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04/10/2014
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EL sistema delcomplementoDoris Agapito Pantadoris.agapito@gmail.com
PLAN DE ESTUDIO1. INTRODUCCIN2. VAS DE ACTIVACIN3. FUNCIONES4. REGULACIN5. DEFICIENCIAS
Plan de estudio:1. Introduccin2. Activacin de las vas del complemento.3. Funciones del sistema de complemento.4. Regulacin de la activacin del complemento.5. Deficiencias.
COMPLEMENTO
Sujeto a regulacin ocontrol para no daar las
clulas del husped
Su activacin causainflamacin y dao tisular
Funcin: Defensa frente apatgenos QU ES?
CONJUNTO DEMS DE 30PROTENAS
Circulantes Demembrana
PROENZIMASINACTIVAS QUENECESITAN SERESCINDIDAS
Seactivanen
cascada
MECANISMOS DELA INMUNIDADINNATA Y ELPRINCIPAL
EFECTOR DE LAINMUNIDAD
MEDIADA PORANTICUERPOS
Hay componentes que seabrevian con la letra C y unnmero:
Otros se representan conletras maysculas: BB DD II HH PP (factores)(factores)
Una vez escindidos sedesignan con sufijos
a: Es el fragmento mspequeo y b: el msgrande. EXCEPTO: C2
ESCINDIR, DIVIDIR, CORTAR, CLIVAR COMPONENTESVa
Clsica C1q,C1r, C1sC2, C4
Regulacin C1 INH
Va delas
Lectinas
MBLMASP-1 MASP-2C2, C4
VaAlterna
C3Factor BFactor DPROPERDINA
RegulacinFactor H
Inactivacinde C3b y
C4b
Enzima: Factor ICofactores: C3b:
Factor HMCPCR1
Cofactores: C4b:C4BPCR1MCP (CD46)
Va FinalComn
C5b,C6.C7,C8,C9Regulacin:HRF (CD59)Protena S
Receptores CR1 (CD35): C3bCR2 (CD21):C3bi,C3dg/C3d
CR3 (CD11b/CD18): C3biCR4 (CD11c/CD18):C3bi
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Plan de estudio:
1. Introduccin2. Activacin de las vas del complemento.3. Funciones del sistema de complemento.4. Regulacin de la activacin del complemento.5. Deficiencias.
VA CLSICAALTERNALECTINAS
2. ACTIVACIN DE LAS VAS DEL COMPLEMENTO
Vas deactivacin
Pasos inicialesdiferentes.
Componentecentral: C3, elms abundante
Pasos finalescomnes.
I. INNATA I. INNATAINMUNIDADADAPTATIVAINMUNIDADADAPTATIVA
Vas de Activacin
Qu estmulosinducen suactivacin
ACTIVADORES
Cul es laestructura de lasCONVERTASAS:
C3 y C5
Cul es laestructura delComplejo deataque a
membrana: MACo Va Ltica
ACTIVACIN DE LA VA CLSICAC1 (C1q, C1r2, C1s2) La va clsica se pone en marcha cuando C1q se une
al fragmento Fc de anticuerpos IgG (1,2,3) o IgMque hayan interactuado previamente con el antgeno
C1q reconoce losdominios CH2 de laIgG y CH3 de la IgM
Activadores:INMUNOCOMPLEJOS + C1(C1q-C1r2-C1s2)Escinde C4 y C2
CONVERTASA de C3:C4bC2aEscinde a C3
CONVERTASA de C5:C4bC2aC3b
Va clsica
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VA DE LAS LECTINAS MBL=MBL= MannoseMannosebindingbinding lectinlectin))
ACTIVADORES: Se produce por la unin depolisacridos microbianos con residuos deManosa a la lectina plasmtica : MBL
Activadores: Fijacin de MBL a residuosde manosa de las superficies bacterianasactiva a MASP1 y MASP2 (serinproteasasparecidas a C1r y C1s)
Clivaje de C4 y C2CONVERTASA de C3:C4bC2aClivaje de C3
CONVERTASA de C5:C4bC2aC3b
VA DE LAS LECTINAS
Estado de activacinpermanente en bajonivel.En el plasma el C3bse hidroliza C3(H20),se une al factor B y esclivado por DForma CONVERTASAde C3 y se generannuevos fragmentos deC3b y C3a.C3b es inestable enfase fluida.
