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ENFERMEDADES METABÓLICASen el RECIÉN NACIDO

XXVI Curso FUDOCDra. Erna Raimann B.INTA, U. DE CHILE

eraimann@inta.cl

2007

Enfermedades MetabólicasDefinición

! Son trastornos producidos por una variación en lasecuencia codificadora del ADN (Herencia)

! La alteración del metabolismo produce consecuencias(fenotipos) desadaptativos para el individuo(presentación neonatal aguda, retardo mental,desnutrición, daño neurológico, muerte) (Clínica)

! Causa: deficiencia o ausencia de una enzima! Su incidencia global es de 1:3.000 RN

A B C D

E F

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2

1950 1960 1970 1980 1990 2000

0

10

20

30

40

Mortalidad Infantil en Chile.Grupos de Causas Seleccionadas.

Respiratorias

Gastrointestinales

Desnutrición

Malformaciones Congénitas

Ta

sa

s p

or

10

00

Na

cid

os

Viv

os

Años

Enfermedades MetabólicasAntecedentes

• Chile: cambio epidemiológico importante en20 años

• Mortalidad infantil: 7.8/1.000 RN vivos.

• Incidencia global Enfermedades Metabólicases 1/3.000 RN vivos (80 nuevos casos /año enChile)

• INTA, 1992: Centro Referencia NacionalHFA (MINSAL)

• 1998, Programa Pesquisa Neonatal PKU-HCcubre TODOS los RN de Chile

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EIM-Presentación Clínica

• Inicio neonatal agudo• Inicio tardío agudo y síntomasintermitentes

• Síntomas crónicos y progresivos• Síntomas específicos

Enfermedades MetabólicasInicio Neonatal

• RN respuesta a injuria limitada

• Síntomas y signos: rechazo alimentario,vómitos, hipotonía, compromiso deconciencia , coma, convulsiones

• Olor

• Hipotonía axial e hipertonía distal, temblorgrueso, mioclonías: Enf. Orina Olor aJarabe de Arce, Acidurias Orgánicas,Galactosemia

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Enfermedades MetabólicasInicio Neonatal Cuadros característicos

• Hipotonía desde el nacimiento concompromiso de conciencia, dismorfias:Acidosis láctica congénita, C. Krebs,PDH, PC

• Convulsiones : depencia de piridoxina,hiperglicinemia no cetósica, sulfitooxidasa, enf. peroxisomales

EIM-Presentación Clínica

• Pres. Neonatal Tóxica (la más frecuente)

• Período asintomático (horas, días)• Rechazo de la alimentación, vómitos

explosivos• Trastornos de conciencia, apnea,

convulsiones• Ictericia, hepatomegalia, diarrea• olor especial

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EIM- OLORES ESPECIALES

• MSUD(Enf orina olor J.Arce) : azúcar quemada• IVA, AG II (A.Isovalérica): pie sudado• DMC (Déf Múlt Carboxilasa) : orina de gato• Tirosinemia : coliflor cocido• PKU : humedad, ratón

EIM-Presentación Clínica

• Inicio neonatal agudo• Inicio tardío agudo y síntomasintermitentes

• Síntomas crónicos y progresivos• Síntomas específicos

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EIM- EPISODIOSRECURRENTES DE COMA

• Edad de presentación: de 6 meses aadulto

• Curso rápido a la mejoríainexplicada o a la muerte

• Sin causa aparente• Asintomático entre crisis

EIM- TRATAMIENTO INICIAL

• Tratamiento intensivo, catéter venoso central• Suprimir CATABOLISMO ENDÓGENO

(metabolitos tóxicos)• Estimular eliminación metabolitos extrarrenal

(vías específicas). Evitar hipovolemia y fallaprerrenal

• Promover diuresis• Corrección parcial acidosis (pH < 7.15)• Buscar infecciones

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EIM- TRATAMIENTO INICIAL(FRENAR CATABOLISMO)

"Nutrición Parenteral Parcial:"glucosa 10 -12 mg/kg/min"intralípidos 2 - 4 g/kg/ día

