Post on 14-May-2020
Modelos pronósticos clínicos y moleculares en tratamiento
adyuvante
Yann Izarzugaza Peron
Diciembre 2015
Fundación Jiménez Díaz
• La adyuvancia es necesaria en muchos casos para tratar la enfermedad micrometastásica.
• Para ello contamos con:
Terapia hormonal Terapia biológica
Quimioterapia
Factores PREDICTIVOS Factores pronósticos
Factores PRONÓSTICOS Factores predicitvos
MEJORAS DIAGNÓSTICAS MEJORAS TERAPÉUTICAS
Mortalidad por Ca de mama
Lancet 2012; 379: 432–44
Lancet 2012; 379: 432–44
Sin embargo, muchas pacientes no se tratan correctamente:
-Bien por sobretratamiento Esto provoca toxicidad y yatrogenia -Bien por infratratamiento (no tratadas erroneamente o con tratamientos ineficaces). Esto provoca muerte.
¿Qué es un factor pronóstico?
• Nos da información referente al desenlace clínico desde el diagnostico, independientemente de las terapias posteriores.
• Por lo general son indicadores de crecimiento, invasión, y potencial metastásico.
• Pueden coincidir con factores predictivos, lo ideal sería aplicar una terapia en base a factores predictivos a aquellas pacientes con factores pronósticos adversos.
• Debe presentar – Validez analítica – Validez clínica – Utilidad clínica
•Fácil realización e interpretación •sin agotar muestra •no excesivamente costoso
Factor pronóstico (FP) Descripción
Edad/Raza < 35 años y > 65 años Negra
Detección Screening mejor que clínico. La densidad mamográfica no es factor FP
TNM Ganglionar 0 96% 1-3 86% >4 66%
Histología Ductal/lobulillar varía con el tiempo Micropapilares/metaplásicos
Grado histológico Nottingham Histological score 3-9. Variabilidad interobsevador
Invasión linfo/vascular peritumoral valor FP independiente? Utilidad clínica controvertida
Receptores hormonales RE y RP. Varía con el tiempo.
HER2 FP negativo, especialmente en ausencia de terapia dirigida.
Ki67 Metaanálisis 12000 pacs Mala validez analítica
• Se han identificado muchos factores pronósticos a lo largo de los años, mediante el estudio de una/dos poteinas con técnicas principalmente de IHQ
• La mayoría no se han implementado en práctica clínica
– Falta de confirmación en otros estudios
– Las diferencias obtenidas no eran los suficientemente grandes para utilidad clínica
– Dificultad técnicas: ej: uPA /PAI-1
• Los TILs parecen tener valor pronóstico especialmente en TN y HER2 positivos. • Habría una correlación linear: a mayor % deTILs (estromales), mejor pronóstico ¿Utilidad clínica?
¿A qué paciente añado QT?
1. Guías clínicas/ recomendaciones de paneles de expertos
2. Intento de aproximación más matemático
3. Modelos pronósticos moleculares
St. Gallen’s Recommendations/Guidelines ASCO guidelines ESMO guidelines SEOM NCCN
Nottingham prognostic index Adjuvantonline Predict tool
Test genómico Oncotype/Mamaprint PAM50/Endopredict GGI/BCI/IHC4
EXPERIENCIA ONCÓLOGO
Nottingham Prognostic Index • Primer modelo, descrito en 1982 (Haybittle/Blamey)
• Fórmula: NPI = (0,2 x S) + N + G
2.08–2.4, Good (GPG) 2.42 to <3.4; Moderate I (MPG I) 3.42 to <4.4, Moderate II (MPG II) 4.42 to <5.4, Poor (PPG) 5.42 to <6.4 and very poor (VPG) 6.5–6.8
Aunque fue estudiado en mujeres sin terapia adyuvante, se ha validado más recientemente (EJC Blamey 2007 )
Cálculo de Riesgo individual: -3.0079 x NPI2 + 12.295 x NPI + 83.84
• iNPI Esta reclasificación incrementa en un 10% a los pacientes de los
grupos más extremos, menos dudas para el clínico
• iNPI Esta reclasificación incrementa en un 10% a los pacientes de los
grupos más extremos, menos dudas para el clínico
-Clasifica el CM con 10 biomarcadores IHQ en 7 grupos diferentes (3 luminales, 2 basales/p53, 2 HER2/ER). -Validación en curso
NPI+: trata de integrar información clinico/patológica (TNM, LVI, PgR,Mit) con las diferentes biologías moleculares del CM.
