Post on 05-Oct-2018
Novartis Página 2
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
Novartis Página 3
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
Leponex puede provocar agranulocitosis. Su uso se limitará a los pacientes:
Con esquizofrenia que no respondan a los antipsicóticos clásicos o no los toleren, o con
esquizofrenia o trastornos esquizoafectivos que tengan riesgo de conducta suicida
recurrente (véase el apartado INDICACIONES).
Con cifras de leucocitos inicialmente normales (número de leucocitos ≥ 3500/mm3
[3,5 × 109/l] y número absoluto de neutrófilos ≥ 2000/mm3 [2,0 × 109/l]).
En los que se puedan llevar a cabo periódicamente recuentos de leucocitos y
neutrófilos, como sigue: una vez por semana durante las primeras 18 semanas de
tratamiento y al menos cada 4 semanas durante el resto del tratamiento. Se deben
realizar controles durante todo el tratamiento y durante las 4 semanas posteriores a
la retirada completa de Leponex (véase el apartado ADVERTENCIAS Y
PRECAUCIONES).
Los médicos prescriptores deben cumplir estrictamente las medidas de seguridad
establecidas. En cada consulta se recordará al paciente tratado con Leponex que, en caso
de infección, del tipo que sea, debe ponerse en contacto de inmediato con el médico
responsable. Se prestará especial atención a los síntomas seudogripales, como fiebre o
dolor de garganta, y a cualquier otro signo de infección, los cuales pueden ser indicativos
de neutropenia (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).
Leponex debe dispensarse bajo estricta supervisión médica, de acuerdo con las
recomendaciones oficiales (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).
Leponex
Antipsicótico.
DESCRIPCIÓN Y COMPOSICIÓN
Comprimidos de 25 mg: cada comprimido contiene 25 mg de clozapina.
Comprimidos de 100 mg: cada comprimido contiene 100 mg de clozapina.
Forma farmacéutica
Comprimidos. Los comprimidos ranurados pueden dividirse en dos mitades iguales.
Sustancia activa
Clozapina.
Es posible que algunas dosis farmacéuticas no estén disponibles en todos los países.
Principio activo
Clozapina.
Novartis Página 4
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
Excipientes
Leponex, comprimidos: estearato de magnesio, sílice anhidra coloidal, povidona, talco,
almidón de maíz, monohidrato de lactosa.
Las formulaciones farmacéuticas pueden variar según el país.
INDICACIONES
Esquizofrenia resistente al tratamiento
Leponex está indicado en pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento, es decir, que
no responden a los antipsicóticos clásicos o no los toleran.
La ausencia de respuesta se define como la falta de mejoría clínica satisfactoria a pesar
del uso durante un tiempo suficiente de dosis suficientes de al menos dos antipsicóticos
comercializados.
La intolerancia se define como la imposibilidad de lograr un beneficio clínico suficiente
con los antipsicóticos clásicos a causa de reacciones adversas neurológicas graves e
intratables (efectos secundarios extrapiramidales o discinesia tardía).
Riesgo de conducta suicida recurrente
Leponex está indicado para reducir el riesgo de conducta suicida recurrente en pacientes
con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo cuyos antecedentes y estado clínico reciente
permitan suponer que corren un riesgo crónico de reaparición de la conducta suicida. Por
conducta suicida se entienden los actos del paciente que lo ponen en peligro de muerte.
POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN
Información sobre la posología
La dosis debe adaptarse a cada caso individual. Debe utilizarse la dosis mínima eficaz para cada
paciente. Es preciso ajustar con cautela la dosis y dividirla en varias tomas para reducir al
mínimo el riesgo de hipotensión, convulsiones y sedación.
El tratamiento con Leponex solo deberá iniciarse en pacientes con un número de leucocitos
3500/mm³ (3,5 × 109/l) y un número absoluto de neutrófilos 2000/mm³ (2,0 × 109/l), y en
los que estas cifras se encuentren dentro de los límites del intervalo normal de valores.
Está indicado ajustar la dosis en los pacientes que también estén recibiendo medicamentos que
tengan interacciones farmacocinéticas con la clozapina, tales como las benzodiacepinas o los
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (véase el apartado INTERACCIONES).
Modo de administración
Leponex se administra por vía oral.
Novartis Página 5
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
Sustitución de un tratamiento previo con antipsicóticos por Leponex
Por lo general se recomienda no administrar Leponex junto con otros antipsicóticos. Cuando
deba iniciarse el tratamiento con Leponex en un paciente tratado con antipsicóticos orales, se
recomienda reducir o suspender primero la administración de los otros antipsicóticos mediante
una disminución progresiva de las dosis. En función de las circunstancias clínicas, el médico
prescriptor deberá decidir si conviene o no suspender los otros antipsicóticos antes de iniciar el
tratamiento con Leponex.
Esquizofrenia resistente al tratamiento
Inicio del tratamiento
El tratamiento se iniciará con 12,5 mg (medio comprimido de 25 mg) una o dos veces al día el
primer día, seguidos de uno o dos comprimidos de 25 mg el segundo día. Si la tolerancia es
buena, se puede ir aumentando gradualmente la dosis diaria con incrementos de entre 25 y
50 mg para alcanzar una dosis de hasta 300 mg/d en el plazo de 2 a 3 semanas. A continuación,
en caso de que sea necesario, la dosis diaria se puede aumentar todavía más, con incrementos
de entre 50 y 100 mg dos veces por semana o, preferentemente, una vez por semana.
Intervalo de dosis terapéuticas
En la mayoría de los pacientes cabe esperar que la actividad antipsicótica sea eficaz con una
dosis de 300-450 mg/d repartida en varias tomas. Algunos pacientes pueden necesitar dosis
menores y otros, dosis de hasta 600 mg/d. Se puede repartir la dosis total diaria de forma
desigual y tomar la mayor porción a la hora de acostarse.
Dosis máxima
Algunos pacientes pueden necesitar dosis más elevadas para obtener el máximo beneficio
terapéutico, en cuyo caso se permiten aumentos prudentes (es decir, que no superen los 100 mg)
hasta 900 mg/d. Téngase en cuenta que con dosis superiores a 450 mg/d puede aumentar la
incidencia de reacciones adversas (sobre todo de convulsiones).
Dosis de mantenimiento
Una vez logrado el máximo beneficio terapéutico, a muchos pacientes se los puede mantener
de manera eficaz con dosis inferiores. En estos casos se recomienda reducir la dosis progresiva
y cautelosamente. El tratamiento debe mantenerse como mínimo durante 6 meses. Si la dosis
diaria no supera los 200 mg, podría ser suficiente una única toma por la noche.
Finalización del tratamiento
En caso de finalización planificada del tratamiento con Leponex, se recomienda reducir la dosis
poco a poco a lo largo de 1 a 2 semanas. Cuando sea necesario interrumpir bruscamente el
tratamiento (por ejemplo, debido a leucopenia), se ha de observar cuidadosamente al paciente
por si reaparecen los síntomas psicóticos o surgen síntomas vinculados al rebote colinérgico
(véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).
Novartis Página 6
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
Reanudación del tratamiento
Si han transcurrido más de 2 días desde la última dosis de Leponex, el tratamiento debe
reanudarse con 12,5 mg (medio comprimido de 25 mg) administrados una o dos veces durante
el primer día. Si esta dosis se tolera bien, se puede aumentar hasta el nivel terapéutico de forma
más rápida que la recomendada al iniciar el tratamiento. No obstante, en todos los pacientes
que hayan sufrido un paro cardíaco o respiratorio durante el tratamiento inicial (véase el
apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES), pero en los que luego se haya podido
aumentar la dosis hasta el nivel terapéutico, el reajuste de la dosis deberá realizarse con extrema
precaución.
Reducción del riesgo de conducta suicida en la esquizofrenia y los trastornos esquizoafectivos
Las recomendaciones sobre la posología y la administración de Leponex en pacientes con
esquizofrenia resistente al tratamiento descritas en el subapartado precedente deberán
respetarse también al tratar a pacientes con esquizofrenia o con un trastorno esquizoafectivo y
riesgo de conducta suicida recurrente.
Para mantener la reducción del riesgo de conducta suicida se recomienda un tratamiento con
Leponex que dure al menos dos años, al cabo de los cuales se reevaluará el riesgo de conducta
suicida del paciente. A partir de entonces, se valorará periódicamente la decisión de continuar
o no el tratamiento con Leponex basándose en evaluaciones minuciosas del riesgo individual
de conducta suicida durante el tratamiento.
Poblaciones especiales
Trastornos cardiovasculares
En los pacientes con trastornos cardiovasculares (obsérvese que los trastornos cardiovasculares
severos contraindican el tratamiento) la dosis inicial será de 12,5 mg administrados en una toma
el primer día, y las dosis ulteriores se irán aumentando lentamente y con pequeños incrementos.
Disfunción renal
En los pacientes con disfunción renal leve o moderada la dosis inicial será de 12,5 mg,
administrados en una toma el primer día, y las dosis ulteriores se irán aumentando lentamente
y con pequeños incrementos.
Disfunción hepática
En los pacientes con disfunción hepática es preciso administrar Leponex con cautela y realizar
periódicamente pruebas funcionales hepáticas (véase el apartado ADVERTENCIAS Y
PRECAUCIONES).
Pacientes pediátricos
No se han realizado estudios en pacientes pediátricos. No se ha determinado la seguridad ni la
eficacia de Leponex en niños ni en adolescentes
Novartis Página 7
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
Pacientes mayores de 60 años
En mayores de 60 años se recomienda que el tratamiento se inicie con dosis particularmente
bajas (12,5 mg administrados en una toma el primer día) y que los aumentos posteriores no
superen los 25 mg/d.
CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad conocida a la clozapina o a cualquiera de los excipientes de Leponex.
Pacientes en los que no puedan realizarse análisis de sangre periódicos.
Antecedentes de granulocitopenia o agranulocitosis tóxica o idiosincrásica (a excepción de
la granulocitopenia o la agranulocitosis secundaria a quimioterapia).
Alteraciones funcionales de la médula ósea.
Epilepsia no controlada.
Psicosis alcohólica y otras psicosis tóxicas, intoxicaciones medicamentosas, estados
comatosos.
Colapso circulatorio o depresión del sistema nervioso central por cualquier causa.
Trastornos renales o cardíacos severos (por ejemplo, miocarditis).
Hepatopatía activa con náuseas, anorexia o ictericia; hepatopatía progresiva, insuficiencia
hepática.
Íleo paralítico.
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Precauciones especiales
Agranulocitosis
Dado que Leponex se asocia a agranulocitosis, es absolutamente imprescindible tomar las
medidas preventivas siguientes:
Los fármacos con una considerable capacidad mielodepresora no deben utilizarse junto
con Leponex. Además, deberá evitarse el uso concomitante de antipsicóticos de absorción
lenta y acción prolongada, pues en caso de necesidad (por ejemplo, si aparece
granulocitopenia) es imposible eliminar con rapidez del organismo estos medicamentos,
que son potencialmente mielodepresores.
Los pacientes con antecedentes de trastornos primarios de la médula ósea recibirán
Leponex únicamente si los beneficios superan los riesgos. Antes de iniciar el tratamiento
con Leponex deberán ser objeto de un estudio exhaustivo por parte de un hematólogo.
Los pacientes con cifras bajas de leucocitos debido a neutropenia étnica benigna merecen
especial consideración y solo pueden empezar a recibir Leponex cuando el hematólogo lo
autorice.
Novartis Página 8
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
Leponex debe dispensarse bajo supervisión médica estricta, de acuerdo con las
recomendaciones oficiales.