"Nutrición Enteral:"glucosa y lípidos"fórmula especial (DIAGNÓSTICO)

EIM- TRATAMIENTO INICIAL- COFACTORES

COFACTORES ENFERMEDAES

TIAMINA (B1) 10-50 mg

BIOTINA 10-20 mg

COBALAMINA (B12) 1-2

mgRIBOFLAVINA (B2) 20-40 mg

CARNITINA (100 mg/kg)

MSUD, Piruvato

Deshidrogenasa

Acidemia Propiónica

Piruvato Carboxilasa

Acidemia Metilmalónica

Aciduria Glutárica

Defecto ! oxidación AG

Acidurias Orgánicas,

Acidosis Láctica

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Muestra Crítica

• Orina: congelar a -20°C (20-30 ml)

• Plasma (o suero): congelar a -20°C (2 ml)

• Sangre en tarjeta de papel filtro(=pesquisa neonatal)

• LCR: 1 ml congelar a -20°C

• Post Mortem: hígado y músculo a -70°C

Casos Clínicos-inicio neonatal• JPS, masc, FN 13/2/1996• PN 4080 g, TN 53 cm, Apgar 9-9• Padres jóvenes, consanguíneos (primos hermanos). Primer

hijo (masc.) falleció 3er día (dejó de alimentarse, coma ymuerte en 24 hrs). 2 hermanas (12 y 7 años) sanas.

• Embarazo y parto normales, alta 3 días• 5º día no succiona, hiporreactivo, hipotónico, coma,

convulsiones, requiere ventilación mecánica• Amonio > 1000 ug%• Aminoácidos : citrulina 3.548 (valor normal 3-35 uM/L),

arginina 36 (valor normal 10-140 uM/L)

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AMINOACIDOS

AMONIO

CARBAMILFOSFATO

ACETIL-CoA

NAGS

N-ACETIL GLUTAMATO

OCT

ORNITINA

CITRULINA

AS

ARGININASUCCINATO

ARGININA

ARGINASA

FUMARATO

UREA

OROTATO

PIRIMIDINAS

ALOPURINOL

ASPARTATO

GLUTAMATO

CPS

HCO3

ATP

AL

MITOCONDRIA

CITOPLASMA

C

I

C

L

O

U

R

E

A

Citrulinemia NeonatalResultados

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Casos Clínicos-inicio neonatal"B.S., fem, F. Nac. 1/5/1995"2ª hija padres jóvenes, no consanguíneos.1 hermana sana. Un hermano de la mamámurió en el período neonatal ¿?"Embarazo y parto normales. PN 3.650 g,TN 50 cm, Apgar 9-9. Alta 48 hrs."7º día irritabilidad, se deja de alimentar."Consultó 8º y 10º día : hospitalización:deshidratación, compromiso de conciencia,acidosis metabólica"16 días: somnolencia,llanto débil, no se despiertaal estimular. Hipotonía conepisodios de hipertonía"Orina : OLOR ESPECIAL"Hermana 18/12/2000

METABOLISMO DE LOS AMINOACIDOS RAMIFICADOS

LEUCINA ISOLEUCINA VALINA

!-ceto-isocaproico !-ceto 3 metilvalérico !-ceto isovalérico

DEFECTO EN DECARBOXILACION

(Deshidrogenasa de cetoácidos aminoácidos cadena ramificada)

isovaleril CoA metilbutiril CoA isobutiril CoA

acetil CoA propionil CoA propionil CoA

acetoacetato acetil CoA

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Enfermedad de la Orina Olora Jarabe de Arce Neonatal

DIAGNÓSTICO EIM - PRESENTACIONNEONATAL 1986-2007

Enfermedad N Edad DG. Mortalidad

MSUD 32 10.5 4

Ac. Org. 17 5.9 7

C.Urea 10 6.2 4

Tirosinemia 3 45 -

Total 61

15(24,6%)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

85-89 90-92 93-96 97-2000 2001-2004

Casos

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EIM-INICIO NEONATAL

Pacientes y Método:

- Casos: 45 pacientes fueron detectadosclínicamente y a través de exámenes selectivosen hospitales y clínicas en Chile.

