in metastatic clear cell renal cell carcinoma

(mccRCC)”

• “Clinical Outcomes of Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma (mRCC) Treated with Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR) Tyrosine Kinase Inhibitors (TKI) and Mammalian Target of Rapamycin Inhibitors (mTORI) after Immuno-oncology (IO) Checkpoint Inhibitors”.

• Tres posters presentados en ASCO GU 2019, con datos de TKis en el tratamiento de CCRm tras líneas previas con Inmunoterapia.

• “Real-World Clinical Outcomes of Pazopanib Immediately Following Immunotherapy Discontinuation for the Treatment o Advanced Renal Cell Carcinoma.”

• “Efficacy of Targeted Therapy (TT) after Checkpoint Inhibitors (CPI) in Metastatic renal Cell Carcinoma (mRCC): Results from theCanadian Kidney Cancer information system (CKCis).”

• “Outcomes of patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) who were treated with second-line (2L) VEGFR-TKi Therpy after first-line immune checkpoint inhibitor therapy”.

iTKs: Experiencia tras Inmunoterapia (retrospectiva).

TRATAMIENTO POSTERIOR A INMUNOTERAPIA (IO) EN PRIMERA LÍNEA?DATOS RETROSPECTIVOS

Series retrospectivas y ensayos de fases tempranas de TKis tras IO en 1ª línea de CCRm

- Las ORR en las series retrospectivas de TKis tras IO en 1ª línea son de entre 30-45%.

- Los TTF observados son del entorno de los 7 meses, y se han observado mSLP de alrededor de 10 meses.

-Por lo general, el uso de TKi tras IO han tenido perfiles de seguridad tolerables.

→Cual debe ser el TKi de elección, ¿depende del perfil de paciente? ¿o de la toxicidad experimentada con la IO?

→¿ Se debe aplicar el mismo criterio si se ha usado una 1ªL de IO-IO que de IO-TKi?

NECESIDAD DE ENSAYOS CLÍNICOS

1L Combination Therapy Trials – ITT

Presented By Rana McKay at 2019 ASCO Annual Meeting

2ª y subsiguientes Líneas.A- Si iTK en 1ªL, siguen nivolumab , cabozantinib, axitinib se mantienenB- Si nivolumab+ipilimumab en 1ªL, cualquier iTK en 2ªL está recomendado?C-Si Inmuno+axitinib en 1ªL?

¿Como afectan las nuevas estrategias de 1ªL en las líneas posteriores?-ESMO Guidelines

INMUNO (IO) IO+ANTIANGIO

ANTIANGIO (ITK)

2ª y subsiguientes Líneas.A- Si iTK en 1ªL, siguen nivolumab , cabozantinib, axitinib se mantienenB- Si nivolumab+ipilimumab en 1ªL, cualquier iTK en 2ªL está recomendado?C-Si Inmuno+axitinib en 1ªL?

¿Como afectan las nuevas estrategias de 1ªL en las líneas posteriores?-ESMO Guidelines

INMUNO (IO) IO+ANTIANGIO

ANTIANGIO (ITK)

??ITK-ITK-ITKITK-ITK-IOITK-IO-ITK

ITK-IO+ITK?

IO-ITK?IO-ITK+IO?

Beyond First Line Therapy

Presented By Daniel Heng at 2019 Genitourinary Cancers Symposium

Nuevas perspectivas en la 2ª y subsiguientes líneas del CCRm

Resultados basados en estudios comparativos

Anti-angiogenesis

Sunitinib

1ªLínea (mSLP) 2ª-Línea (mSLP)

Lenvatinib/Everolimus (AXIS)

Cabozantinib

Nivolumab

Axitinib

12,8 m

7,4 m

4,6 m

4,8 m

3ª-línea

EverolimusSorafenibTivozanib

CabozantinibNivolumab

4-7 m

mSG: 31 m.mSG: 20-25m

mSG: 11-19 m.

8 -11 m

SUPERVIVENCIA ESCENARIO ACTUAL

ITK+IOvsIO

1ªLínea (mSLP) 2ª-Línea (mSLP)

ITK 10 m

3ª-línea?

ITK+mTOR?ITK?

ITK+IO?

mSG:SG:.

SG:

13 -15 m

?ITK+IO

?

RESULTADOS EN SUPERVIVENCIA SECUENCIA DE TRATAMIENTO

SLP

? SG

SLP

Conclusiones • El OBJETIVO SUPERVIVENCIA SIGUE MEJORANDO gracias a la

incorporación de agentes antiangiogénicos e

inmunomoduladores y su combinación

• Se desconoce el techo terapéutico actual y como conseguirlo

con la mejor secuencia en segunda y subsiguientes líneas de

tratamiento

• Precisar perfiles moleculares e inmunológicos

pronósticos/predictivos son imprescindibles para OPTIMIZAR la

estrategia terapéutica actual