Vigilancia del número de leucocitos y del número absoluto de neutrófilos
En los 10 días anteriores al inicio del tratamiento con Leponex deberán determinarse la cifra de
leucocitos y la fórmula leucocítica para asegurarse de que únicamente reciban el medicamento
los pacientes con un número de leucocitos normal (≥ 3500/mm3 (≥ 3,5 × 109/l)) y un número
absoluto de neutrófilos también normal ( 2000/mm3 (≥ 2,0 × 109/l)). Una vez iniciado el
tratamiento con Leponex, se repetirán el recuento de leucocitos y el recuento absoluto de
neutrófilos una vez por semana durante 18 semanas y, posteriormente, como mínimo una vez
cada 4 semanas durante todo el tratamiento, así como durante las 4 semanas posteriores a la
retirada completa de Leponex.
Los médicos prescriptores deben cumplir estrictamente las medidas de seguridad establecidas.
En cada consulta se recordará al paciente que, en caso de infección, del tipo que sea, debe
ponerse en contacto de inmediato con el médico responsable. Se prestará especial atención a
los síntomas seudogripales, como fiebre o dolor de garganta, y a cualquier otro signo de
infección, los cuales pueden ser indicativos de neutropenia. Ante cualquier síntoma o signo de
infección se deberá determinar de inmediato la fórmula leucocítica.
Cifras reducidas de leucocitos y neutrófilos
Si durante las primeras 18 semanas de tratamiento con Leponex el número de leucocitos
disminuye a valores situados entre 3500/mm3 y 3000/mm3, o el número absoluto de neutrófilos
cae a valores situados entre 2000/mm3 y 1500/mm3, se efectuarán análisis de sangre al menos
dos veces por semana.
Si después de 18 semanas de tratamiento con Leponex el número de leucocitos disminuye a
valores situados entre 3000/mm3 y 2500/mm3, o el número absoluto de neutrófilos cae a valores
situados entre 1500/mm3 y 1000/mm3, se efectuarán análisis de sangre al menos dos veces por
semana.
Además, si durante el tratamiento con Leponex el número de leucocitos disminuye
considerablemente con respecto al valor inicial, se repetirán el recuento de leucocitos y la
fórmula leucocítica. Por definición, se considerará que ha habido una disminución considerable
cuando el número de leucocitos se haya reducido en 3000 mm3 o más, ya sea de una sola vez o
de forma gradual en un plazo de 3 semanas.
Es obligatorio interrumpir de inmediato el tratamiento con Leponex si el número de leucocitos
es inferior a 3000/mm3 o el número absoluto de neutrófilos es inferior a 1500/mm3 durante las
primeras 18 semanas de tratamiento, o si después de esas primeras 18 semanas el número de
leucocitos es inferior a 2500/mm3 o el número absoluto de neutrófilos es inferior a 1000/mm3.
En esos casos, se determinarán a diario el recuento de leucocitos y la fórmula leucocítica y se
observará atentamente al paciente por si presentara síntomas seudogripales u otros síntomas
indicativos de infección. Tras la interrupción de Leponex es necesario hacer análisis de sangre
hasta que las alteraciones hemáticas se hayan normalizado.
Novartis Página 9
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
Si después de haber retirado Leponex el número de leucocitos sigue descendiendo hasta cifras
inferiores a 2000/mm3 o el número absoluto de neutrófilos cae por debajo de los 1000/mm3, el
paciente debe ser tratado por un hematólogo con experiencia. Si es posible, se lo remitirá a un
servicio de hematología especializado por si estuviera indicado mantenerlo en aislamiento
protector y administrarle factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-
CSF) o factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF). Se recomienda interrumpir el
tratamiento con factores estimuladores de colonias cuando el número de neutrófilos vuelva a
ser superior a 1000/mm3.
Los pacientes cuyo tratamiento con Leponex se haya suspendido debido a descensos de las
cifras de leucocitos (véase más arriba) no deben volver a recibir este medicamento.
Se recomienda confirmar los valores hematológicos mediante la realización de dos hemogramas
en dos días consecutivos, si bien se debe interrumpir la administración de Leponex después del
primer hemograma.
Tabla 1: Vigilancia hematológica durante las primeras 18 semanas de tratamiento con Leponex
Hemograma Medidas necesarias
Número de leucocitos/mm³ (/l) Número absoluto de neutrófilos/mm³ (/l)
3500 (≥ 3,5 × 109) 2000 (≥ 2,0 × 109) Proseguir el tratamiento con Leponex.
≥ 3000 y < 3500 (≥ 3,0 × 109 y < 3,5 × 109)
≥ 1500 y < 2000 (≥ 1,5 × 109 y < 2,0 × 109)
Proseguir el tratamiento con Leponex; tomar muestras de sangre dos veces por semana hasta que las cifras se estabilicen o aumenten.
< 3000 (< 3,0 × 109) < 1500 (< 1,5 × 109) Interrumpir de inmediato el tratamiento con Leponex; tomar muestras de sangre a diario hasta que las anomalías hemáticas se hayan corregido; vigilar la aparición de infecciones. No volver a administrar el medicamento.
Tabla 2: Vigilancia hematológica después de 18 semanas de tratamiento con Leponex
Hemograma Medidas necesarias
Número de leucocitos/mm³ (/l) Número absoluto de neutrófilos/mm³ (/l)
3000 (≥ 3,0 × 109) 1500 (≥1,5 × 109) Proseguir el tratamiento con Leponex.
≥ 2500 y < 3000 (≥ 2,5 × 109 y < 3,0 × 109)
≥ 1000 y < 1500 (≥ 1,0 × 109 y < 1,5 × 109)
Proseguir el tratamiento con Leponex; tomar muestras de sangre dos veces por semana hasta que las cifras se estabilicen o aumenten.
< 2500 (< 2,5 × 109) < 1000 (< 1,0 × 109) Interrumpir de inmediato el tratamiento con Leponex; tomar muestras de sangre a diario hasta que las anomalías hemáticas se hayan corregido; vigilar la aparición de infecciones. No volver a administrar el medicamento.
Novartis Página 10
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
En caso de interrupción del tratamiento por motivos no hemáticos
En pacientes tratados con Leponex durante más de 18 semanas y cuyo tratamiento se haya
interrumpido más de 3 días, pero menos de 4 semanas, se vigilará semanalmente el número de
leucocitos y el número absoluto de neutrófilos durante otras 6 semanas. Si no se encuentra
ninguna anomalía hemática, se puede reanudar la vigilancia a intervalos de no más de 4
semanas. Si el tratamiento con Leponex se ha interrumpido durante 4 semanas o más, se
requiere una vigilancia semanal durante las 18 semanas siguientes de tratamiento (véase el
apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).
Otras precauciones
Eosinofilia
En caso de eosinofilia se recomienda interrumpir la administración de Leponex cuando el
número de eosinófilos supere los 3000/mm3. El tratamiento no se reanudará hasta que el número
de eosinófilos caiga por debajo de 1000/mm3.
Trombocitopenia
En caso de trombocitopenia, se recomienda interrumpir la administración de Leponex cuando
el número de plaquetas sea inferior a 50 000/mm3.
Trastornos cardiovasculares
En pacientes con trastornos cardiovasculares (obsérvese que los trastornos cardiovasculares
severos contraindican el tratamiento) la dosis inicial debe ser de 12,5 mg en una toma el primer
día, y las dosis ulteriores se irán aumentando lentamente y con pequeños incrementos (véase el
apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).
Durante el tratamiento con Leponex puede aparecer hipotensión ortostática, con o sin síncope.
En ocasiones raras (en torno a un caso por cada 3000 pacientes tratados con Leponex) el colapso
circulatorio puede ser profundo y acompañarse de paro cardíaco o respiratorio. Es más probable
que estos eventos ocurran durante la fase de ajuste inicial en relación con incrementos rápidos
de la dosis, pero en casos muy raros han aparecido incluso tras la primera dosis. Por lo tanto,
los pacientes que inicien un tratamiento con Leponex han de ser objeto de una estrecha
supervisión médica.
Miocarditis y miocardiopatía: En raras ocasiones durante el primer mes de tratamiento y muy
esporádicamente después, pueden aparecer taquicardias persistentes en reposo, acompañadas
de arritmias, disnea o signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Tales manifestaciones
requieren una evaluación diagnóstica urgente que descarte una miocarditis, en especial durante
el período de ajuste de la dosis. Si se confirma el diagnóstico de miocarditis, debe suspenderse
el tratamiento con Leponex. Se han registrado casos de miocarditis (incluidos casos mortales)
tras la aprobación del medicamento. Estos signos y síntomas pueden aparecer en muy raras
ocasiones en fases más avanzadas del tratamiento y pueden deberse a una miocardiopatía. Se
llevarán a cabo más pruebas y, si se confirma el diagnóstico, se interrumpirá el tratamiento, a
menos que los beneficios superen claramente los riesgos para el paciente.
Novartis Página 11
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
Si se diagnostica una miocardiopatía mientras el paciente está en tratamiento con
Leponex/Clozaril, cabe la posibilidad de que aparezca una insuficiencia mitral. Se ha observado
insuficiencia mitral en casos de miocardiopatía relacionada con el tratamiento con
Leponex/Clozaril; en esos pacientes la ecografía bidimensional (2DEcho) mostró una
regurgitación mitral de grado leve o moderado (véase el apartado REACCIONES
ADVERSAS).
Infarto de miocardio
Se han registrado casos de infarto de miocardio tras la aprobación del medicamento; algunos,
mortales. En la mayoría de ellos fue difícil evaluar la relación causal porque los pacientes tenían
antecedentes personales de cardiopatías graves o había otras causas posibles y verosímiles.
Prolongación del intervalo QT
Al igual que sucede con otros antipsicóticos, se aconseja prudencia en los pacientes
diagnosticados de una enfermedad cardiovascular o con antecedentes familiares de
prolongación del intervalo QT.
Como en el caso de otros antipsicóticos, se requiere cautela cuando se prescriba Leponex junto
con medicamentos conocidos por su capacidad de prolongar el intervalo QTc.
Eventos adversos cerebrovasculares
Se ha observado que, en los pacientes con demencia tratados con determinados antipsicóticos
atípicos, aumenta el riesgo de eventos adversos cerebrovasculares; se desconoce el mecanismo
de dicho aumento. No se puede descartar la posibilidad de que también aumente el riesgo con
otros antipsicóticos o en otras poblaciones de pacientes. Leponex debe utilizarse con cautela en
los pacientes con factores de riesgo de accidente cerebrovascular.
Riesgo de tromboembolia
Dado que Leponex puede causar sedación y aumento de peso, con el consiguiente riesgo de
tromboembolia, debe evitarse la inmovilización de los pacientes.
Alteraciones metabólicas
Los antipsicóticos atípicos, entre ellos Leponex, se han asociado a alteraciones metabólicas que
pueden incrementar el riesgo cardiovascular y cerebrovascular. Entre ellas se encuentran la
hiperglucemia, la dislipidemia y el aumento de peso. Aunque los antipsicóticos atípicos pueden
producir algunas alteraciones metabólicas, cada uno de los fármacos de esta clase tiene su
propio perfil de riesgos.