VA ALTERNATIVA
Para que se active la va alternativa es necesaria lapresencia de superficies activadoras
Superficies de patgenos C3b inactivado
Inicio de activacin: C3b en lasparedes del microorganismo.
Se une y escinde el factor B (Ba yBb) por el factor D.
Complejo formado: CONVERTASAde C3 = C3bBb.
Properdina la estabiliza El complejo escinde a C3 (C3a yC3b) con elevada produccin deC3b
Se une C3b y forma laCONVERTASA de C5: C3bBbC3b
VIA ALTERNATIVA
Degradacin del componente C3
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Va ltica comn o formacin del MACCONVERTASA de C5 DE LA VA CLSICA, ALTERNA Y LECTINA
C5a C5bC5
C5b, C6, C7, C8 y C9 (n=1-19)
MAC=Complejo de Ataque de membrana
Se promueve la formacin de poros con flujo libre desolutos y iones que termina en lisis celular
Complejo de ataque de membrana(MAC)
Poli-C9
C4b2a
Plan de estudio:
1. Introduccin2. Activacin de las vas del complemento.3. Funciones del sistema de complemento.4. Regulacin de la activacin delcomplemento.
C5b-C9
Opsonizacin de microorganismosFacilitar la endocitosis de los patgenos por las clulasfagocticas.Mediada por opsoninas: C3b, C4bReceptor especfico para C3b y C4b: CR1 (CD35)
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Opsonizacin y fagocitosis Opsonizacin mediada poranticuerposSe induce eficazmente lafagocitosis de Microorganismos siadems de ser opsonizados porC3b, estn cubiertos de Ab IgGque se une a sus receptores Fc
LISIS CELULAR ESTIMULACIN DE REACCIONES INFLAMATORIAS
Generacin de la Reaccin inflamatoriaC5a y C3a:anafilatoxinas Estos componentes se unena receptores especficos enmastocitos y basfilosInducen degranulacin yliberacin de histaminaAumenta la permeabilidadvascular y el flujo sanguneoSe reclutan ms clulas alfoco infeccioso
Productos de degradacin de C3b potencianla respuesta de LBEste fenmeno deentrecruzamientodisminuye notablemente(entre 100 y 1000 veces)la concentracin delantgeno requerido parainducir la activacin declulas B
Interaccin C3d-CR2 con laFDCRetencin antignica porFDC, rol en maduracin deRpta I. Humoral,
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REMOCIN DE COMPLEJOS INMUNES (CI)
Papel del CR1 en la depuracin de CI circulantes
Para ejercer sus funciones efectoras es necesario la interaccin de las protenasdel complemento con sus receptores.
LOS RECEPTORES DEL COMPLEMENTORECEPTOR LIGANDOS FUNCIN DISTRIBUCIN TISULAR
CR1 (CD35) C3b,C4b,iC3b TRANSPORTA INMUNCOMPLEJOS PARASU ELIMINACIN, ESTIMULA LAFAGOCITOSIS
TODAS LAS CLULAS DE LASANGRE SALVO PLAQUETAS
CR2 (CD21) C3d,C3dg,iC3b CORRECEPTOR PARA ACTIVACIN DELLINFOCITO BATRAPA ANTGENOS EN CENTROSGERMINALESRECEPTOR PARA EL VIRUS EPSTEINBARR
LINFOCITOS B Y CLULASDENDRTICAS FOLICULARES
CR3 (CD11b/CD18) iC3b, ICAM-1 ESTIMULA LA FAGOCITOSISADHESION
FAGOCITOS, NEUTROFILOSNK
CR4 (CD11c/CD18) iC3b ESTIMULA LA FAGOCITOSIS FAGOCITOS, NEUTROFILOSNK
C1qR C1q ESTIMULA LA FAGOCITOSIS YELIMINACIN DE INMUNOCOMPLEJOS
MONOCITOS, MACRFAGOS,PLAQUETAS Y CLULASENDOTELIALES.
