Análisis de supervivencia

Análisis de supervivencia

Albert SorribasGrup de Bioestadística I BiomatemàticaDepartament de Ciències Mèdiques BàsiquesUniversitat de Lleida

2

Esquema general Introducción al análisis de supervivencia

Tipos de estudios El concepto de censura La curva de supervivencia

Concepto y modelos paramétricos Concepto de función de riesgo (hazard function) Estimación (Kaplan-Meier)

Comparación de curvas de supervivencia Interpretación de resultados Ejemplos de análisis utilizando el SPSS

3

Datos de supervivencia Tiempo hasta que se presenta un

determinado suceso (muerte, recidiva, etc.) En muchos casos, no disponemos de

información completa (pérdida de seguimientos, el suceso no se ha presentado en algunos pacientes al final del estudio).

En casos extremos, no disponemos de un tiempo de inicio claro.

4

Caso típico de datos de un estudio de supervivencia

TiempoInicio

del estudioFinal

del estudio

1tT

2tT

3tT

4tT

5tT

Se observa el suceso

Perdido

TiempoInicio

del estudioFinal

del estudio

1tT

2tT

3tT

4tT

5tT

Se observa el suceso

Perdido

5

Caso especial de controles en determinados instantes de tiempo

TiempoInicio

del estudioFinal

del estudio

32 tTt

2tT

4tT

1t 2t 3t

21 tTt

4t

43 tTt

TiempoInicio

del estudioFinal

del estudio

32 tTt

2tT

4tT

1t 2t 3t

21 tTt

4t

43 tTt

6

Algo de terminología Dato censurado (censored):

Siguen sin presentar el suceso al final del estudio

La causa es previa (en el tiempo) al tiempo de inicio del estudio (p.e.contagio con HIV)

Perdida de seguimiento (lost to follow-up) No se dispone de datos más allá de un

determinado tiempo. Han muerto antes de presentar el suceso de

interés.

7

¿Cómo podemos estudiar este tipo de problemas?

Estimar una función que permita establecer la probabilidad del suceso en función del tiempo

Establecer factores de riesgo respecto a un mejor o peor pronóstico de supervivencia

Comparar la supervivencia de distintos grupos

8

La función de supervivencia

La función de supervivencia es la probabilidad de que el suceso de interés se presente después de un cierto tiempo. Es decir:

t

duuftTPtS )()()(

9

Ejemplos de posibles funciones de supervivencia

t

duuftTPtS )()()(

0 5 10 15 20

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

10

Propiedades de la función de supervivencia

La función de supervivencia es complementaria con la función de distribución

Cumple:

)(1)(1)( tTPtFtS

)()(

0)(

1)0(

2121 tStStt

tS

St

11

Ejemplos sencillos de función de supervivencia Exponencial

Weibull

En general, esta función se desconoce y debe estimarse a partir de los datos

tetS )(

)(1)(1)( tTPtFtS

atetS )(

12

Función de riesgo(Hazard function)

La función de riesgo se define como:

En el caso continuo, se cumple:

t

tTttTtPth

Δt

|lim)(

0

)(1

)(

)(

)()(

tF

tf

tS

tfth

13

Función de riesgo(Hazard function)

La función de riesgo puede interpretarse como la probabilidad de que se presente el suceso el siguiente instante de tiempo

Si la función de riesgo es constante (caso del modelo exponencial) la probabilidad es independiente del tiempo

En muchos problemas reales, esta probabilidad varía con el tiempo

14

Riesgo acumulado

El riesgo acumulado hasta un instante determinado se calcula como:

t

duuhtH0

S(t)log)()(

15

Relación entre las distintas funciones

)()()(log)(

)()(

)()(log

)(

)()(

)(1)(

tHetStStH

thtS

tf

t

tS

tS

tfth

tFtS

16

Ejemplo: función de supervivencia exponencial

En la función de supervivencia exponencial, se cumple:

ttStH

e

e

tS

tfth

etFtS

t

t

t

)(log)(

)(

)()(

)(1)(

17

Estimación de la función de supervivencia (Caso paramétrico)

Conocemos la función de supervivencia

Expresar la función de verosimilitud Obtener los estimadores

máximo-verosímiles Calcular sus varianzas

18

Ejemplo: el modelo exponencial(datos no censurados)

n

ii

n

ii

n

ii

n

i

n

i

t

tt

t

nt

nL

tL

eL

etfetS

i

1

1

11

1

ˆ0)log(

)log()log(

)()(

nV

nL

IVL

I

2

22

2

12

2

)ˆ()log(

)ˆ()ˆ()log(

)ˆ(

Matriz de información (estimación de la varianza de los parámetros)