Hiperglucemia
En raras ocasiones se ha observado hiperglucemia severa durante el tratamiento con Leponex,
a veces con evolución a cetoacidosis o coma hiperosmolar, en pacientes sin antecedentes de
hiperglucemia. No se ha establecido con certeza la relación causal con Leponex, pero las
concentraciones de glucosa se normalizaron en la mayoría de los pacientes tras la suspensión
Novartis Página 12
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
definitiva del fármaco, y en unos pocos casos la reexposición a Leponex acarreó la reaparición
de la hiperglucemia. No se han estudiado los efectos de Leponex sobre el metabolismo de la
glucosa en pacientes con diabetes mellitus. Se han descrito intolerancia a la glucosa,
hiperglucemia severa, cetoacidosis y coma hiperosmolar en pacientes sin antecedentes de
hiperglucemia. En los pacientes diagnosticados de diabetes mellitus que comiencen un
tratamiento con antipsicóticos atípicos hay que vigilar periódicamente el control de la glucemia,
porque podría empeorar. En los pacientes con factores de riesgo de diabetes mellitus (por
ejemplo, obesidad o antecedentes familiares de diabetes) hay que determinar la glucemia en
ayunas al iniciar el tratamiento con antipsicóticos atípicos, y periódicamente durante este. Se
deberá tener en cuenta la posibilidad de una reagudización en los pacientes que reciban Leponex
y presenten síntomas de hiperglucemia, tales como polidipsia, poliuria, polifagia o debilidad.
En los pacientes que presenten síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con
antipsicóticos atípicos deben realizarse determinaciones de la glucemia en ayunas. En algunos
casos la hiperglucemia se ha resuelto al retirar el antipsicótico atípico, pero en otros ha habido
que continuar con el tratamiento antidiabético pese a la retirada del medicamento sospechoso.
En los pacientes que presenten una hiperglucemia importante surgida durante el tratamiento se
debe considerar la posibilidad de interrumpir la administración de Leponex.
Hay riesgo de que se altere el equilibrio metabólico y de que ello afecte ligeramente a la
homeostasis de la glucosa, y cabe la posibilidad de que se descubra un estado de prediabetes o
se agrave una diabetes preexistente.
Dislipidemia
Se han observado alteraciones indeseables de los lípidos en pacientes tratados con
antipsicóticos atípicos, entre ellos Leponex. En los pacientes tratados con clozapina se
recomienda una vigilancia clínica que incluya determinaciones iniciales y un seguimiento
periódico de los lípidos.
Aumento de peso
Se han observado aumentos de peso con el uso de los antipsicóticos atípicos, entre ellos
Leponex. Se recomienda una vigilancia clínica del peso.
Convulsiones
Leponex puede reducir el umbral convulsivo. En pacientes con antecedentes de convulsiones
la dosis inicial debe ser de 12,5 mg administrados en una sola toma el primer día, y las dosis
ulteriores se irán aumentando lentamente y con pequeños incrementos (véase el apartado
POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).
Efectos anticolinérgicos
La clozapina tiene actividad anticolinérgica, que puede producir efectos indeseables en todo el
organismo. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes con hipertrofia prostática o con
glaucoma de ángulo estrecho. Probablemente a causa de sus propiedades anticolinérgicas,
Leponex se ha asociado a grados variables de trastornos del peristaltismo intestinal, desde
estreñimiento hasta oclusión intestinal, impactación fecal, íleo paralítico, megacolon e
Novartis Página 13
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
infarto o isquemia intestinales (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS). En contadas
ocasiones estos casos han sido mortales.
Fiebre
Durante el tratamiento con Leponex los pacientes pueden presentar elevaciones transitorias
de la temperatura por encima de 38 °C, cuya incidencia máxima se registra durante las
primeras 3 semanas de tratamiento. Por lo general esta fiebre es benigna. En ocasiones puede
asociarse con un aumento o una disminución del número de leucocitos. Los pacientes con fiebre
deben ser examinados cuidadosamente para descartar una posible infección subyacente o la
aparición de agranulocitosis. Si la fiebre es elevada, siempre se debe considerar la posibilidad
de que se trate de un síndrome maligno por neurolépticos. Si se confirma el diagnóstico de
este síndrome, se suspenderá de inmediato la administración de Leponex y se adoptarán las
medidas médicas apropiadas.
Caídas
Leponex puede causar convulsiones, somnolencia, hipotensión ortostática, inestabilidad motora
y sensorial, que pueden provocar caídas y, por consecuencia, fracturas u otras lesiones. En
pacientes con enfermedades o procesos o que reciben medicamentos que pueden exacerbar
estos efectos, se deben realizar evaluaciones completas del riesgo de caída al iniciar el
tratamiento antipsicótico, y de forma recurrente en los pacientes que reciban este tratamiento a
largo plazo.
Poblaciones especiales
Disfunción hepática
Los pacientes con trastornos hepáticos estables pueden recibir Leponex, pero deben someterse
periódicamente a pruebas funcionales hepáticas. Esas pruebas deben practicarse
inmediatamente en los pacientes que presenten síntomas de una posible disfunción hepática,
como náuseas, vómitos o anorexia, durante el tratamiento con Leponex. Si la elevación de los
valores reviste importancia clínica o aparece ictericia, el tratamiento con Leponex deberá
suspenderse, y no se podrá reanudar (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN
– Reanudación del tratamiento) hasta que los resultados de las pruebas funcionales hepáticas se
normalicen. En estos pacientes se supervisará estrechamente la función hepática después de
reanudar la administración de Leponex.
Disfunción renal
En los pacientes con disfunción renal leve o moderada se recomienda una dosis inicial de
12,5 mg/d (medio comprimido de 25 mg) (véase el apartado POSOLOGÍA Y
ADMINISTRACIÓN).
Pacientes mayores de 60 años
Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis particularmente baja (12,5 mg administrados
en una toma el primer día) y limitar los aumentos posológicos posteriores a 25 mg/d.
Novartis Página 14
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
En los estudios clínicos con Leponex no se incluyó un número de individuos de más de 60 años
suficiente para determinar si en esta franja etaria la respuesta difiere de la observada en los
adultos más jóvenes.
Durante el tratamiento con Leponex puede aparecer hipotensión ortostática y, en raras
ocasiones, se ha notificado taquicardia, a veces sostenida, en pacientes que tomaban Leponex.
Los pacientes mayores de 60 años, y en especial los aquejados de alteraciones de la función
cardiovascular, pueden ser más sensibles a tales efectos.
Los mayores de 60 años también pueden ser especialmente sensibles a los efectos
anticolinérgicos de la clozapina, como la retención urinaria y el estreñimiento.
Pacientes mayores de 60 años con psicosis relacionada con la demencia
No se han estudiado la eficacia ni la seguridad de la clozapina en mayores de 60 años con
psicosis relacionada con la demencia. Los estudios observacionales indican que esos pacientes
corren mayor riesgo de muerte cuando son tratados con antipsicóticos. En los trabajos
publicados, los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de pacientes a un
mayor riesgo de muerte cuando reciben tratamiento con antipsicóticos son la sedación, las
alteraciones cardíacas (como las arritmias) y las enfermedades pulmonares (como la neumonía
con o sin aspiración). Leponex debe usarse con precaución en pacientes mayores de 60 años
con demencia.
Efectos de rebote y de retirada del medicamento
Si es preciso interrumpir bruscamente el tratamiento con Leponex (por ejemplo, por la aparición
de leucopenia), hay que observar estrechamente al paciente para detectar la recurrencia de los
síntomas psicóticos y la aparición de síntomas colinérgicos de rebote, como sudoración profusa,
cefalea, náuseas, vómitos y diarrea.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Leponex puede causar sedación y disminuir el umbral convulsivo, por lo que deben evitarse las
actividades tales como la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria, en especial
durante las primeras semanas de tratamiento.
REACCIONES ADVERSAS
Resumen del perfil toxicológico
En general, los efectos adversos de la clozapina son predecibles habida cuenta de sus
propiedades farmacológicas, con la excepción de la agranulocitosis (véase el apartado
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).
Las reacciones adversas más graves a la clozapina son la agranulocitosis, las convulsiones, los
efectos cardiovasculares y la fiebre (véase el apartado ADVERTENCIAS Y
PRECAUCIONES). Los efectos secundarios más frecuentes son somnolencia o sedación,
mareo, taquicardia, estreñimiento e hipersalivación.
Novartis Página 15
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
Los datos de los ensayos clínicos revelan que en una proporción variable de pacientes tratados
con clozapina (entre un 7,1% y un 15,6%) hubo que interrumpir el tratamiento debido a un
evento adverso que podía atribuirse de forma razonable a la clozapina. Los eventos más
frecuentes que se consideraron causa de interrupción fueron la leucopenia, la somnolencia, el
mareo (con exclusión del vértigo) y los trastornos psicóticos.
Las reacciones adversas se presentan en la tabla 3 por clase de órgano, aparato o sistema
afectado (del MedDRA), y dentro de cada clase se agrupan según su frecuencia, de acuerdo con
la convención siguiente: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a < 1/10), infrecuentes
( 1/1000 a < 1/100), raras ( 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000), incluidos los casos
aislados. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se citan por orden
decreciente de gravedad.
Tabla 3: Frecuencia de las reacciones adversas surgidas durante el tratamiento, estimada a partir de las notificaciones espontáneas y de los informes de ensayos clínicos
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuente Leucopenia o disminución del número de leucocitos o neutropenia; eosinofilia, leucocitosis
Infrecuente Agranulocitosis
Rara Anemia
Muy rara Trombocitopenia, trombocitemia
Trastornos metabólicos y de la nutrición
Frecuente Aumento de peso
Rara Agravamiento de la diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes de reciente aparición
Muy rara Coma hiperosmolar, cetoacidosis, hiperglucemia grave, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia
Trastornos psiquiátricos
Frecuente Disartria
Infrecuente Disfemia
Rara Agitación, inquietud
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuente Somnolencia o sedación, mareo
Frecuente Crisis o convulsiones o sacudidas mioclónicas, síntomas extrapiramidales, acatisia, temblor, rigidez, cefalea
Infrecuente Síndrome maligno por neurolépticos
Rara Confusión, delirio
Muy rara Discinesia tardía, síntomas obsesivo-compulsivos
Trastornos oculares
Frecuente Visión borrosa
Trastornos cardíacos
Muy frecuente Taquicardia
Frecuente Alteraciones electrocardiográficas
Rara Colapso circulatorio, arritmias, miocarditis, pericarditis
Muy rara Miocardiopatía
Trastornos vasculares
Novartis Página 16
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
Frecuente Síncope, hipotensión postural, hipertensión
Rara Tromboembolia
Trastornos respiratorios
Rara Aspiración de alimentos ingeridos, neumonía e infecciones de las vías respiratorias bajas, que pueden ser mortales
Muy rara Depresión respiratoria o paro respiratorio
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuente Estreñimiento, hipersalivación
Frecuente Náuseas, vómitos, boca seca
Rara Disfagia
Muy rara Obstrucción intestinal o íleo o impactación fecal, aumento de tamaño de la glándula parótida
Trastornos hepatobiliares
Frecuente Elevación de las enzimas hepáticas
Rara Pancreatitis, hepatitis, ictericia colestásica
Muy rara Necrosis hepática fulminante
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy rara Reacciones cutáneas
Trastornos renales y urinarios
Frecuente Retención urinaria, incontinencia urinaria
Muy rara Nefritis intersticial
Trastornos del aparato reproductor
Muy rara Priapismo
Trastornos generales
Frecuente Hipertermia benigna, trastornos de la regulación de la temperatura o de la sudoración, fatiga
Muy rara Muerte súbita inexplicada
Pruebas complementarias
Rara Elevación de la creatina-cinasa
Se han observado muy raramente casos de taquicardia ventricular, paro cardíaco y prolongación
del intervalo QT, que pueden asociarse con taquicardias helicoidales (torsade de pointes), si
bien no se ha establecido una relación causal concluyente con el uso de este fármaco.