C5aR C5a (C4a, C3a) ACTIVACIN Y QUIMIOTAXIS FAGOCITOS, MASTOCITOS YBASFILOS.
Plan de estudio:
1. Introduccin2. Activacin de las vas del complemento.3. Funciones del sistema de complemento.4. Regulacin de la activacin delcomplemento.
Protenas reguladoras de la activacin delcomplemento (RCA) MECANISMOS REGULADORES
Inhibir protenas activadoras. Inhibir la formacin de
CONVERTASAS. inhibir la formacin del MAC
PLASMA:Factor H : alternaC4BP : clsica
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REGULADORES DE LAS CONVERTASASDE C3
C4bC2a (clsica)C3bBb (alterna)
Inhibicin de la CONVERTASA de C3 DAF Y CR1 disocian las CONVERTASAS de la va alternay clsica.MCP (y CR1) acta como cofactor de la escisin proteolticadel C3b mediada por el factor I, se produce iC3b
CONVERTASA deC3 alternativa
DAF Y CR1desplazan Bb de C3b
Reguladores de la fase ltica
1 . - P RO T E I NAS P L ASMT I CASProtena Conc. plasmtica FuncinInhibidor de C1 (C1 INH) 200 ug/ml Inhibidor de serina proteasa , se une a C1r y C1s, y los disocia
de C1qFactor I 35 ug/ml Escinde mediante protelisis C3b y C4b, usando C4BP, factor
H, CR1 o MCP como cofactoresFactor H 480 mg/ml Acelera la destruccin de la CONVERTASA de C3 de la va
alternativa. Acta como cofactor para la protelisis de C3b porel factor I
Protena que une C4 (C4BP) 300 ug/ml Provoca la disociacin de las subunidades de la C3CONVERTASA de la va clsica.Cofactor para la escisin del C4b mediada por el factor I
Protena S (VITRONECTINA) Se une al complejo C5b C7 e impide la insercin del MAC
PROTENAS REGULADORAS Las protenas reguladoras del complemento protegen los tejidos propios Las producen las clulas de mamferos y no los microbios Algunas son solubles, otras expresadas en la membrana de nuestras clulas
2 . - P RO T E I NAS DE MEMBRANAProtena Distribucin Funcin
MCP o CD46Protena cofactor demembrana
LEUCOCITOS, CLENDOTELIALES, CLEPITELIALES
Cofactor para la escisin mediada por elfactor I de C3b y C4b
DAF o CD55Factor Acelerador de laDegradacin
CLULAS SANGUNEAS,C.ENDOTELIALES Y C.EPITELIALES
Bloque la formacin de laC3 CONVERTASA
CD59PROTECTINA
CLULAS SANGUNEAS,C.ENDOTELIALES Y C.EPITELIALES
Bloquea la unin del C9 e impide laformacin del MAC
CR1 o CD35Receptor delcomplementotipo1
FAGOCITOSMONONUCLEARES,NEUTRFILOS, LINFOCITOS B,ERITROCITOS, EOSINFILOS,CDF
Provoca la disociacin de las subunidadesde la C3 CONVERTASACofactor de la escisin mediada por elfactor I de C3b y C4b
PROTENAS REGULADORAS
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Dficit de protenas reguladoras delcomplemento
Deficiencias hereditarias de las protenas reguladorasdel complemento dan lugar a una activacindescontrolada y patolgica del complemento.
1.-Dficit del C1INH causa Edema AngioneurticoHereditario, enfermedad autosmica dominante.Existe la forma adquirida asociada a enfermedadeslinfoproliferativas.
Rol del CD59Dficit de CD59 DAF(CD55):Hemoglobinuriaparoxstica nocturna
Brotes recurrentes dehemlisisintravascular.
Conlleva a anemiahemoltica crnica ytombosis venosa
Deficiencias del Sistema delComplemento
Infecciones pigenasrecurrentes (C3)
Infecciones Recurrentespor Neisseria
LES
Infecciones porNeisseria
Cuantificacin de C3 y C4
Complemento hemoltico al 50%
Funcin del complemento va clsica CH50 Funcin del complemento va alterna AH50