19

n

i

n

jji

n

i

n

jji

m

j

tn

i

t

m

jj

n

ii

tt

tt

n

w

n

wnnttnL

eeL

tStfL

etfetS

ji

1 1

1 1

11

11

ˆ

)log()log()log(

)()(

)()(

Matriz de información (estimación de la varianza de los parámetros)

Ejemplo: el modelo exponencial(censura tipo I)

nV

2

)ˆ(

20

Ejemplo

0027.06/127.0)ˆ(

127.047

6ˆ

4710)52117641(1w

6n

11 ,10 7, 6, ,5 4, ,2 1, 1, :Datos

2

V

21

Estimación no-paramétrica(Método de Kaplan-Meier)

Desconocemos la función de supervivencia

Realizamos una estimación a partir de los datos

Algunas definiciones:

ii

ii

tn

td

tiempoelen expuesta personas de Número :

tiempoelen eventos de Número :

22

Estimación no-paramétrica(Método de Kaplan-Meier)

El estimador de Kaplan-Meier se define como:

tti

iiKM

i

ndtS:

/1)(

23

Ejemplo de aplicación del método de Kaplan-Meier

1412119875221Datos:

it in id iii ndn /)( )(tS )(tS

1 10 1 9/10 9/10 0.900

2 9 2 7/9 9/10 x 7/9 0.700

8 5 1 4/5 9/10 x 7/9 x 4/5 0.560

11 3 1 2/3 9/10 x 7/9 x 4/5 x 2/3 0.373

12 2 1 1/2 9/10 x 7/9 x 4/5 x 2/3 x 1/2 0.187

24

1412119875221Datosit in id iii ndn /)( )(tS )(tS

1 10 1 9/10 9/10 0.900

2 9 2 7/9 9/10 x 7/9 0.700

8 5 1 4/5 9/10 x 7/9 x 4/5 0.560

11 3 1 2/3 9/10 x 7/9 x 4/5 x 2/3 0.373

12 2 1 1/2 9/10 x 7/9 x 4/5 x 2/3 x 1/2 0.187

Función de supervivencia

T

1614121086420

Su

pe

rviv

en

cia

acu

m

1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

Función de supervive

ncia

Censurado

25

El método de Kaplan-Meier en SPSS

26

El método de Kaplan-Meier en SPSS Survival Analysis for TIEMPO

Time Status Cumulative Standard Cumulative Number

Survival Error Events Remaining

1 Suceso ,9000 ,0949 1 9

2 Suceso 2 8

2 Suceso ,7000 ,1449 3 7

5 Censurado o perdido 3 6


8 Suceso ,5600 ,1706 4 4


11 Suceso ,3733 ,1902 5 2

12 Suceso ,1867 ,1627 6 1


Number of Cases: 10 Censored: 4 ( 40,00%) Events: 6

Survival Time Standard Error 95% Confidence Interval

Mean: 9 2 ( 5; 12 )

(Limited to 14 )

Median: 11 3 ( 5; 17 )

27

Comparación de curvas de supervivencia

Evaluar si la supervivencia observada permite concluir que los dos grupos tienen la misma curva de supervivencia

Ejemplo: Grupo 1: 1 2 4+ 7 10+ 11+ Grupo 2: 1 3+ 5 7 8 10+

28


29


Survival Analysis for TIEMPO

Factor GRUPO = 1

Time Status Cumulative Standard Cumulative Number Survival Error Events Remaining

1 Suceso ,8333 ,1521 1 5 2 Suceso ,6667 ,1925 2 4 4 Censurado o perdido 2 3 7 Suceso ,4444 ,2222 3 2 10 Censurado o perdido 3 1 11 Censurado o perdido 3 0



Mean: 7 2 ( 4; 10 ) (Limited to 11 ) Median: 7 5 ( 0; 17 )


Factor GRUPO = 2

Time Status Cumulative Standard Cumulative Number Survival Error Events Remaining

1 Suceso ,8333 ,1521 1 5 3 Censurado o perdido 1 4 5 Suceso ,6250 ,2135 2 3 7 Suceso ,4167 ,2218 3 2 8 Suceso ,2083 ,1844 4 1 10 Censurado o perdido 4 0



Mean: 6 1 ( 4; 9 ) (Limited to 10 ) Median: 7 2 ( 3; 11 )

30



Total Number Number Percent Events Censored Censored

GRUPO 1 6 3 3 50,00 GRUPO 2 6 4 2 33,33

Overall 12 7 5 41,67

Test Statistics for Equality of Survival Distributions for GRUPO

Statistic df Significance

Log Rank ,11 1 ,7347 Breslow ,00 1 1,0000 Tarone-Ware ,02 1 ,8785

31


Funciones de supervivencia

TIEMPO

121086420

Sup

ervi

venc

ia a

cum

1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

GRUPO

2

2-censurado

1

1-censurado

32

Procedimiento multivariantes

Regresión de Cox Considerar el efecto de otras variables

en la supervivencia Seleccionar las variables más

importantes Comparar grupos Interpretar factores de riesgo

33

Fundamentos de la regresión de Cox (modelo de riesgos proporcionales)