Reacciones adversas al medicamento registradas en notificaciones espontáneas y en la literatura médica (frecuencia desconocida)
En la Tabla 4 se presentan, agrupadas por clase de órgano, aparato o sistema afectado (del
MedDRA), las reacciones adversas al medicamento registradas desde la comercialización de
Leponex mediante notificaciones espontáneas y casos descritos en la literatura médica. Dado
que las reacciones adversas registradas en el marco de la farmacovigilancia se han notificado
de forma voluntaria en una población cuyo tamaño no se conoce a ciencia cierta y están sujetas
a factores de confusión, resulta imposible estimar de manera fiable su frecuencia, por lo que se
han considerado de frecuencia «desconocida». Las reacciones adversas se presentan agrupadas
por clase de órgano, aparato o sistema afectado (del MedDRA) y dentro de cada clase se citan
por orden decreciente de gravedad.
Novartis Página 18
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
INTERACCIONES
Interacciones farmacodinámicas
Interacciones farmacodinámicas previsibles que desaconsejen el uso simultáneo
Los medicamentos con gran capacidad mielodepresora no deben administrarse junto con
Leponex (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).
Al igual que sucede con otros antipsicóticos, habrá que tener cautela cuando se prescriba
Leponex junto con fármacos conocidos por su capacidad de prolongar el intervalo QTc o de
provocar desequilibrios electrolíticos.
Interacciones farmacodinámicas observadas que hay que tener en cuenta
Se recomienda especial precaución al iniciar un tratamiento con Leponex en pacientes que estén
recibiendo (o hayan recibido recientemente) una benzodiacepina o algún otro psicofármaco, ya
que podrían correr un mayor riesgo de colapso circulatorio que, en algunos casos, puede ser
profundo y acompañarse de paro cardíaco o respiratorio.
El uso simultáneo de litio o de otros fármacos activos sobre el sistema nervioso central puede
incrementar el riesgo de aparición de un síndrome maligno por neurolépticos.
Se han registrado casos esporádicos, pero graves, de convulsiones, incluida la aparición de
convulsiones en pacientes no epilépticos, y algunos casos de delirio cuando Leponex se ha
administrado junto con ácido valproico. Estos efectos posiblemente se deban a una interacción
farmacodinámica cuyo mecanismo no se ha dilucidado.
Interacciones farmacodinámicas previsibles que hay que tener en cuenta
La clozapina puede potenciar los efectos centrales del alcohol, de los inhibidores de la
monoaminooxidasa y de los depresores del sistema nervioso central, como los opiáceos, los
antihistamínicos o las benzodiacepinas.
Debido a la posibilidad de efectos aditivos, se requiere precaución cuando se administren
conjuntamente medicamentos con efectos anticolinérgicos, hipotensores o depresores
respiratorios.
Debido a su actividad antiadrenérgica α, la clozapina puede reducir el efecto hipertensor de la
norepinefrina (noradrenalina) u otras sustancias predominantemente alfaadrenérgicas e invertir
el efecto vasopresor de la epinefrina (adrenalina).
Interacciones farmacocinéticas
La clozapina es un sustrato de muchas isoformas del citocromo P450, en especial de las
isoenzimas 1A2 y 3A4. Por ello, el riesgo de interacciones metabólicas debido a un efecto sobre
alguna isoforma en particular es pequeño. No obstante, se requiere cautela en pacientes que
reciban tratamiento simultáneo con otras sustancias que sean inhibidoras o inductoras de estas
enzimas.
Novartis Página 19
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
Hasta el día de hoy no se ha observado ninguna interacción clínicamente importante con los
antidepresivos tricíclicos, las fenotiazinas ni los antiarrítmicos de la clase IC, que se unen a la
isoenzima 2D6 del citocromo P450.
Interacciones farmacocinéticas observadas que hay que tener en cuenta
La administración simultánea de inductores de las enzimas del citocromo P450 puede reducir
las concentraciones plasmáticas de clozapina.
Entre los fármacos que inducen la actividad de la isoenzima 3A4 y tienen interacciones
documentadas con la clozapina se cuentan la carbamazepina, la fenitoína y la rifampicina.
La administración simultánea de inhibidores de la actividad de las isoenzimas del citocromo
P450 puede elevar las concentraciones plasmáticas de clozapina.
Entre los fármacos que inhiben la actividad de las principales isoenzimas implicadas en el
metabolismo de la clozapina y tienen interacciones documentadas se cuentan la cimetidina,
la eritromicina (3A4), la fluvoxamina (1A2), la perazina (1A2), el ciprofloxacino (1A2) y
los anticonceptivos orales (1A2, 3A4, 2C19).
La concentración plasmática de clozapina aumenta con la ingestión de cafeína (1A2) y
disminuye en aproximadamente un 50% tras un intervalo de cinco días sin consumo de
cafeína.
También se han registrado concentraciones plasmáticas elevadas de clozapina en pacientes
tratados de forma simultánea con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina,
como la paroxetina (1A2), la sertralina, la fluoxetina o el citalopram.
Interacciones farmacocinéticas previsibles que hay que tener en cuenta
La administración simultánea de inductores de las enzimas del citocromo P450 puede reducir
las concentraciones plasmáticas de clozapina.
Entre los inductores conocidos de la isoenzima 1A2 figuran el omeprazol y el tabaco. En
caso de interrupción súbita del hábito de fumar, la concentración plasmática de clozapina
puede elevarse, con el consiguiente aumento de los efectos adversos.
La administración simultánea de inhibidores de la actividad de las isoenzimas del citocromo
P450 puede elevar las concentraciones plasmáticas de clozapina.
En teoría, también los inhibidores potentes de la CYP3A, como los antimicóticos azólicos
y los inhibidores de la proteasa, podrían elevar las concentraciones plasmáticas de
clozapina, pero hasta la fecha no se han comunicado interacciones.
MUJERES CON POSIBILIDAD DE QUEDAR EMBARAZADAS, EMBARAZO, LACTANCIA Y FECUNDIDAD
Mujeres con posibilidad de quedar embarazadas y medidas anticonceptivas
Algunas mujeres tratadas con antipsicóticos distintos de Leponex pueden volverse
amenorreicas. Al sustituir dichos antipsicóticos por Leponex puede que las menstruaciones se
Novartis Página 20
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
normalicen, por lo que es importante que las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas
adopten las medidas anticonceptivas adecuadas.
Embarazo
Los estudios de reproducción en animales no han revelado un menoscabo de la fecundidad ni
daños fetales a causa de la clozapina. Sin embargo, no se ha establecido la inocuidad del uso de
Leponex en embarazadas. Por consiguiente, Leponex se utilizará durante el embarazo
únicamente si los beneficios esperados justifican claramente los riesgos.
Efectos no teratógenos
Los neonatos que han estado expuestos a antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo
corren el riesgo de presentar síntomas extrapiramidales o de retirada del medicamento después
del parto. Se han descrito agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad
respiratoria y trastornos alimentarios en esos neonatos. La severidad de estas complicaciones
variaba; en algunos casos, los síntomas desaparecieron espontáneamente, mientras que, en
otros, el neonato requirió atención en una unidad de cuidados intensivos y hospitalización
prolongada.
Los antipsicóticos, entre ellos Leponex, deben usarse durante el embarazo únicamente si el
posible beneficio justifica el riesgo para el feto.
Lactancia materna
Los estudios en animales indican que la clozapina pasa a la leche materna y tiene efectos en las
crías lactantes. Por lo tanto, las madres que tomen Leponex no deben amamantar.
SOBREDOSIS
Los casos de sobredosis aguda intencional o accidental con Leponex, cuyo desenlace se conoce,
indican que la mortalidad se sitúa en torno al 12%. La mayoría de los casos mortales se
relacionaron con una insuficiencia cardíaca o una neumonía por aspiración y ocurrieron con
dosis superiores a 2000 mg. También se han notificado casos de pacientes que se recuperaron
de sobredosis de más de 10 000 mg. Sin embargo, en algunos adultos, principalmente los que
nunca habían recibido Leponex, bastaron dosis orales de 400 mg para provocar estados
comatosos potencialmente mortales y, en un caso, la muerte. En niños pequeños, la ingestión
de entre 50 mg y 200 mg ha ocasionado una fuerte sedación o coma, aunque sin consecuencias
mortales.
Signos y síntomas
Somnolencia, letargo, arreflexia, coma, confusión, alucinaciones, agitación, delirio, síntomas
extrapiramidales, hiperreflexia, convulsiones; hipersalivación, midriasis, visión borrosa,
termolabilidad; hipotensión, colapso, taquicardia, arritmias cardíacas; neumonía por aspiración,
disnea, depresión respiratoria o insuficiencia respiratoria.
Novartis Página 21
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
Tratamiento
No hay antídotos específicos contra Leponex.
Lavado gástrico o administración de carbón activado, o ambas cosas, en un plazo máximo de 6
horas después de la ingestión de Leponex. Es poco probable que la hemodiálisis y la diálisis
peritoneal surtan efecto. Tratamiento sintomático con monitorización continua de las funciones
cardíaca y respiratoria y del equilibrio electrolítico y ácido-básico. Debe evitarse el uso de
epinefrina en el tratamiento de la hipotensión, ya que puede producir un efecto paradójico.
Es necesaria una estrecha supervisión médica durante 5 días como mínimo, por si llegaran a
producirse reacciones tardías.
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Modo de acción
Está demostrado que Leponex es un antipsicótico distinto de los antipsicóticos clásicos.
En experimentos farmacológicos, la clozapina no induce catalepsia ni inhibe la conducta
estereotipada inducida por la apomorfina o las anfetaminas. Solo posee una débil actividad
bloqueante de los receptores dopaminérgicos D1, D2, D3 y D5, pero es un antagonista muy
potente del receptor D4 y además tiene potentes efectos antiadrenérgicos α, anticolinérgicos,
antihistamínicos e inhibidores de la reacción de alerta. También se ha demostrado que posee
propiedades antiserotoninérgicas.
Farmacodinámica
Desde el punto de vista clínico, Leponex produce una notable y rápida sedación y tiene efectos
antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia resistente a otros antipsicóticos. Se ha observado
en ensayos clínicos a corto y a largo plazo que, en estos casos, Leponex mejora los síntomas
esquizofrénicos, tanto positivos como negativos.
La singularidad de Leponex radica en que no provoca prácticamente ninguna reacción
extrapiramidal importante, como podría ser la distonía aguda o la discinesia tardía. Además, es
raro que cause efectos seudoparkinsonianos o acatisia. A diferencia de los antipsicóticos
clásicos, la clozapina produce un aumento escaso o nulo de la prolactina, con lo que se evitan
efectos adversos tales como ginecomastia, amenorrea, galactorrea o impotencia.
Las reacciones adversas potencialmente graves causadas por Leponex son la granulocitopenia
y la agranulocitosis, cuya incidencia se estima en un 3% y un 0,7%, respectivamente (véase el
apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).
Farmacocinética
Absorción
La absorción de la clozapina administrada por vía oral está comprendida entre el 90 y el 95%;
los alimentos no modifican la velocidad ni la magnitud de la absorción del fármaco.
Novartis Página 22
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
La clozapina es objeto de un moderado metabolismo del primer paso, que da lugar a una
biodisponibilidad absoluta de entre el 50 y el 60%.
