Metabolismo de lípidos

Ac. Grasos: 9 kcal./mol

H de C: 4 kcal/molMayor densidad de energía

Los lípidos como fuente de energía

Los lípidos encierran mucha más energía en un dado volumen

Glucógeno muscular0.15 kg (0.4%)

Lípidos15 kg (85%)

Proteínas6 kg (14.5%)

Glucógeno hepático0.08 kg (0.2%)

En una persona de 70 kg:-100.000 kcal. como lípidos (TAG)- 25.000 kcal. en proteínas- 600 kcal. en glucógeno- 40 kcal. Como Glc

Esa persona tiene esas 100.000 kcal. en 11 kg de TAG.

Si fuera glucógeno necesitaría 55 kg para alcanzar esa cantidad.

Degradación de TAG y AG:señalización, movilización y activación

Células adiposas

Tejido adiposo.

Tejido conectivo blando que:

- Almacena lípidos

- sirve como amortiguador y aislante

- Posee numerosas funciones de regulación del metabolismo en general: metab. de los lípidos, homeostasis de la glucosa, la inflamación, la angiogénesis, la hemostasia (regulación de la coagulación de la sangre), y la presión arterial

Señalización

Los TAG son movilizados en respuesta a una baja [Glc] en sangre (glucemia).En esas condiciones:- Baja la insulina- Sube el glucagón- Sube la adrenalina

Se promueve el uso de ác. grasos y proteínas como fuente de energía

Receptor ß2-adrenérgico

Lado extracelular

CitoplasmaDominio de unión a protG

Sitio de fosforilación

Sitio de fosforilación

Dominio de unión a protG

Carbohidrato

Carbohidrato

Sitio de unión de H

1. El receptorune la hormona

2. La prot G cambia su GDP por GTP y se disocia de ß y

3. La prot. blanco se une a GTP-Gs

4. Se hidroliza el GTP y la GTP-Gs se disocia

5. Gs se reasocia con la SU ß y y el

receptor

Adenilato ciclasa

Teofilina ΘCafeína Θ

Activación de la PKA: rol del AMPc

cafeínateofilina

guanina adenina

Adrenalina

Amplificación

Amplificación

Amplificación

Amplificación

Adenilatociclasa

cAMP 10-6 M

Kinasa

Enzima activada

Producto

10-10 M

La amplificación de la señal es de varios órdenes de magnitud

La albúmina sérica transporta los AG a su lugar de utilización

AS:-66 kDa- pI4,9- 50% de las prot. séricas

AG cad. larga - Alb

Membranaplasmática

Membranamitocondrial

externa

Membranamitocondrial

interna

Prot. de unióna AG

AcilCoA

Carnitina

CoASH

AcilCarnitina

ß-oxidación

AcetilCoA

Cuerpos cetónicos(hígado)

CK

Carnitina

CoASH

AcilCoA

La degradación de AG es un

proceso mitocondrial

1. Transporte a través de la membrana por FABP.

2. Activación de los AG.

3. Transporte a la matriz mitocondrial.

4. ß-oxidacíon5. Producción de

cuerpos cetónicos o respiración del AcCoA

La activación de los AG consume energía

Adenina

Ác. graso + CoASH acilCoA + AMP + PPi

PPi 2 Pi

Adenina

AG AcilCoA

AcilCoASinte-tasa

CAT I

AcilCoA

CarnitinaAcilCarnitina

AcilCarnitina

AcilCoACarnitina

Carn.-acilcarn.

translocasa

CAT II

Citosol

MMinterna

MMexterna

Matriz

ß-oxidación

Los AG de cadena larga necesitan de

un transporte específico

Carnitina Acilcarnitina

AcilCoADH

EnoilCoAhidratasa

ßOHAcilCoADH

ß-cetotiolasa

oxidación

AcilCoA

trans 2 enoilCoA

L-ß hidroxiacilCoA

ß cetoacilCoA

La ß oxidación remueve

unidades de 2 C de los

AG

PalmitoilCoA + 7 CoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 H2O 8 AcCoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7 H+