AdjuvantOnline
• Se basa en los datos de mortalidad recogidos por el SEER (surveillance, Epidemiology and End Results )
• El programa estima la mortalidad anual por cáncer de mama correspondiente a los factores pronósticos introducidos. Los datos resultantes provienen de la base del SEER para pacientes con las mismas caracterísitcas.
• La versión (Version 8) estima la supervivencia a 10 años con la combinación del registro SEER y teniendo en cuenta el beneficio esperado del tratamiento administrado (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group, 2005).
J Clin Oncol 23:2716-2725
Ha sido validado con éxito en poblaciones independientes : -Estudio Canadiense (Olivotto JCO 2005)
-Paises Bajos (Mook et al, 2009) y Reino Unido (Campbell et al, 2009)
Especialmente eficaz en SG -No tanto en recaídas puesto que el SEER no las recoge -Pierde efectividad en pacientes jóvenes <35a o con factores adversos (LVI)
PREDICT • El modelo proviene de un registro de tumores de 5694
mujeres tratadas en East Anglia entre 1999-2003. Los modelos de mortalidad en CM para RE positivos o negativos se originan usando riesgos proporcionales de Cox ajustando para factores pronósticos y modo de detección. Las estimaciones de supervivencia para una paciente individual se basan en la media de comorbilidad de las mujeres con CM de edad similar.
• Predict: tan bueno como adjuvant! En SG y específica por CM (BCSS)
• Predict+ añade HER2: mejora la estimación en BCSS por CM vs Adjuvant y predict
PREDICT VALIDACIÓN Registro West Midlands Cancer
Intelligence Unit >5000 pacs
Registro British Columbia (validación Adjuvant!)
EJEMPLO: Mujer de 57 años T1cN0M0 RE+,HER2 neg, grado 3, Ki67 30%
NPI: 0,2 x S(1,6) + N(1) + G(3) = 4,32 MPG1 Riesgo individual: 81%
Adjuvantonline
Predict
• Plataformas genómicas: estudio mediante diferentes técnicas (microarrays, RT-PCR, NanoString..), de la expresión de genes que se correlacionan con el pronóstico
Modelos moleculares
Expresión de GENES
PROLIFERACIÓN RE
Test genómico
Oncotype DX
Mamma Print
PAM50 Endo
predict BCI GGI
Rotterdam signature
Genes 16+5 70 50+5 8+3 2+5 97/8 76
Tipo muestra
FFPE Congelado
FFPE FFPE FFPE FFPE
CongeladoFFPE
Congelado
Análisis central central
local local
central
central
central
Resultado RS
Continuo
Bajo/alto
ROR Continuo
Subgrupos Bajo/alto Continuo Bajo/alto Bajo/alto
Test genómico
Oncotype DX
Mamma Print
PAM50 Endo
predict BCI GGI
Rotterdam signature
Genes 16+5 70 50+5 8+3 2+5 97/8 76
Tipo muestra
FFPE Congelado
FFPE FFPE FFPE FFPE
CongeladoFFPE
Congelado
Análisis central central
local local
central
central
central
Resultado RS
Continuo
Bajo/alto
ROR Continuo
Subgrupos Bajo/alto Continuo Bajo/alto Bajo/alto
Oncotype DX Prosigna Mammaprint Endopredict
Pronóstico recidiva a 5 años
IA: bajo RS* IB: resto RS*
IB IB IB
Pronóstico riesgo recidiva a 10 años
IB IB - IB
Predicción beneficio a quimioterapia
IA: bajo RS IB: resto RS
- - -
Nivel de evidencia Guía SEOM 2015
El CM RE+ tienen un riesgo de recaída importante más allá de 5 años.