Distribución
En el estado estacionario, cuando el medicamento se administra dos veces al día, la
concentración sanguínea máxima se alcanza, por término medio, en 2,1 horas (intervalo: 0,4-
4,2 horas) y el volumen de distribución es de 1,6 l/kg. Aproximadamente el 95% de la clozapina
circula unida a las proteínas plasmáticas.
Biotransformación/metabolismo
La clozapina se metaboliza casi por completo antes de su excreción, por la vía de los citocromos
CYP1A2 y 3A4 y, en cierto grado, por conducto de los citocromos CYP2C19 y 2D6. De los
metabolitos principales, solo el desmetilado es activo. Sus efectos farmacológicos se parecen a
los de la clozapina, aunque son considerablemente más débiles y de breve duración.
Eliminación
La eliminación es bifásica, con una vida media promedio terminal de 12 horas (intervalo: 6-26
horas). Después de administrar una dosis única de 75 mg, el promedio de la vida media terminal
fue de 7,9 horas, y aumentó a 14,2 horas una vez alcanzadas las condiciones estacionarias
mediante la administración de dosis diarias de 75 mg durante al menos 7 días.
Solo se detectan cantidades ínfimas del fármaco inalterado en la orina y en las heces;
aproximadamente el 50% de la dosis administrada se elimina en forma de metabolitos en la
orina y el 30% en las heces.
Linealidad o ausencia de linealidad
En el estado estacionario, los incrementos posológicos de 37,5 mg a 75 mg y a 150 mg
administrados dos veces por día produjeron aumentos, directamente proporcionales a la dosis,
del área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo (AUC) y de las concentraciones
plasmáticas máxima y mínima.
ESTUDIOS CLÍNICOS
Estudios clínicos en la esquizofrenia resistente al tratamiento (estudios 16 y 30 sobre la clozapina)
El primer estudio (estudio 16) era un ensayo clínico aleatorizado, doblemente enmascarado,
multicéntrico, de grupos paralelos, en el que se comparó la clozapina con la clorpromazina
(CPZ) en pacientes hospitalizados de entre 18 y 65 años y de ambos sexos con esquizofrenia
resistente al tratamiento (criterios del DSM-II). Ciento cincuenta y uno (151) de tales pacientes
fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con clozapina (150-900 mg) o a CPZ (300-
1800 mg) durante 28 días, con una fase de extensión opcional de hasta 28 días; 75 pacientes
fueron incluidos en el grupo tratado con clozapina y 76 en el tratado con CPZ. Para evaluar la
eficacia se utilizó la variación media con respecto a los valores iniciales en la Escala Breve de
Novartis Página 23
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
Evaluación Psiquiátrica (BPRS), la Impresión Clínica Global (CGI) y la Escala de Observación
de Enfermería para la Evaluación de Pacientes Ingresados (NOSIE-30). A lo largo del estudio
y al final del mismo, se observó un inicio más rápido de la acción del medicamento y una
mejoría significativa de los ítems de la BPRS entre los pacientes tratados con clozapina, en
comparación con los que recibieron CPZ. En la semana 1, la clozapina era estadísticamente
superior a la CPZ en dos de los ítems evaluados: retardo motor [0,67 frente a 0,12; p < 0,05] y
embotamiento afectivo [0,93 frente a 0,34; p < 0,01]. A la semana 2, el grupo tratado con
clozapina presentaba mejorías estadísticamente significativas de otros dos ítems: retraimiento
emocional [1,48 frente a 0,98; p < 0,01] y contenido inusual del pensamiento [2,06 frente a
1,45; p < 0,05]. A la semana 3, la clozapina era estadísticamente superior en 7 de los 18 ítems
de la BPRS evaluados. Al final del estudio, los pacientes tratados con clozapina presentaban
mejorías estadísticamente significativas de todos los ítems evaluados. Los resultados fueron
similares con respecto a los factores de la BPRS y a las puntuaciones de la CGI. A la semana 2
se observaban diferencias estadísticamente significativas a favor de la clozapina con respecto a
la puntuación total de la BPRS, y esas diferencias se mantuvieron a lo largo de todo el estudio.
Las comparaciones de la eficacia al final del estudio revelaron que la clozapina era
significativamente más eficaz que la CPZ respecto a los cinco factores evaluados:
ansiedad/depresión (0,85 frente a 0,54; p < 0,05), anergia (1,15 frente a 0,72; p < 0,001),
trastornos del pensamiento (1,80 frente a 1,28; p < 0,01), activación (1,34 frente a 0,89;
p < 0,01) y hostilidad/recelo (1,26 frente a 0,74; p < 0,01). Al final del estudio, los pacientes
tratados con clozapina presentaron mejorías estadísticamente significativas de la variación
media de la puntuación total de la BPRS [22,53 frente a 14,64, p < 0,001] y la CGI [1,95 frente
a 1,33, p < 0,01]. En general, los pacientes tratados con clozapina obtuvieron mejores resultados
en todos los factores de la NOSIE, excepto en el de competencia social. La variación media con
respecto a los valores iniciales presentó diferencias estadísticamente significativas a favor de la
clozapina en la mejoría de la irritabilidad a la semana 3 (6,28 frente a 0,67, p < 0,01) y a la
semana 4 (6,84 frente a 1,36, p < 0,05). Se obtuvieron pruebas claras de un inicio más rápido
del beneficio terapéutico con la clozapina en relación a la mayoría de los factores, y en
particular a los recursos totales del paciente, lo cual corrobora los resultados obtenidos con la
BPRS, si bien las diferencias no eran estadísticamente significativas. Al final del estudio, la
clozapina era superior a la CPZ con respecto a los siguientes factores de la NOSIE: interés
social (4,14 frente a 3,24), pulcritud (3,19 frente a 2,26), irritabilidad (3,04 frente a 0,60) y
psicosis manifiesta (6,32 frente a 4,24), así como a los recursos totales (20,54 frente a 16,66).
El segundo estudio (estudio 30) fue un ensayo clínico aleatorizado, doblemente enmascarado,
multicéntrico, de grupos paralelos, de 6 semanas de duración, en el que se comparó la clozapina
con la CPZ más benzatropina. En el estudio participaron 319 pacientes de entre 18 y 60 años
que cumplían los criterios DSM-III de esquizofrenia resistente al tratamiento. Los pacientes
aptos para participar se asignaron aleatoriamente al tratamiento con clozapina (hasta 900 mg/d)
o con CPZ más benzatropina (hasta 1800 mg/d de CPZ, más 6 mg/d de benzatropina). La
eficacia se evaluó con la BPRS, la CGI y la NOSIE-30. Al cabo de 6 semanas la clozapina era
significativamente superior a la CPZ respecto a todos los síntomas «positivos», «negativos» y
generales de la BPRS (p < 0,001), excepto la «grandiosidad» y la «puntuación total de la
BPRS». Con la clozapina, la variación de la puntuación de la CGI fue significativamente
superior a la obtenida con la CPZ desde la semana 1 (p < 0,001). La clozapina fue superior a la
CPZ respecto a los seis factores de la NOSIE-30 y a los recursos totales desde la semana 1 o la
Novartis Página 24
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
2 (p < 0,05 a 0,001). Las diferencias eran estadísticamente significativas a favor de la clozapina
respecto a los siguientes factores de la NOSIE: competencia social, interés social y pulcritud;
respecto a los recursos totales (p < 0,001), y respecto a la irritabilidad y el retardo motor
(p < 0,01 y < 0,05, respectivamente).
Estudio clínico sobre el riesgo de conducta suicida recurrente (ensayo
InterSePT)
Se evaluó la eficacia de la clozapina para reducir el riesgo de conducta suicida recurrente en el
denominado Ensayo Internacional de Prevención del Suicidio (InterSePT), un estudio
internacional prospectivo, aleatorizado, no enmascarado, de grupos paralelos y de 24 meses de
duración en el que se comparó la clozapina con la olanzapina en pacientes con esquizofrenia o
con un trastorno esquizoafectivo (DSM-IV) que se consideró que corrían el riesgo de volver a
presentar conducta suicida. Un total de 956 fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con
clozapina (dosis inicial de 25 mg/d, aumentada progresivamente hasta 200-900 mg/d) o con
olanzapina (5-20 mg/d). El criterio principal de valoración de la eficacia era el tiempo
transcurrido hasta que se produjo: 1) un intento de suicidio importante o un suicidio consumado;
2) una hospitalización por riesgo inminente de suicidio (o un aumento del nivel de vigilancia
por riesgo de suicidio en pacientes ya hospitalizados), o 3) un empeoramiento de la tendencia
suicida, reflejado por un «gran empeoramiento» o un «empeoramiento muy importante» con
respecto a los valores iniciales en la escala CGI-SS-BP. El efecto terapéutico global de la
clozapina fue estadísticamente significativo en comparación con el de la olanzapina respecto al
criterio principal de valoración de la eficacia (p = 0,0309). El efecto terapéutico con respecto a
los eventos de tipo 1 (intento de suicidio importante u hospitalización por riesgo inminente de
suicidio [o aumento del nivel de vigilancia]) fue estadísticamente significativo a favor de la
clozapina (p = 0,0316), con una razón de riesgos instantáneos (hazard ratio) de 0,76 (IC del
95%: 0,58 a 0,98). El efecto terapéutico con respecto a los eventos de tipo 2 (empeoramiento
de la tendencia suicida, demostrado por una puntuación de 6 o 7 en la escala de variación de 7
puntos de la CGI-SS-BP o por un empeoramiento implícito de la tendencia suicida reflejado
por la aparición de un evento de tipo 1) también fue estadísticamente significativo a favor de la
clozapina (p = 0,0388), con una razón de riesgos instantáneos de 0,78 (IC del 95%: 0,61 a 0,99).
La probabilidad (error estándar) de sufrir eventos de tipo 1 y de tipo 2 fue mayor entre los
pacientes tratados con olanzapina que entre los tratados con clozapina en todas las visitas. En
la semana 104, el grupo tratado con clozapina presentó una probabilidad significativamente
menor de eventos de tipo 1 (24% frente a 32%; IC del 95%: 2% a 14%) y de tipo 2 (28% frente
a 37%; IC del 95%: 2% a 15%).
DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA
Los datos preclínicos procedentes de los estudios convencionales de la seguridad
farmacológica, la toxicidad con dosis repetidas, la genotoxicidad y el poder cancerígeno no
revelan ningún peligro especial para los seres humanos (sobre la toxicidad para la función
reproductora, véase el apartado MUJERES CON POSIBILIDAD DE QUEDAR
EMBARAZADAS, EMBARAZO, LACTANCIA Y FECUNDIDAD).
Novartis Página 25
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
Mutagenia
La clozapina y sus metabolitos carecieron de poder genotóxico cuando se investigó su
capacidad de inducción de mutaciones génicas, de aberraciones cromosómicas y de lesión
primaria del ADN en una serie de pruebas de mutagenia in vitro. Tampoco se observó actividad
genotóxica in vivo (prueba de los micronúcleos en células de médula ósea de ratones).
Carcinogenia
En ratas Sprague-Dawley (CD) que recibieron el fármaco con los alimentos durante 2 años, no
se observaron indicios de poder cancerígeno de la clozapina cuando se utilizaron las dosis
máximas toleradas de 35 mg/kg/d. Tampoco se pudieron demostrar efectos cancerígenos en dos
estudios, de 1,5 años de duración, de administración del fármaco con los alimentos efectuados
en ratones Charles River (CD). En el primero de esos estudios se administraron dosis orales de
hasta 64 mg/kg/d a los machos y de hasta 75 mg/kg/d a las hembras. En el segundo, la dosis
máxima fue de 61 mg/kg/d en ambos sexos.