7 FADH2 + 3.5 O2 7 FAD + 7 H2O 14 ATP7 NADH + 7 H+ + 3.5 O2 7 NAD+ + 7 H2O 21 ATP

8 AcCoA + 16 O2 + 96 Pi + 96 ADP 8 CoA + 96 ATP + 104 H2O + 16 CO2

PalmitoilCoA + 23 O2 + 131 Pi + 131 ADP CoA + 131 ATP + 146 H2O + 16 CO2

Menos 2 ATP de la activación: 129 ATPSe conserva el 80 % de la energía

La oxidación de los AG genera gran cantidad de ATP y agua

La oxidación de los AG permite a algunos

animales sobrevivir por períodos largos sin agua

Los AG insaturados requieren de pasos adicionales durante la ß oxidación

ß oxidación(3 rondas)

ß oxidación(3 rondas)enoilCoA

isomerasa

1 ronda de ß oxidación y

primer paso de la segunda

2,4-dienoil CoA reductasa

enoil CoA isomerasa

ß oxidación(4 rondas)

LinoleilCoA (cis 9, cis 12)

cis 3, cis 6

trans 2, cis 6

trans 2, cis 4

trans 3

trans 2

5 acetilCoA

3 acetilCoA

1 acetilCoA

PropionilCoA AcetilCoA

Los AG de cadena impar rinden acetilCoA y propionilCoA

El propionilCoA se transforma en succinilCoA

PropionilCoA

D-metilmalonilCoA

D-metilmalonilCoA

L-metilmalonilCoA

SuccinilCoA

PropionilCoAcarboxilasa

MMCoAepimerasa

MMCoAmutasa

Biotina

Coenzima B12

Biotina

Vitamina B12

5´-deoxiadenosil, Me, OH, CN

Regulación

- Movilización: hormonal

- Transporte a la mitocondria: CAT I inhibida por malonilCoA

- Niveles de NADH y FADH2

- Suministro de CoASH

Síntesis de cuerpos cetónicos

tiolasa

HMGCoAsintasa

HMGCoAliasa AcetilCoA

ß-OH butiratoDH

ß-OH butirato Acetona

Aceto acetilCoA

HidroximetilglutarilCoA

Aceto acetato

ß-OH butirato

acetoacetato

acetoacetilCoA

ß-OH butiratoDH

succinil

succinato

tiolasa

SuccinilCoA: acetoacetato CoA

transferasa

Degradación de cuerpos cetónicos

Síntesis de AG

Los AG son sintetizados alargando la cadena en 2 C por ronda. El dador es el AcCoA y el C se incorpora como malonil CoA

AcCoA + ATP + HCO3- malonilCoA + ADP + Pi + H+

La AcCoA carboxilasa es un gran complejo. En E. coli es un complejo multuSU que contiene a la BCP (2 SU 22.5 kDa), biotina Casa (2SU 51 kDa c.u.) y TCasa (2 SU 30 kDa)En mamíferos: 2 SU de 230-290 kDa. En mamíferos hay ACC (t. ediposo) y ßACC (en sitios que oxidan pero no sintetizan AG).

Síntesis de AG

brazode

biotina

Lys

BCP

BCPBiotina

carboxilasa

Transcarboxilasa

BCPMalonilCoA

La AG sintasa, un complejo de 7

actividades

En bacterias y cloroplastos: 7 polipéptidos diferentes

En levaduras y hongos: 2 polipéptidos

En mamíferos: 1 polipéptido

La AG sintasa es un dímero en mamíferos

AG sintasa de hongos AG sintasa de mamíferos

AcetilCoA Acetil-S-ACP

grupo fosfopantoteína

Proteína transpor-tadora de acilos

Los sustratos, malonil CoA y acetil CoA, se unen covalentemente al complejo a través de un grupo -SH

MAT (1a) MAT (2a)

KSKS KS

MAT (1b)

KS (2b)3

4

5MAT (2a)

MAT (1b)

NADP NADPH + H+

NADPH + H+ NADP+

CO2 ATP ADP + Pi

CO2

Reacciones 3 a 5, 7 veces

Actividades:1a. Transferencia de 1 acetilo desde AcCoA al ACPmalonil/AcCoA ACP transacetilasa (MAT)2a. Carga de ß cetoacil ACP sintasa (KS o ez. condensadora)1b. Formación de malonil ACP (MAT)2b. Acoplamiento del acetilo al Cß del malonilACP (de la misma o de otra SU)(KS)3, 4 y 5. Reducción, deshidratación y reducción del cetoacilACP para formar butirilACP.2a a 5. 7 veces hasta tener palmitoilCoA6. Hidrólisis del tioéster para generar palmitato.

