tema 6. Análisis de supervivencia

7/30/2019 tema 6. Anlisis de supervivencia

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ANLISIS DE SUPERVIVENCIA

TEMA VI


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Modelos Multivariantes 2

Anlisis de Supervivencia. En Rial, A. y Varela, J. (2008). EstadsticaPrctica para la Investigacin en Ciencias de la Salud. Corua:

Netbiblo. Pginas 247-273.

LECTURA OBLIGATORIA


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TRMINOS QUE DEBES DOMINAR

Estudios de mortalidad/seguimiento

Perodo de Seguimiento

Tablas Kaplan-Meier

Probabilidad de Supervivencia Media y Mediana de Supervivencia

Curva de Supervivencia

Funcin de Supervivencia

Test Log Rank Regresin de Cox

Hazard

Hazard Ratio


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Orgenes en el mbito mdico, en los llamados estudios de mortalidad, cuyoobjetivo era predecir el tiempo que un paciente con una enfermedad terminalpodra mantenerse con vida, pudiendo estudiarse tambin el posible efecto dedistintos tratamientos.

Hoy en da se utiliza en contextos tan variados como el militar, la ingeniera, laindustria, la psicologa o la economa.

Gracias a su utilizacin los investigadores pueden estimar para intervalos de

tiempo determinados la probabilidad que tiene un paciente de recaer de unadeterminada patologa, de que se produzca el alta mdica o el tiempo que va atardar en ser eficaz un tratamiento; cualquier evento que nos interesemodelizar y/o pronosticar.

pon EJEMPLOS

En qu consiste?


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La supervivencia viene a ser una medida del tiempo que transcurre hasta unarespuesta de inters: recada, alta mdica, manifestacin de los primerossntomas de una determinada enfermedad, etc.

Cuando se trata de enfermedades graves, el anlisis de supervivencia derivaen la estimacin de probabilidades de mantenerse con vida durantedeterminados perodos de tiempo, informando as del grado de severidad de laenfermedad, algo que menudo se desconoce.

ESTUDIOS DE SEGUIMIENTO. Muchas veces el investigador no puedemanipular, ni controlar las variables objeto de estudio, ni tampoco a los sujetosque participan en l, sino que dispone de informacin relativa a suspacientes a lo largo de un determinado perodo de tiempo, que ni siquiera esel mismo para todos.

En qu consiste?


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Trabajamos en una UAD y a lo largo de dos aos hemos seguido a 100 sujetos, delos cuales sabemos que algunos han llegado a abandonar su adiccin, mientras queotros no lo han hecho o bien desconocemos qu ha sucedido con ellos realmente,bien porque han traslado su residencia o porque han dejado de venir a la consulta.

Si el perodo de registro comprende un total de 24 meses, es probable quedispongamos de datos incompletos para alguno de los sujetos, bien porquecausan baja o bien se incorporan ms tarde. Como consecuencia, cada sujetoposee un tiempo de registro o seguimiento particular y una informacin especficarespecto a la variable de inters (si ha abandonado su adiccin o no, o si ni siquiera

lo sabemos.

Durante el perodo de registro es probable que algunos sujetos no hayan sufrido elevento de inters, mientras que otros s, y es probable tambin que a algunossujetos le hayamos perdido la pista.

EJEMPLO


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ESQUEMA GENERAL

El anlisis trabaja con informacinparcial (casos censurados)

1

2

..

.

n

Perodo de estudio

evento

evento

evento

sale (censurado)

muere por otra causa

(censurado)

evento

Fin

ESQUEMA GENERAL

Paciente

Inicio


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VARIABLES

EXPLICATIVAS

TTiieemmppoo hasta que ocurreun evento

RESPUESTA DE CENSURA

Para indicar si se haproducido o no el evento(incluidos aquellos casosque han salido del estudioen el transcurso de ste)

Cuya influencia sobre laRespuesta se desea estudiar

Tiempo desde laintervencin hasta la muerte

Tiempo libre de enfermedado hasta recada

Sesiones de terapia hasta elaltaTiempo hasta accin del

frmaco, rehabilitacin, etc.

Tiempo hasta desarrollo deuna enfermedad

Incumplimiento teraputico

Prdida del seguimiento

Efectos secundarios

Violaciones al protocolo

Diagnstico al inicio

Tipo de tratamiento

Dosis

Sexo

EdadNivel de deterioroAdherenciaApoyo familiar

VARIABLES IMPLICADAS


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Lo verdaderamente interesante es que podemos aprovechar la informacindisponible de cada sujeto para estimar una funcin de supervivencia global quese derive en la elaboracin de:

1. Tablas de Supervivencia, en las que se recoja la probabilidad de supervivenciapara diferentes momentos.

2. Grficos o Curvas de Supervivencia, donde se puede ver cmo evoluciona laprobabilidad de supervivencia a lo largo del tiempo

3. Descriptivos de supervivencia (media, mediana y cuartiles).

4. Contrastes de supervivencia, para probar el posible efecto modulador de una VI.5. Modelos de supervivencia, poniendo a prueba el efecto conjunto de varias VI ovariables explicativas, identificando factores de riesgo y de proteccin.