Test genómico
Oncotype DX
Mamma Print
PAM50 Endo
predict BCI GGI
Rotterdam signature
Genes 16+5 70 50+5 8+3 2+5 97/8 76
Tipo muestra
FFPE Congelado
FFPE FFPE FFPE FFPE
CongeladoFFPE
Congelado
Análisis central central
local local
central
central
central
Resultado RS
Continuo
Bajo/alto
ROR Continuo
Subgrupos Bajo/alto Continuo Bajo/alto Bajo/alto
El CM RE+ tienen un riesgo de recaída importante más allá de 5 años.
Test genómico
Oncotype DX
Mamma Print
PAM50 Endo
predict BCI GGI
Rotterdam signature
Genes 16+5 70 50+5 8+3 2+5 97/8 76
Tipo muestra
FFPE Congelado
FFPE FFPE FFPE FFPE
CongeladoFFPE
Congelado
Análisis central central
local local
central
central
central
Resultado RS
Continuo
Bajo/alto
ROR Continuo
Subgrupos Bajo/alto Continuo Bajo/alto Bajo/alto
El CM RE+ tienen un riesgo de recaída importante más allá de 5 años.
Test genómico
Oncotype DX
Mamma Print
PAM50 Endo
predict BCI GGI
Rotterdam signature
Genes 16+5 70 50+5 8+3 2+5 97/8 76
Tipo muestra
FFPE Congelado
FFPE FFPE FFPE FFPE
CongeladoFFPE
Congelado
Análisis central central
local local
central
central
central
Resultado RS
Continuo
Bajo/alto
ROR Continuo
Subgrupos Bajo/alto Continuo Bajo/alto Bajo/alto
Importante selección de pacientes candidatas a terapia endocrina extendida
Todavía necesitamos los datos de los estudios prospectivos en marcha Resultados preliminares rama bajo riesgo de TAILORx Sparano et al, New England 2015
• ¿No se podría obtener una información similar con los datos de un estudio AP rutinario?
Cuzick et al, JCO 2011
Score inmunohistoquímio IHC4
(RE, RP, HER2 y ki67) Modelo matemático integra información cuantitativa de un laboratorio central.
No es reproducible a nivel local
• Las plataformas genómicas complementan la información anatomo-patológica, no la sustituyen.
• De hecho, las plataformas están intentando incorporar información clinicopatológica para mejorar su capacidad pronóstica:
– RSCP
– Epclin
– ROR
Presentado en SABCS 2015. Dowsett M
Presentado en SABCS 2015. Dowsett M
COMBINAR INFORMACIÓN CLINICO-PATOLÓGICA
+ MOLECULAR
¿Cuál es el futuro?
•Es un marcador pronóstico no sólo en CMM sino también CM precoz. •Creciente interés no sólo en el contaje de CTCs, sino como fuente de estudio de expresión protéica, ARN y mutaciones de ADN. Análisis funcionales exvivo
Todavía quedan muchas cuestiones por dilucidar, -El principal problema es su escaso número (1-10 cel/mL), Vm 1-2,4h -Gran variabilidad interobservador -Selección de células ¿EMT? -Significado de mutaciones encontradas (no hay dos CTCs iguales)
CTCs
•Parece más sensible que CTCs. Se ha relacionado con carga tumoral. Valor pronóstico •Se podría monitorizar la aparición de mutaciones resistentes. valor predictivo •Se necesita validación analítica, clínica y utilidad clínica.
ADN tumoral circulante
• Los autores detectan cambios genéticos en la enfermedad residual con respecto al tumor primario y que se confirman en el estudio de la metástasis
• Se pueden detectar mutaciones resistentes en ctDNA meses antes de la recaída.
• No es válido para pacientes con enfermedad cerebral.
Desgraciadamente la complejidad genómica va más alla de la mutación de los genes..
Conclusiones
• No existe “El Modelo Pronóstico”
• Como clínicos debemos ser capaces de incorporar la información clínico/patológica y molecular a la hora de tomar decisiones: – Ya somos capaces de identificar un grupo de pacientes de tan
bajo riesgo, que no se justifican los riesgos de la quimioterapia
– Sin embargo, debemos tener claro que la información molecular debe interpretarse con precaución en aquellas pacientes con factores de mal pronóstico clínicos.
• Esperando los resultados de los estudios prospectivos que añadirán además información predictiva de respuesta..