Origen del AcCoA citosólico

Regulación

HdeCdietario

Glucosa

Síntesisde AG

Degradaciónde AG

Glucólisis,Complejo

PDC AG

Glucemiaalta

Glucemia baja

Insulina Glucagon

InactivaFosfatasa 2A PKA – AMPK*

AcetilCoA MalonilCoA

Varios pasos

AcilCoA

Acil-Carnitina

CAT I

Acil-Carnitina

Carnitina

AcilCoA

ß-oxidación

Mitocondria

*La fosforilación es dependiente de la protein kinasa dependiente de AMP. El rol de la PKA es probablemente fosforilar e inactivar a la PP2A

MalonilCoA

PalmitoilCoA

Citrato

AcetilCoA

Citratoliasa

ACC Glucagon, adrenalina

Síntesis de colesterol

Miconazol,econazolplantas animales

hongos

Quilomicrón

AcetilCoA

ßOH metilglutarilCoA

OH metilglutarilreductasa

Insulina

Glucagon

Estimula proteólisisde HMGCoA reductasa

Mevalonato

Ésteres de

colesterolEndocitosis

mediada porreceptor

LDL-colesterol

Colesterol

TCACNCCAC

Síntesis de tromboxanos y

leucotrienos

Fosfolípido de membrana que contiene araquidonato

Fosfolipasa A2 Lisofosfolípido

Araquidonato

Actividad ciclooxigenasa

de COXAspirina, ibuprofeno

Actividad peroxidasa de

COX

Otras prostaglandinas Tromboxanos

Eicosanoides

AINES

Funciones: procesos de inflamación, dolor, coagulación

Prostaglandina E1(PGE1)

Tromboxano A2

Leucotrieno A4

Tipo Receptor Función

PGI2 DP2VasodilataciónInhibe la agregación plaquetaria

PGE2

EP1

BroncoconstricciónTracto gastrointestinal: contracción del músculo liso

EP2

BroncodilatadorTracto gastrointestinal: relaja el músculo lisoVasodilatación

EP3

↓ Secreción ácida del estómago↑ Secreción mucosa del estómagoEn embarazadas: contracción uterinaContracción del músculo liso del estómagoInhibe la lipolisis

InespecíficosHiperalgesiaPirógeno

PGF2α FPContracción uterinaBroncoconstricción

Funciones de las prostaglandinas

Prostaciclinas (PGI2): vasodilatación e inhibición de la agregación plaquetaria;

Tromboxanos (TXA2): vasoconstricción y activación de la agregación plaquetaria;

Leucotrienos: quimiotaxis y activación de los neutrófilos, vasoconstricción, aumento de la permeabilidad vascular (más que la histamina)

Lipoxinas: vasodilatación, inhibición de la adhesión de los PMN, intervienen en la detención de la inflamación,

Funciones de los demás eicosanoides

Ác. docosahexaenoico 22:6(n-3)

Ác. eicosapentaenoico 20:5(n-3)

Ác. araquidónico 20:4(n-6)

36

Ác.  linolénico 18:3(n-3)

Ác.  linolénico 18:3(n-6)

Ác.  linoleico 18:2(n-6)

Tomado de: http://www.pharmacologyweekly.com/articles/fish-oil-omega-3-fatty-acids-EPA-DHA-Lovaza-platelet-inhibition-bleeding-risk-mechanism

Aceite de pescado (AG 3)

Aceite de pescado (AG 3)

Membrana celular(plaquetas y vasos)

Relación 3:ác. araq.

Ác. araquidónico.

Factor activadorde plaquetas (PAF)

Otras plaquetas tiempo de sangríahasta 40%

agregación plaquet.inducida por ADP,

colágeno

(tromboxano A2)- activ. de plaquetas

(prostaciclina)- actividad anti

plaquetas

(vasodilatación, edema y dolor)