POTENCIAL


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Se trata ms bien de supuestos tericos y no tanto estadsticos.

SUPUESTOS de partida

DOS SUPUESTOS FUNDAMENTALES:

1. La censura debe tener un carcter aleatorio; no debe ser una censurainformativa. Los datos censurados deben ser representativos de los datosno censurados. No debe existir relacin entre las posibles fuentes decensura y las diferentes VI a considerar en el anlisis.

2. Proporcionalidad. Los efectos de las VI deben ser constantes a lo largo deltiempo, sin mediar interaccin alguna. Ello se traduce en que a nivelgrfico las funciones deben transcurrir paralelas.


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Una vez garantizado el cumplimiento de dichas supuestos se procede al anlisis,que comienzan por la elaboracin de las denominadas tablas de supervivencia ylas correspondientes curvas de supervivencia, junto con el clculo dedescriptivos.

La funcin de supervivencia estimada para dos grupos (p.ej.: con y sintratamiento) puede ser comparada a travs de un contraste estadstico (Log-Rank)

Tambin puede ser modelizada, poniendo a prueba el posible efecto de distintas VI(Regresin de Cox).

La interpretacin de los resultados consiste en conocer la probabilidad desupervivencia de un paciente en un momento o intervalo determinado, su tiempode supervivencia medio, as como la ventaja o desventaja de poseer unacaracterstica o de haber sido sometido a un tratamiento.

ANLISIS de datos


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Para elaborar las tablas de supervivencia y las curvas de supervivencia sesuele recurrir al MTODO DE KAPLAN-MEIER.

Dicho mtodo calcula la supervivencia cada vez que un paciente

experimenta el evento, generando las probabilidades en cada momento.

Las probabilidades de supervivencia se calculan a partir del nmero depacientes en riesgo justo en el momento de producirse el evento.

P7, por ejemplo, sera la probabilidad condicional de supervivencia en elsptimo mes, habiendo sobrevivido los 6 anteriores.

TABLAS DE SUPERVIVENCIA


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Tenemos que:

Pk es la probabilidad de sobrevivir el k-simo mes

rk es el nmero de casos en riesgo, es decir, que aun no hanrecado justo antes del k-simo mes

fk es el nmero de eventos registrados el da k

Por lo que se podra estimarPka partir de la siguiente FRMULA:

Pk = Pk-1 [(rk - fk)/ rk]

EL CLCULO DE PROBABILIDADES


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Para cada momento la Prob. de supervivencia se calcula multiplicando lasupervivencia en el momento anterior por la tasa de supervivencia en dichomomento.

En el denominador tendramos el n de pacientes que continuaban en elestudio en el momento anterior (casos expuestos a riesgo) y en elnumerador ese mismo valor menos el n de pacientes que sufren el eventoen ese momento.

Los valores de supervivencia se calculan slopara aquellos momentos enlos que algn sujeto sufre el evento. En el resto de momentos se asume quela Prob. de supervivencia es la misma que en el momento inmediatamenteanterior.



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EJEMPLO

N SUJETO TIEMPO DE SUPERVIVENCIA (MESES) RECADA (0: NO - 1: S)1 8 1

2 5 0

3 10 1

4 7 1

5 24 0

6 8 1

7 24 08 24 0

9 8 1

10 12 0

11 22 1

12 14 1

13 2 1

14 3 1

15 24 1

16 7 0

17 14 118 2 1

19 3 1

20 16 1

21 9 1

22 12 1

23 9 0

24 6 1


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SE ORDENAN LOS DATOS SEGN EL TIEMPO

TIEMPO DE SUPERVIVENCIA(MESES)

RECADA(0: NO - 1: S)

PROB SUPERVIVENCIA

2 1 0.916

2 1 0.916

3 1 0.833

3 1 0.833

5 0 0.833

6 1 0.789

7 0 0.745

7 1 0.745

8 1 0.605

8 1 0.605

8 1 0.605

9 1 0.559

9 0 0.559

10 1 0.508

12 0 0.457

12 1 0.457

14 1 0.34314 1 0.343

16 1 0.286

22 1 0.228

24 1 0.171

24 0 0.171

24 0 0.171

24 0 0.171


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PRIMERO: ordenar los sujetos en funcin del tiempo de supervivencia decada uno.