)0|(

)1|(

)()1|(

)()0|(

)|(

)|(

)(log)|(log)()|(

1

1

1

1 1

1

Xth

Xthe

ethXth

thXth

th

the

ththethth

X

X

XβXX*

βXX

Xβ

*

34

Ejemplo (Cox1.sav)

35

Variables en la ecuación

-,659 ,334 3,899 1 ,048 ,517 ,269 ,995GRUPB ET Wald gl Sig. Exp(B) Inferior Superior

95,0% IC para Exp(B)

Función de supervivencia para modelos 1 - 2

T

120100806040200-20

Su

pe

rviv

en

cia

acu

mu

lad

a

1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

-,2

GRUP

2

1

Ejemplo (Cox1.sav)

36

Ejemplo (Cox1.sav)

37

Ejemplo (Cox1.sav)


,000 ,064 ,000 1 1,000 1,000 ,882 1,134

,005 ,064 ,007 1 ,932 1,005 ,887 1,140

-,009 ,029 ,104 1 ,748 ,991 ,937 1,048

-,634 ,820 ,599 1 ,439 ,530 ,106 2,645

X1

X2

X3

GRUP

B ET Wald gl Sig. Exp(B) Inferior Superior



T

120100806040200-20

Su

pe

rviv

en

cia

acu

mu

lad

a

1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

-,2

GRUP

2

1

38

Selección de variablesEjemplo Cox1.sav

39

Selección de variablesVariables en la ecuación

-,634 ,820 ,599 1 ,439 ,530 ,106 2,645

,000 ,064 ,000 1 1,000 1,000 ,882 1,134

,005 ,064 ,007 1 ,932 1,005 ,887 1,140

-,009 ,029 ,104 1 ,748 ,991 ,937 1,048

-,635 ,343 3,434 1 ,064 ,530 ,271 1,037

,005 ,061 ,008 1 ,929 1,005 ,892 1,134

-,009 ,029 ,104 1 ,747 ,991 ,937 1,048

-,639 ,340 3,532 1 ,060 ,528 ,271 1,028

-,009 ,029 ,103 1 ,748 ,991 ,937 1,048

-,659 ,334 3,899 1 ,048 ,517 ,269 ,995

GRUP

X1

X2

X3

Paso 1

GRUP

X2

X3

Paso 2

GRUP

X3

Paso 3

GRUPPaso 4



El único factor significativo es el GRUPO

40

Ejemplo (Cox2.sav)


-,120 ,018 42,367 1 ,000 ,887 ,856 ,920

,128 ,069 3,494 1 ,062 1,137 ,994 1,300

-,040 ,035 1,323 1 ,250 ,960 ,896 1,029

-,386 ,404 ,912 1 ,340 ,680 ,308 1,502

X1

X2

X3

GRUP




-,386 ,404 ,912 1 ,340 ,680 ,308 1,502

-,120 ,018 42,367 1 ,000 ,887 ,856 ,920

,128 ,069 3,494 1 ,062 1,137 ,994 1,300

-,040 ,035 1,323 1 ,250 ,960 ,896 1,029

-,117 ,018 43,204 1 ,000 ,889 ,859 ,921

,138 ,068 4,167 1 ,041 1,148 1,006 1,311

-,048 ,034 1,944 1 ,163 ,953 ,891 1,020

-,113 ,017 43,569 1 ,000 ,893 ,864 ,924

,138 ,068 4,113 1 ,043 1,148 1,005 1,311

GRUP

X1

X2

X3

Paso1

X1

X2

X3

Paso2

X1

X2

Paso3



41

Estimación de curvas de supervivencia para determinados valores de las covariantes

Función de supervivencia en media de covariables

T

120100806040200-20

Su

pe

rviv

en

cia

acu

mu

lad

a

1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

-,2

Función de supervivencia para modelo 1

T

120100806040200-20

Su

pe

rviv

en

cia

acu

mu

lad

a

1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

-,2

Supervivencia en los valoresmedios de las variables

42

Ejemplo Hosmer & Lemeshow (1999)

Applied survival analysis. Wiley Series in Probability and Statistics

43

Objetivos (1)