Toxicidad para la función reproductora
No se ha observado poder embriotóxico o teratógeno de la clozapina en ratas ni en conejos
tratados con dosis orales de hasta 40 mg/kg. La fecundidad no se vio afectada en las ratas macho
tratadas con las mismas dosis durante los 70 días anteriores al apareamiento.
En las ratas hembra, el tratamiento oral con clozapina (dosis de hasta 40 mg/kg/d) antes del
apareamiento no afectó ni a la fecundidad ni al desarrollo prenatal y posnatal de las crías.
Cuando las ratas recibieron esas mismas dosis hacia el final de la gestación y durante la
lactancia, las tasas de supervivencia de las crías de las progenitoras lactantes disminuyeron, y
las crías mostraron signos de hiperactividad. Sin embargo, no hubo efectos perdurables en el
desarrollo de las crías después del destete.
INCOMPATIBILIDADES
No procede.
CONSERVACIÓN
Véase la caja plegable.
Leponex no debe utilizarse después de la fecha de caducidad («EXP») indicada en el envase.
Leponex debe mantenerse fuera del alcance y de la vista de los niños.
INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN
Todo producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con las normas
locales.
Fabricante:
Véase la caja plegable.
Novartis Página 27
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
Referencias 1. Sayers AC, Amsler HA. Clozapine. Pharmacological and biochemical properties of drug
substances 1977;1:1-31.
2. Stille G, Lauener H, Eichenberger E. The pharmacology of 8-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine (clozapine). Farmaco Ed Prat 1971;26:(10):603-25.
3. Clozapine Study 16. Double-blind comparative evaluation of efficacy and safety of oral clozapine vs. chlorpromazine in newly-admitted schizophrenic patients. 14 Aug 87
4. Clozapine Study 30. clozapine in treatment-resistant schizophrenia: double-blind comparison versus chlorpromazine/benztropine. 15 Jul 87.
5. US Study 16 vs. chlorpromazine. Chapter 2: Efficacy. 1987.
6. Study abstract. Clozapine study 28. A study to investigate the dose-bioavailability relationship of clozapine under steady-state conditions. 20 Sep 84; revised 27 Mar87. 2nd revision 13 Sep 88.
7. Clozapine. Pharmacokinetic characteristics of clozapine following single oral administration of 50 mg of clozapine-14C in healthy volunteers. Report No. DM-1-4/30/84. Clozapine study no. 29. Sandoz Research Institute. East Hanover, USA. 30 Apr 84.
8. Clozapine. A study to compare the single vs. multiple dose pharmacokinetics of clozapine in psychiatric patients. Study 31. Report No. DM-1-6/2/87.Sandoz Research Institute. East Hanover, USA. 02 Jun 87.
9. US NDA 1987, F. Human pharmacokinetics and bioavailability. 1987.
10.* Leponex / Postmarketing experience. End of data collection30 September 1987. Sandoz Ltd. Basel, Switzerland.10 Feb-88.
11. Granulocytopenia during Leponex treatment. Situation report 31st December 1987. Sandoz Ltd. Basel, Switzerland. 25 Feb 88.
12. Double-blind study of clozapine vs. chlorpromazine in hospitalized schizophrenic patients. A European Multicenter Study. 18 Mar 83.
13. Clozapine NDA Study 51-63. Long-term clinical evaluation of clozapine in treatment-resistant patients. 30 Jul 87.
References to Basic Text revision of 14 Feb 1991
14. Lieberman JA, Kane JM, Johns CA. Clozapine: guidelines for clinical management. J Clin Psychiatry 1989;50:329-38.
15. Sassim N, Grohmann R. Adverse drug reactions: clozapine + benzodiazepines. Int Drug Ther Newsletter 1990;25:15.
16. Chouinard G, Annable L. Clozapine in the treatment of newly admitted schizophrenic patients. A pilot study. J Clin Pharmacol 1976;16:289-97.
17. Raptopoulos P, Gaind R, 1976. Clozapine (Leponex) in schizophrenia. Therapeutic efficacy and side-effects. Clin Trials J 1976;13:49-54.
18. Derichs H, Gehrmann A, Fünfgeld EW, Ulmar G. Untersuchungen zur Hämato- und Hepatotoxizität des Neuroleptikums Clozapin. Hoppe-Seyler’s Z Physiolog Chem 1982;363:1300-01.
19. Small JG, Milstein V, Marhenke JD, Hall DD, Kellams JJ. Treatment outcome with clozapine in tardive dyskinesia, neuroleptic sensitivity, and treatment-resistant psychosis. J Clin Psychiatry 1987;48:263-7.
20. Gerlach J, Jørgensen EO, Peacok L. Long-term experience with clozapine in Denmark: research and clinical practice. Psychopharmacology 1989;99:S92-S6.
* The reference is no longer cited in the BPI text (MPIB 26 January 2001)
Novartis Página 28
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
21. Grohmann R, Rüther E, Sassim N, Schmidt LG. Adverse effects of clozapine. Psychopharmacology 1989;99:S101-S4.
22. Casey DE. Clozapine: neuroleptic-induced EPS and tardive dyskinesia. Psychopharmacology 1989;99:S47-S53.
23. Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H and the Clozaril Collaborative Study Group. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic. Arch Gen Psychiatry 1988;45:789-96.
24. Panteleeva GP, Tsutsul Kovskaya MY, Belyaev BS, Minsker EIU, Vynar O, Ceskova E, et al. Clozapine in the treatment of schizophrenic patients: an international multicenter trial. Clin Therapeut 1987;10:57-68.
25. Guirguis E, Voineskos G, Gray J, Schlieman E. Clozapine (Leponex) vs chlorpromazine (Largactil) in acute schizophrenia (a double-blind controlled study). Curr Ther Res 1977;21:707-19.
26. Athen D, Meyer G. Clozapin bei psychomotorischen Erregungszuständen. Therapiewoche. 1975;25:2491-2.
27. Inui M, Kitamura H, Tanaka S. Clinical experiences with a new neuroleptic “clozapine” in schizophrenia. J Remedies & Clinics 1970;19:1493-1501.
28. Beier J, Haastrup S. ECG changes developing during clozapin treatment. Ugeskr Laeg 1985;147:619-20.
29. Vesterby A, Pedersen JH, Kæmpe B, Thomsen NJ. Sudden death during clozapin (Leponex) therapy. Ugeskr Laeg 1980;142:170-1.
30. Nitzsche M, Kliewe W. Aussagen zum Nebenwirkungsprofil von Klozapin. Psychiat Neurol Med Psychol (Lpz) 1986;38:148-51.
31. Borison RL, Shah C, Shelhorse M, Ajiboye A, Hitri A, Diamond BI. Clinical pharmacology of clozapine. Pharmacologist 1984;26:179 [abstract No. 279].
32. Bauer D, Gaertner HJ. Wirkungen der Neuroleptika auf die Leberfunktion, das blutbildende System, den Blutdruck und die Temperaturregulation. Ein Vergleich zwischen Clozapin, Perazin und Haloperidol anhand von Krankenblattauswertungen. Pharmacopsychiat 1983;16:23-9.
33. Dorta G, Siebenmann R, Fröhli P, Freytag P, Koelz HR. Clozapin-induzierter cholestatischer Ikterus: ein Fallbericht. Z Gastroenterol 1989;27:388-90.
34. Schmidt G, Börsch G, Müller KM, Ricken D. Clozapin-induzierter cholestatischer Leberschaden. Dtsch Med Wochenschr 1987;112:844-6.
35. Lindström LH. The effect of long-term treatment with clozapine in schizophrenia: a retrospective study in 96 patients treated with clozapine for up to 13 years. Acta Psychiat Scand 1988;77:524-9.
36. Povlsen UJ, Noring U, Fog R, Gerlach J. Tolerability and therapeutic effect of clozapine. A retrospective investigation in 216 patients treated with clozapine for up to 12 years. Acta Psychiat Scand 1985;71:176-85.
References to Basic Text amendment 30 Jul 1991
37. Leponex/Clozaril. Respiratory depression and syncope. Sandoz Pharma Ltd. Basel, Switzerland. 19 Sep 91.
38. Sassim N, Grohmann R. Adverse drug reactions with clozapine and simultaneous application of benzodiazepines. Pharmacopsychiat 1988;21:306-7.
References to Basic Text revision 11 Dec 1992
39. Meltzer HY. Dimensions of outcome with clozapine. Br J Psychiatry 1992;160 Suppl 17:46-53.
Novartis Página 29
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
40. Drug Monitoring Centre. Annual report on adverse events. Sandoz Pharma Ltd. Basel, Switzerland. 1991.
41. Clozaril (clozapine) tablets. US Package Insert. Sandoz Pharmaceuticals Corporation. USA. Revised Aug 1992.
42. Cheng YF, Lundberg T, Bondesson U, Lindström L, Gabrielsson J. Clinical pharmacokinetics of clozapine in chronic schizophrenic patients. Eur J Clin Pharmacol 1988;34:445-9.
43. Szymanski S, Lieberman JA, Picou D, Masiar S, Cooper T. A case report of cimetidine-induced clozapine toxicity. J Clin Psychiatry 1991;52:21-2.
44. Miller DD. Effect of phenytoin on plasma clozapine concentrations in two patients. J Clin Psychiatry 1991;52:23-5.
45. Pope HG, Cole JO, Choras PT, Fulwiler CE. Single case study. Apparent neuroleptic malignant syndrome with clozapine and lithium. J Nerv Ment Dis 1986;174:493-5.
46. Müller T, Becker T, Fritze J. Neuroleptic malignant syndrome after clozapine plus carbamazepine. Lancet 1988;II:1500.
47. Recommendation from DMC, in collaboration with clinical expert. Sandoz Pharma Ltd. Basel, Switzerland. 1988.
48. Granulocytopenia during Leponex treatment. Situation report 31st December 1991. Sandoz Pharma Ltd. Basel, Switzerland. Jun 92.
49. Haller E, Binder RL. Clozapine and seizures. Am J Psychiatry 1990;147:1069-71.
50. Tihonen J, Nousiainen U, Hakola P, Leinonen E, Tuunainen A, Mervaala E, Paanila J. EEG abnormalities associated with clozapine treatment. Am J Psychiatry 1991;148:1406.
51. Pericarditis during Leponex treatment. Deadline for inclusion 1 October 1992. Drug Monitoring Centre. Sandoz Pharma Ltd. Basel, Switzerland. 27 Oct 92.
52. Priapism during Leponex treatment. Deadline for inclusion 30 September 1992. Drug Monitoring Centre. Sandoz Pharma Ltd. Basel, Switzerland. 21 Oct 92.
References to Basic Text revision 09 May 1994
53. Van Tol HMH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P, Niznik HB, Civelli O. Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine. Nature (Lond) 1991;350:610-4.
54. Sunahara RK, Guan HC, O’Dowd BF, Seeman P, Laurier LG, Ng G, et al. Cloning of the gene for a human dopamine D5 receptor with higher affinity for dopamine than D1. Nature (Lond) 1991;350:614-9.
55. Incidence of leukopenia / agranulocytosis in Leponex patients. Laboratoires Sandoz S.A.R.L. France. 07 Jul 93.
56. Choc MG, Hsuan F, Honigfeld G, Robinson WT, Ereshefsky L, Crismon ML, et al. Single- vs multiple-dose pharmacokinetics of clozapine in psychiatric patients. Pharm Res 1990;7:347-51.