SEGUNDO: calcular la probabilidad de supervivencia utilizando la frmula

Pk = Pk-1 [(rk - fk)/ rk]

Los dos primeros sujetos que sufren el evento (recada), lo hacen a losdos meses, por lo que la probabilidad de supervivencia para el segundo

mes se puede calcular de manera muy sencilla:

P2 = 1 (24 - 2)/ 24 = 0.916



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El clculo del siguiente valor se har de forma condicional, calculandouna nueva proporcin y multiplicndola por la probabilidad del momentoanterior.

El clculo de probabilidades para 3 y 6 meses sera:

P3 = 0.916 (22 - 2)/ 22 = 0.833

P6 = 0.833 (19 - 1)/ 19 = 0.789

NOTA: slo es posible realizar los clculos para aquellos momentos en los quese ha registrado la presencia del evento (2, 3, 6, 7 meses). En aquellosmomentos en los que no se haya registrado (5, 11 meses,) se asumeque la Prob. de supervivencia es la misma que en el momento anterior.



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Lo que se calcula de este modo es una funcin de probabilidad, que sematerializa en una probabilidad condicional en diferentes momentos operodos de tiempo.

La informacin puede recogerse en una Tabla Kaplan-Meiere ilustrarse enun grfico o Curva de Supervivencia.

Se puede calcular tambin la Media, la Mediana y los cuartiles deSupervivencia .



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TABLA KAPLAN-MEIER


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CURVA DE SUPERVIVENCIA


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Ms que los valores concretos de probabilidad, lo que debe centrar elinters del investigador a la hora de interpretar los resultados es laTENDENCIA OBSERVADA EN LA CURVA Y SU INCLINACIN, que informade la aceleracin que experimenta el tiempo con relacin a la probabilidad

de supervivencia del paciente.

EVOLUCIN de una enfermedad

El tiempo corre demasiado de prisa en algunas enfermedades!

CURVA DE SUPERVIVENCIA


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Tambin es posible realizar los clculos para diferentes grupos, explorandoas el efecto de una VI. Tendramos tantas tablas y curvas de supervivenciacomo grupos se estableciesen en la VI.

Las media y medianas de supervivencia de cada uno de ellos podran sercomparadas, al igual que las pendientes de las curvas, evaluando con ello sucomportamiento diferencial.

A nivel estadstico, podramos acudir a la prueba Log-Rank, para contrastar la

hiptesis de igualdad de las funciones.

Si no se cumple el supuesto de PROPORCIONALIDAD: Breslow o Tarone-Ware

ANLISIS POR GRUPOS


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ANLISIS POR GRUPOS

TiempoProbabilidad de

Supervivencia

1

2

....5

6

0,70

0,50

....0,34

0,27

5

67

....12

0,66

0,890,78

....0,16

A

B

Permite comparar las curvas desupervivencia para distintosgrupos

Tiempo (t)

Prob.supervivenci

a,

S1

Tablas y G rficos K aplan-Meier

0


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ANLISIS POR GRUPOS


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ANLISIS POR GRUPOS

Sin Ciruga (1)

Con Ciruga (0)


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EL TEST LOG-RANK


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En la Regresin de Cox se intenta modelizar una Funcin de Riesgo o(Hazard) que se suele representar como t y que vendra a ser el riesgo defallecer (recaer, ) en el momento t, obtenida a partir del seguimientode un grupo de sujetos.

El modelo general podra ser expresado del siguiente modo:

REGRESIN DE COX

nntXXXLn

...

2211


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donde,

t es la funcin de riesgo o Hazard es el valor de una constante que especifica el riesgo basal, en

ausencia de cualquier factor o variable explicativa

Xn son las diferentes variables explicativas cuyo efecto pretende

probarse

n son los pesos o coeficientes de regresin estimados para cadavariable explicativa

REGRESIN DE COX


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VIs

MXIMA VEROSIMILITUD

CHI-CUADRADO

CONTRASTE DE WALDMTODO DE PASOS

-2LL

No hay R2

SIMILAR A LA REGRESIN LOGSTICA?


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El signo de los B

Aumenta disminuye el riesgo de que se produzca el evento (muerte,recada, alta, etc.) bajo determinadas condiciones o niveles de la VI?.

Hazard Ratio (HR). SPSS los designa como Exp (B). Es un cociente (ODD)entre la Tasa de Riesgo (o Riesgo Relativo) para un sujeto bajo unadeterminada condicin (tratamiento A), frente a otra (tratamiento B), con

el que se intenta representar el efecto de cada VI.

Interpretacin del HR:Valores prximos a 1 indican que dicha VI no implicaun cambio en la Tasa de Riesgo (numerador y denominador seran iguales).Valores inferiores a 1 implican una disminucin del riesgo y, por lo tanto,

un aumento de la probabilidad de supervivencia, correspondindose confactores de protecciny coeficientes B negativos. Valores superiores a 1se corresponderan con factores de riesgo y coeficientes B positivos.

INTERPRETACIN

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