- Laboratorio: se midió aminoácidoss, ácidosorgánicos, amonemia, ácidos láctico y pirúvico,ácido orótico y carnitina.

RESULTADOS

Enf. Orina Olor a Jarabe de Arce - Presentación NeonatalCasos N = 27Edad diagnóstico x 12.8 días (rango 1-17)Aminoácidos dg.:

Leucina x 1.480 uM/LIsoleucina x 426 uM/LValina x 563 uM/L

Edad actual x 72 meses (5 ms-13 años)

Diálisis peritoneal N =4 (x 2.2 días)

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Enf. Orina Olor a Jarabe de Arce

Resultados Desarrollo Neurológico

#Escala Evaluación de Bayley II < 3 años

#Prueba de Wechsler (WISC-R)$ CI

PRUEBAS:

Bayley II: (N=10) MDI 70 (<50-103)

PDI 69 (<50-100)

WISC-R: (N=6 ) CI 78 (45-95)

1 caso DG Pesquisa Neonatal

5 casos no evaluados

3 casos fallecieron: 2 y 6 ms (sepsis)

RESULTADOS

EIM – INICIO NEONATAL - AO

Acidemias Orgánicas N

Acidemia Propiónica 9

Acidemia Metilmalónica 4

Edad DG. x 5.9 ds (1-10 días)

Amonio x 975 ug%

Edad actual x 47 meses (7-76 ms)

Desarrollo:

Normal o limítrofe 5

Retardo Severo 1

5 muertes a 15 ds,5, 6, 30 y 58 meses

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RESULTADOS

EIM – INICIO NEONATAL - CU

Ciclo Urea N

Citrulinemia 4 Déficit ornitina Transcarb 1

Edad DG. x 5.2 días (5-7 días)

Amonio x 996 ug%

Edad actual x 10 meses

Desarrollo

1 Retardo leve 10 meses

1 Retardo severo 10 meses

3 muertes a 9, 18,y 36 meses

RESULTADOS

EIM – INICIO NEONATAL

Tratamiento :

- Suprimir catabolismo proteico

(glucosa 10-12 mg/kg/min; lípidos 2 g/kg/día)

- Suplementos: L-Carnitina 100-200 mg/kg/día

L-Arginina 300-500 mg/kg/día

- Diálisis Peritoneal: N Duración

MSUD 4/16 1 -2 días

Acidurias Orgánicas 6/10 2 -4 días

Def. Ciclo Urea 3/5 4, 7, 8 días

Total 13

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EIM – INICIO NEONATAL

RESUMEN

Enfermedad N Edad dg Muerte %

(días)

MSUD 27 12.8 2 7.4

Acidurias Orgánicas 13 5.9 5 38.5

Defectos Ciclo Urea 5 6.2 3 60

Total 45 9.5 10 22.2

Muertes ocurrieron en promedio a los 7 meses (5-58 ms)

Defectos de Oxidación de ÁcidosGrasos y carnitina

!Grupo de enfermedades que afecta laproducción intramitrocondrial de energía

!MCAD(Déf. Acil-coA Deshidrogenasa de AG cadena media) es la másfrecuente (1:10.000)

!Cuadro clínico: hipoglicemia hipocetósica,muerte súbita

!Tratamiento: evitar el ayuno, carnitina

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OXIDACIÓN ÁCIDOS GRASOS

! Producción energía (80%) en ayuno tardío!Tejidos: corazón, músculo esquelético!Ahorra catabolismo prroteico! Provee energía para gluconeogésis y

ureagénesis!Cuerpos cetónicos entregan energía a

cerebro

PLASMA CITOPLASMA

Ácidos Grasos Ácidos Grasos (AG)

Cadena Larga (AGCL) AG-AcilCoA

AG-Acilcarnitina

AG-Acilcarnitina

AG-AcilCoa

AG Cadena media (AGCM) AGCM-AcilCoA

AG Cadena corta (AGCC) AGCC-AcilCoA

AcetilCoA Transporte e

CO HMG-CoA

Cuerpos Cetónicos

MITOCONDRIA

1 1

2

3

4

5

1. Acil-CoA Sintetasa

2. CPT I

3. CPT II

4. Espiral "-Oxidacion(LCAD, MCAD, SCAD)

5. Vía HMG-CoA

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DEFECTO "-OXIDACIÓN ÁCIDOSGRASOS - CLÍNICA

!Niño con ayuno > 8 horas presenta letargia,vómitos, hepatomegalia y coma.