57. Choc MG, Lehr RG, Hsuan F, Honigfeld G, Smith HT, Borison R, Volavka J. Multiple-dose pharmacokientics of clozapine in patients. Pharm Res 1987;4:402-5.
58. Sandoz Canada database (annotated US PI rev. March 1994, p. 5).
59. * Based on experience of Dr. Stanley Gerson, Case Western Reserve University, School of Medicine, Cleveland, Ohio, hematology consultant to Sandoz Pharmaceuticals USA (written statement not available as yet)
60. Krupp P, Dev VJ. Clozaril/Leponex-induced agranulocytosis. The use of hematopoietic growth factors. Neuropsychopharmacology 1994;10::267S [Abstract P-174-220].
* The references are no longer cited in the BPI text (MPIB 26 Jan 2001)
Novartis Página 30
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
61. * Fischer V, Vogels B, Maurer G, Tynes RE. The antipsychotic clozapine is metabolized by the polymorphic human microsomal and recombinant cytochrome P450 2D6. J Pharmacol Exp Ther 1992;260:1355-60.
62. Leponex / Postmarketing safety experience. Period covered: 1989-1992. Sandoz Pharma Ltd. Basel, Switzeland. 20 Jul 93.
63. Roth CB. Thrombocytopenia induced by psychotropic drugs, with special reference to Leponex. Thesis submitted to the Medical Faculty, University of Basel, 1994.
64. Myoclonus during Leponex treatment. Deadline for inclusion 30 November 1992. Sandoz Pharma Ltd. 07 Jan 93.
65. Delirium during Leponex treatment. Deadline for inclusion: 15 July 1993. Sandoz Pharma lt. Basel, Switzerland. 24 Sep 93.
66. Myocarditis during Leponex/Clozaril treatment. Deadline fo rinclusion 31 March 1993. Sandoz Pharma Ltd. Basel, Switzerland. 31 Mar 93.
67. Friedman LJ, Tabb SE, Worthington JJ, Sanchez CJ, Sved M. Clozapine – a novel antipsychotic agent. N Engl J Med 1991;325:518.
68. Dysphagia/Aspiration during Leponex treatment. Deadline for inclusion: 1 Oct 1993. Sandoz Pharma Ltd. Basel, Switzerland. 03 Nov 93.
69. Sandoz Pharma Ltd, Drug Monitoring Centre. Spontaneous reporting
70. Hyperglycemia during Leponex/Clozaril treatment. Deadline for inclusion: 1 November 1993. Sandoz Pharma Ltd. Basel, Switzerland. 17 Dec 93.
71. Annual Report Drug Monitoring Centre. Volume II. Sandoz Pharma Ltd. Basel, Switzerland. 1992:16-17,84-100.
72. Raitasuo V, Lehtovaara R, Huttunen M. Carbamazepine and plasma levels of clozapine. Am J Psychiatry 1993;150:169.
73. Sjöqvist F. Interactions between drugs – systemic review. LINFO 1993:69.
References to Basic Text / SmPC revision 15 Sep 1995
74. Dev VJ, Krupp P. Adverse event profile and safety of clozapine. Rev Contemp Pharmacother 1995;6:197-208.
75. Myocarditis “revisited” during Leponex/Clozaril treatment. The results of a survey during 1994. Sandoz Pharma Ltd. Basel, Switzerland. 20 Feb 95.
76. Buchanan RW, Holstein C, Breier A. The comparative efficacy and long-term effect of clozapine treatment on neuropsychological test performance. Biol Psychiatry 1994;36:717-25.
77. Goldberg TE, Weinberger DR. The effects of clozapine on neurocognition: an overview. J Clin Psychiatry 1994;55 Suppl B:88-90.
78. Hagger C, Buckley P, Kenny JT, Friedman L, Ubogy D, Meltzer HY. Improvement in cognitive functions and psychiatric symptoms in treatment-refractory schizophrenic patients receiving clozapine. Biol Psychiatry 1993;34:702-12.
79. Lee MA, Thompson PA, Meltzer HY. Effects of clozapine on cognitive function in schizophrenia. J Clin Psychiatry 1994;55 Suppl B:82-7.
80. Lindenmayer JP, Grochowski S, Mabugat L. Clozapine effects on positive and negative symptoms: a six-month trial in treatment-refractory schizophrenics. J Clin Psychopharmacol 1994;14:201-4.
81. Williams R, Baillie P, Dickson RA, Dalby JT. Cognitive and behavioural efficacy of clozapine in clinical trials. Can J Psychiatry 1993;38:522.
82. Effect of Clozaril/Leponex on suicidality of schizophrenic patients. Sandoz Pharma Ltd. Basel, Switzerland. 18 Aug 95.
83. Adaptation to the German dosage recommendations for safety reasons.
Novartis Página 31
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
84. Request of Pharmacovigilance Group at Sandoz Pharma Ltd. after discussion with hematologists
85. Thrombo/embolism during Leponex/Clozaril treatment. Deadline for inclusion: 15 June 1995. Sandoz Pharma Ltd. Basel, Switzerland. 18 Aug 95.
86. Bertilsson l, Carrillo JA, Dahl ML, Llerena A, Alm Ch, Bondesson U, et al. Clozapine disposition covaries with CYP1A2 activity determined by a caffeine test. Br J Clin Pharmacol 1994;38:471-3.
87. Pirmohamed M, Williams D, Madden St, Templeton E, Park BK. Metabolism and bioactivation of clozapine by human liver in vitro. J Pharmacol Exp Ther 1995;272:984-90.
88. Jerling M, Lindström L, Bondesson U, Bertilsson L. Fluvoxamine inhibition and carbamazepine induction of the metabolism of clozapine: evidence from a therapeutic drug monitoring service. Ther Drug Monitoring 1994;16:368-74.
89. Hiemke CH, Weigmann H, HärtterS, Dahmen N, Wetzel H, Müller H. Elevated levels of clozapine in serum after addition of fluvoxamine. J Clin Psychopharmacol 1984;14(4):279-81.
90. Centorrino F, Baldessarini RJ, Kando J, Frankenburg FR, Volpicelli SA, et al. Serum concentrations of clozapine and its major metabolites: effects of cotreatment with fluoxetine or valproate. Am J Psychiatry 1994;151:123-5.
91.* Postmarketing experience. report describing various types of leukemia in association with Clozaril/Leponex therapy. Sandoz Pharma Ltd. Basl, Switzeland. 22 Nov 94.
92.* Occurrence of leukemia in patients treated with Clozaril. Update. Sandoz Pharmaceutical corporation. East Hanover, USA. 24 Mar 95.
93.* Occurrence of leukemia in patients treated with Clozaril. Update II. Sandoz Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 20 Sep 95.
94. Kando JC, Tohen M, Castillo J, Centorrino F. Concurrent use of clozapine and valproate in affective and psychotic disorders. J Clin Psychiatry 1994;55:255-7.
95. Kane JM, Woerner MG, Pollack S, Safferman AZ, Lieberman JA. Does clozapine cause tardive dyskinesia? J Clin Psychiatry 1993;54:327-30.
96. Davé M. Case report. Clozapine-related tardive dyskinesia. Biol Psychiatry 1994;35:886-7.
97. Gerlach J, Peacock L. Motor and mental side effects of clozapine. J Clin Psychiatry 1994;55 Suppl B:107-9.
98. Pancreatitis during Leponex treatment. Deadline for inclusion 31 October 1992. Sandoz Pharma Ltd. Basel, Switzerland. 04 Dec 92.
99. Leponex. Safety update. Period covered: 1993. Sandoz Pharma Ltd. Basel, Switzerland. 28 Sep 94.
100. Request of Pharmacovigilance Group at Sandoz Pharma Ltd. Case reports available.
101. Acute oral toxicity of compound HF-1854. Report to dorsey laboratories. Lifestream Laboratories. Libertyville, Illinois, USA. 16 Dec 66.
102. Clozapine. Acute toxicity in mice, rats and guinea pigs. 100-129/HF-1854. Dr. A. Wander Ltd. Berne, Switzerland. 18 Mar 71.
103. LX 100-129. Micronucleus test for mutagenic potential in mice. Sandoz Ltd. Basel, Switzerland. 03 Apr 75.
104. LX 100-129. Mutagenicity evaluation using salmonella typhimurium. Sandoz Ltd. Basel, Switzerland. 02 Oct 84.
105. LX 100-129. Test for the induction of DNA repair synthesis (UDS) in rat hepatocyte primary cultures. Sandoz Ltd. Basel, Switzerland 25-Jan-85.
106. LX 100-129. Mutagenicity evaluation using V79 Chinese hamster cells. Sandoz Pharma Ltd. Basel, Switzerland. 29 Jan 85.
* The references are no longer cited in the BPI text (amended 30 Nov 2001)
Novartis Página 32
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
107. 100-129. Metaphase chromosome analysis of human lymphocytes cultured in vitro. Sandoz Pharma Ltd. Basel, Switzerland. 02 Sep 88.
108. LX 100-129. Carcinogenic study in mice treated orally for 78 weeks. Wander AG. Bern, Switzerland. 14 Mar 73.
109. 18 months feeding study of 100-129 in mice. Report No. T-1-8/20/76. Sandoz Research Department. East Hanover, USA. 20 Aug 76.
110. Lifetime carcinogenicity studies of psychotropic agent 100-129 in rats. Results after 27 weeks of administration. Sandoz Research Department. East Hanover, USA. 18 Jul 73.
111. 24 months feeding study of 100-129 in the rat. Summary report. Sandoz Research Department. East Hanover, USA. 15 Apr 75.
112. Report on a teratogenesis experiment in the rabbit. Dr. A. Wander S.A. Berne, Switzerland. 05 Nov 68-
113. Report on a teratogenesis experiment on rats. Dr. A. Wander S.A. Berne, Switzerland. 05 Nov 68.
114. Report on a fertility experiment in male rats. Dr. A. Wander S.A. Berne, Switzerland. 22 Nov 68.
115. Fertility tests on female rats. Dr. A. Wander S.A. Berne, Switzerland. 10 Dec 68.
116. Breeding experiments in rats. Dr. A. Wander S.A. Berne, Switzerland. 13 Dec 68.
References to Basic Text revision 03 Mar 1997
117. Granulocytopenia during Leponex treatment. Situation report: 31 Dec 1995. Sandoz Pharma Ltd. Basel, Switzerland. 20 Dec 96.
118. Centorrino F, Baldessarini RJ, Frankenburg FR, Kando J, Volpicelli SA, Flood JG. Serum levels of clozapine and norclozapine in patients treated with selective serotonin reuptake inhibitors. Am J Psychiatry 1996;153:820-2.
119. Hepatitis during Leponex/Clozaril treatment. Deadline for inclusion 15 April 1996. Sandoz Pharma Ltd. Basel, Switzerland. 19 Aug 96.
120. Good medical practice as recommended by hematologists.
121. Plassat JL, Amlaiky N, Hen R. Molecular cloning of a mammalian serotonin receptor that activates adenylate cyclase. Molecular Pharmacology 1993;44:229-36.
122. Glassner Cohen L, chesley S, Eugenio L, Flood JG, Fisch J, Goff DC. Erythromycin-induced clozapine toxic reactions. Arch Inter Med 1996;156:675-7.
Added references - BPI update 26 Jan 2000
123. Expert Statement. Changes to the Leponex/Clozaril (clozapine) Basic Prescribing Information. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 14 Jan 2000.
124. Ekblom B, Eriksson K, Lindström LH. Supersensitivity psychosis in schizophrenic patients after sudden clozapine withdrawal. Psychopharmacol 1984;83:293-4.