Usando el método de Kaplan-Meier Estudiar la supervivencia en función de la

historia previa de uso de drogas IV. Estudiar la supervivencia en función de la edad

en el momento del inicio del estudio Evaluar si existe una tendencia en la

supervivencia en función de la edad

44

Supervivencia en función de la historia previa de uso de drogas IV


Survival time

706050403020100

Su

pe

rviv

en

cia

acu

m

1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

Drug=0

Drug=1

Test Statistics for Equality of Survival Distributions for DRUG


Log Rank 11,86 1 ,0006

Breslow 10,91 1 ,0010

Tarone-Ware 12,34 1 ,0004

45

Supervivencia en función del grupo de edad


Survival time

706050403020100

Su

pe

rviv

en

cia

acu

m

1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

-,2

Test Statistics for Equality of Survival Distributions for GAGE


Log Rank 19,91 3 ,0002

Breslow 14,14 3 ,0027


20-29 años

40-54 años

46

Supervivencia en función del grupo de edadTest de tendencia Tendencia en

función de los puntos medios de los grupos de edad

47

Supervivencia en función del grupo de edadTest de tendencia

Tendencia enfunción de los puntos medios de los grupos de edad


Survival time

706050403020100

Su

pe

rviv

en

cia

acu

m

1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

-,2

Test Statistics for Equality of Survival Distributions for GAGE with Trend,

metric = ( 25, 32,50, 37,50, 47,50 )


Log Rank 19,07 1 ,0000

Breslow 14,08 1 ,0002


Podemos concluir queexiste una tendencia enla supervivencia en funciónde la edad. Esta tendencia esinversamente proporcionala la edad.

48

Objetivos (2)

Utilizando la regresión de Cox Evaluar el efecto de la edad en la

supervivencia Evaluar el efecto conjunto de la edad, el

uso de drogas IV y su posible interacción Selecionar qué modelo es más adecuado

49

Efecto de la edad

La edad puede considerarsecomo un factor de riesgo


,081 ,017 21,799 1 ,000 1,085 1,048 1,123AGEB ET Wald gl Sig. Exp(B) Inferior Superior


50

Efecto conjunto de la edad y del uso de drogas IV

Tanto la edad como el uso de drogas IV son

factores de riesgo


,092 ,018 24,512 1 ,000 1,096 1,057 1,136

,941 ,256 13,574 1 ,000 2,564 1,554 4,230

AGE

DRUG



51

Evaluación de la interacción


,094 ,023 16,894 1 ,000 1,099 1,051 1,149

1,186 1,257 ,891 1 ,345 3,274 ,279 38,422

-,007 ,034 ,039 1 ,843 ,993 ,930 1,061

AGE

DRUG

AGEXDRUG



La interacción no essignificativa.

En este modelo, tampocolo seria la variable DRUG

52


Survival time

6050403020100-10

Su

pe

rviv

en

cia

acu

mu

lad

a

1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

-,2

Drug=0

Drug=1

Selección de variables

La interacción no es significativa

La edad y el uso de drogas IV se asocian significativamente a la supervivencia


,094 ,023 16,894 1 ,000 1,099 1,051 1,149

1,186 1,257 ,891 1 ,345 3,274 ,279 38,422

-,007 ,034 ,039 1 ,843 ,993 ,930 1,061

,092 ,018 24,512 1 ,000 1,096 1,057 1,136

,941 ,256 13,574 1 ,000 2,564 1,554 4,230

AGE

DRUG

AGEXDRUG

Paso1

AGE

DRUG

Paso2



53

Comparación entre los resultados de la regresión de Cox y Kaplan-Meier


Survival time

706050403020100

Sup

ervi

venc

ia a

cum

1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

Drug=0

Drug=1


Survival time

6050403020100-10

Su

pe

rviv

en

cia

acu

mu

lad

a

1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

-,2

Drug=0

Drug=1

54

Estimación del hazard ratio en función del grupo de edad


16,549 3 ,001

1,197 ,451 7,043 1 ,008 3,310 1,367 8,012

1,313 ,459 8,190 1 ,004 3,718 1,513 9,140

1,860 ,469 15,714 1 ,000 6,426 2,561 16,123

GAGE

GAGE(1)

GAGE(2)

GAGE(3)

Paso1




Survival time

6050403020100-10

Su

pe

rviv

en

cia

acu

mu

lad

a

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

Usamos la regresión de Cox

El hazard ratio se incrementa con la edad

55

Estimación del hazard ratio en función de la edad

Usamos la regresión de Cox

El hazard ratio se incrementa con la edad


,081 ,017 21,799 1 ,000 1,085 1,048 1,123AGEB ET Wald gl Sig. Exp(B) Inferior Superior


Hazard ratio correspondiente a un incremento de un año

50.1)5(

)(081.05

eHR

etHR t

56

Estimación del hazard ratio


,779 ,242 10,346 1 ,001 2,180 1,356 3,504DRUGPaso 1B ET Wald gl Sig. Exp(B) Inferior Superior



,941 ,256 13,574 1 ,000 2,564 1,554 4,230

,092 ,018 24,512 1 ,000 1,096 1,057 1,136

DRUG

AGE

Paso1



Hazard ratio correspondiente al efectodel uso de drogas IV, ajustado por la edad

Hazard ratio correspondiente al efectodel uso de drogas IV

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