125. Borison RL, Diamond BI, Dharmbeer S, Gupta RP, Ajiboye A. Clozapine withdrawal rebound psychosis. Psychopharmacol Bull 1988;24(2):260-3.
126. Ahmed S, Chengappa R, Naidu VR, Baker RW, Parepally H, Schooler NR. Clozapine withdrawal-emergent dystonias and dyskinesias: a case series. J Clin Psychiatry 1998;59(9):472-7.
127. Staedt J, Stoppe G, Hajak G, Rüther E. Rebound insomnia after abrupt clozapine withdrawal. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1996;246:79-82.
128. De Leon J, Stamila LK, White AO, Simpson GM. Anticholinergics to treat clozapine withdrawal. J Clin Psychiatry 1994;55(3):119-20.
Novartis Página 33
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
129. Myocarditis during Leponex/Clozaril treatment. Sandoz Pharma Ltd. Basel, Switzerland. 31 Mar 1993, 20 Feb1995, Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland 27 Feb 1998.
130. Leponex/Clozaril and Myocarditis. Safety Report. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 30 Nov 1999.
131. Response to the Spanish Heatlth Authorities: Leponex/Clozaril and Gastrointestinal Obstruction. Novatis Pharma AG. Basel, Switzerland 27 May 1999.
132. Spivak B, Musin E, Mester R, Gonen R, Talmon Y, Guy N, Roitman S, Kupchik M, Kotler M, Weizman A. Effect of long-term treatment on body weight in chronic schizophrenia: clozapine vs. classical antipsychotics. Int Clin Psychopharmacol 1999;14(4):229-32.
133. Clozaril/Leponex Diabetes Mellitus Summary. Health Authority Request. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland 26 Aug 99.
134. Nierenberg AA. The medical consequences of the selection of an antidepressant. J Clin Psychiatry 1992;53(Suppl9):19-24.
135. Richelson E. Preclinical pharmacology of neuroleptics: focus on new generation compounds. J Clin Psych. 1996;57 Suppl 11:4-11.
136. Leponex PSUR 6. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 22 Dec 1999.
137. Centorrino F, Baldessarini RJ, Kando JC, Frankenburg FR, Volpicelli SA, Flood JG. Clozapine and metabolites: concentrations in serum and clinical findings during treatment of chronically psychotic patients. J Clin Psychopharmacol 1994; 14:119-25.
138. Finley P, Warner D. Potential impact of valproic acid therapy on clozapine disposition. Soc Biol Psychiatr 1994;36:487-8.
139. Shelly R. Fatal pharmacokinetic interaction involving amitriptyline combined with valproate and clozapine. Ir J Psych Med 1998;15:113-4.
140. Wirshing W, Ames D, Bisheff S, Pierre J, Mendoza A, Sun A. Hepatic encephalopathy associated with combined clozapine and divalproex sodium treatment. J Clin Psychopharmacol 1997;17:120-1.
141. Facciola G, Avenoso A, MG Scordo et al. Small effects of valproic acid of the plasma concentrations of clozapine and its major metabolites in patients with schizophrenic or affective disorders. Therapeutic drug monitoring 1999;21:341-5.
142. Eiermann B, Engel G, Johansson I, Zanger UM, Bertilsson L. The involvement of CYP1A2 and CYP3A4 in the metabolism of clozapine. Br J Clin Pharmacol 1997;44:439-46.
143. Chang W-H, Augustin B, Lane H-Y, ZUMBrunnen T, Liu H-C, Kazmi Y, Jann M. In vitro and in vivo evaluation of the drug-drug interaction between fluvoxamine and clozapine. Phsychopharmacology 1999;145:91-8.
144. Edge SC, Markowitz JS, Devane CL. Clozapine drug-drug interactions: a review of the literature. Human Psychopharmacol 1997;12:5-20.
145. Bertz RJ, Granneman GR. Use of in vitro and in vivo data to estimate the likelihood of metabolic pharmacokinetic interactions: Clin Pharmacokinet 1997;32:210-58.
146. Venkatesan K. Pharmacokinetic drug interactions with rifampicine. Clin Pharmacokin 1992;22:47-65.
147. Borcherding SM, Baciewicz AM, Self TH. Update on rifampicin drug interactions. II. Arch Intern Med 1992;152:711-6.
148. Wietholtz H, Zysset T, Marschall H, Generet K, Matuns S. The influence of rifampicin treatment on caffeine clearance in healthy man. J Hepatol 1995;22:78-81.
149. Joos AAB, Frank UD, Kaschka WP. Pharmacokinetic interaction of clozapine and rifampicin in a forensic patient with an atypical mycobacterial infection. J Clin Psychopharmacol 1998;18(1):83-5.
150. Oyenwumi LK. Smoking cessation and clozapine side effects. Can J Psychiatr 1998;43:748.
Novartis Página 34
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
151. Haring C, Meise U, Humpel C, Saria A, Fleischhacker WW, Hinterhuber H. Dose-related plasma concentrations of clozapine: influence of smoking behaviour, sex, and age. Psychopharmacol 1989;99:S38-S40.
152. Butler MA, Iwasaki M, Guengerich FP, Kadlubar FF. Human catochrome P-450 PA (P-450 1A2), the phenacetin O-deethylase, is primarily responsible for the hepatic 3-demethylation of caffeine and N-oxidation of carcinogenic arylamines. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86:7696-700.
153. Kalow W, Tang BK. The use of caffeine for enzyme assays: a critical appraisal. Clin Pharmacol Ther 1993;53:503-14.
154. Carillo JA, Herraiz AG, Ramos SI, Benítez J. Effects of caffeine withdrawal from the diet on the metabolism of clozapine in schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol 1998;18(4):311-6.
155. Vainer JL, Chouinard G. Interaction between caffeine and clozapine (letter). J Clin Psychopharmacol 1994;14:284-5.
156. Beale MD, Pritchett JT, Kellner CH. Supraventricular tachycardia in a patient receiving ECT, clozapine and caffeine. Convuls Ther 1994;10:228-31.
157. Koukkou M, Angst J, Zimmer D. Paroxysmal EEG activity and psychopathology during the treatment with clozapine. Pharmakopsychiatrie 1979;12:173-83.
158. Devinsky O, Honigfeld G, patin J. Clozapine-related seizures. Neurology 1991;41:369-71.
159. Novartis Clinical Safety and Epidemiology (CS&E) database, January 2000.
160. Peters NL. Snipping the thread of life. Antimuscarinic side effects of medications in the elderly. Arch Intern Med 1989;149:2414-20.
Added references BPI 26 Jan 2000, amended 30 Nov 2001
161. Clozaril® / Leponex® (clozapine) and cardiomyopathy. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 22 Nov 01.
Newly added references BPI 26 Jan 2000, amended 30 Nov 2001 and 20 Feb 2002
162. Clozaril® (clozapine). A prospective, randomized, international, parallel-group comparison of Clozaril®/Leponex® vs Zyprexa® in the reduction of suicidality in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder who are at risk for suicide. Clinical Study Report - Study ABA 451. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 30 Jan 02.
Newly added references BPI update – PIB 05 Mar 2003
163. Expert Statement on Changes to Basic Prescribing Information. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 22 Apr 03.
164. Expert Report on the clinical documentation of the international suicide prevention trial (InterSePT, ABA 451). Novartis Parma AG. Basel, Switzerland. 04 Nov 02.
Newly added references BPI 05 Mar 2003, amended 21 Nov 2003
165. Clinical Study Report LEX-F-02. Double-blind, parallel-group, multicenter trial comparing the efficacy and tolerability of Leponex versus placebo in the management of drug-induced psychosis in Parkinson’s disease (4 weeks double-blind treatment followed by 12 weeks open treatment period), Novartis Pharma S.A. Rueil-Malmasion Cedex, France. 29 Apr 99.
Novartis Página 35
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
166. Clinical Expert Report: Application for the registration of clozapine in drug-induced psychosis in Parkinson’s disease, Novartis Pharma SA. Rueil-Malmaison Cedex, France. Apr 99.
Newly added references BPI 05 Mar 2003, amended 21 Nov 2003 and 26 Mar 2004
167. Pharmacokinetic Expert Statement. Changes to Basic Prescribing Information. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, NJ. 23 Apr 04.
168. Clinical Safety Statement. Changes to Basic Prescribing Information. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 20 Mar 04.
Newly added references BPI amendment 12 May 2009
169. Clinical Expert Statement. Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) - Ciprofloxacin drug interaction. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 5-Mar-09.
170. Expert Statement. Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) - Pneumonia and lower respiratory tract infections. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 5-Mar-09
171. Expert Statement. Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) - Cerebrovascular accident in dementia. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 5-Mar-09
172. Expert Statement. Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) - Death in patients with dementia. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 5-Mar-09
173. Expert Statement. Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) - Obsessive compulsive symptoms. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 5-Mar-09
174. Expert Statement. Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) - New onset diabetes mellitus. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 5-Mar-09
Newly added references BPI amendment 26 Nov 2009
175 Clinical Safety Statement. Rationale for changes to Novartis Core Date Sheet (CDS) – sections 4.2, 4.5 and 4.8 - QT interval prolongation. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 27-Oct-09
176 Clinical Safety Statement. Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) – section 4.8 Undesirable effects - Dysarthria and dysphemia. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 27-Oct-09
Newly added references BPI amendment 24 May 2011
177 Clinical Overview. Rationale for change to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Extrapyramidal and/or withdrawal symptoms in neonates exposed to clozaril in the third trimester of pregnancy. Novartis. 26-Apr-2011.
Newly added references - CDS update 05 Dec 2011, corrected 05 Mar 2012
178 2.4 Nonclinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Nonclinical safety data. Novartis. 18 Oct 11.
179 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Indications, dosage and administration, clincial studies. Novartis. 18 Oct 11, corrected 01-Mar-12.
180 2.5 Clinical Overview – Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Review and update of Safety Sections. Novartis. 18 Oct 11.
Novartis Página 36
Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex
Newly added reference - CDS amendment 30 May 2012
181 Leponex, Clozaril. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Hepatotoxicity. Novartis. 24-Apr-12.
Newly added reference - CDS amendment 07 Feb 2013
182 Leponex, Clozaril. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Nocturnal enuresis. Novartis. 15-Jan-2013.
Newly added reference - CDS amendment 20 Jan 2014
183 Leponex, Clozaril. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – ADRs. Novartis. 26 Nov 2013.
Newly added reference - CDS amendment 23 Jun 2014
184 Leponex, Clozaril. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Pseudophaeochromocytoma. Novartis. 28 May 2014.
Newly added references - CDS amendment 04 Dec 2014
185 Leponex, Clozaril. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information ADR Section – Retrograde ejaculation & Pleurothotonus. Novartis. 14 Oct 2014.
186 Leponex, Clozaril. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Interaction with perazine and interaction with oral contraceptives. Novartis. 14 Oct 2014.
Newly added reference - CDS update 11 Mar 2016
187 2.5 Clinical Overview – Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Review and update of safety sections. Novartis. 17 Dec 2015.
Newly added reference - CDS amendment 07 Mar 2017
188 2.5 Clinical Overview – Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – ADRs. Novartis. 13 Dec 2016.
189 2.5 Clinical Overview – Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information –
sections- Warnings and precautions and ADRs. Novartis. 06 Feb 2017.
190 2.5 Clinical Overview – Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information –
Sections- Warnings and precautions and ADRs. Novartis. 24 Feb 2017.
Newly added reference - CDS amendment 25 Oct 2017
191 2.5 Clinical Overview – Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – ADRs. Novartis. 31 Aug 2017.