!Exámenes:

!Hipoquetosis, hipoglicemia

!Acidosis

!% BUN, % ácido úrico, % Transaminasas

!% Amonio

DEFECTO "-OXIDACIÓN ÁCIDOSGRASOS - DIAGNÓSTICO

! Durante el episodio: ácidos orgánicos,acilcarnitinas

! Inducir Ayuno (Peligro) hipoglicemia, acidosisláctica, hipoquetosis

! Niveles de carnitina total, libre y esterificada! Acilcarnitinas! Actividad enzimática en fibroblastos

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DEFECTO "-OXIDACIÓN ÁCIDOSGRASOS

SCAD (cad.corta)

LCAD (cad. larga)

MCAD (cad.medi a)

EDAD DG. Variable Período Neonatal (stress)

15 meses

AO C6-C10 ADC, ác. etilmaló- nico

C6-C10-C12 C14 ADC

C6-C10 ADC Propionil -glicina

25% muere en 1er episodio

ESPECTRÓMETRO DE MASA ENTANDEM

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Perfil Acilcarnitinas en MCAD

Diagnóstico de alto riesgo con MS/MS-Resultados

Diagnóstico N

Acidemia Propiónica 5

Acidemia Isovalérica 2

Aciduria Glutárica Tipo 1 3

MSUD 2

Citrulinemia 1

MCADD 2

LCHAD 1

Déficit CPT 1 1

Total 17

Año Muestras anormales

1996 24

1997 94

1998 229

1999 236

2000 177

2001 202

962 20 (2.1%)

LCHAD

AP

MSUD

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Espectrometría de Masas en Tandem

• Trasformar el diagnóstico de erroresinnatos del metabolismo dediagnóstico selectivo (síntomas) a

pesquisa masiva (presintomática)

HIPERFENILALANINEMIAS"Herencia Autosómica Recesiva"Gen ubicado en cromosoma 12q"Déficit de la enzima FenilalaninaHidroxilasa (PAH) o de su sistemacofactor (tetra-hidro-biopterina)

"Diagnóstico neonatal posible: elevaciónfenilalanina plasmática

"Tratamiento Restricción Fenilalanina,suplemento cofactor (BH4)

"Incidencia 1:8.000- 1:20.000

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Dr. Asbjørn Følling(1934)

METABOLISMO DE LAFENILALANINA

FENILALANINA TIROSINA

MELANINAEPINEFRINATIROXINA

ÁC.FENILPIRÚVICO

Ác.Fenilacético Ác.Fenilláctico

BH4 1

2

1 Fenilalanina Hidroxilasa

2 Sistema Cofactor BH4

(DHPR)

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MECANISMOS NEUROTÓXICOSEN HIPERFENILALANINEMIAS

• # FA

• $ Síntesis Neurotransmisores

• Alteración Transporte otros AA

• Alt mielinización

• $Densidad Celular, ampli-

• tud placa cortical, organi-

• zación celular

• $Arborización dendritas

• y sinapsis

Causas:

Efectos:

CUADRO CLINICO PKU DG TARDIO(edad diagnóstico 3 años 11 meses)• Consanguinidad: 13,6%• Retardo mental: 100%• olor: 86%• piel blanca: 100%• Pelo, ojos claros: 64%• eczema (alergia): 34%• Convulsiones (espasmos masivos): 30%• alter.conducta (irritabilidad): 68%

Rev. Chil. Ped.(1988), 59(4):235-239

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Fenilquetonuria Diagnóstico Tardío

PKU-DgPrecoz

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Espectrómetro deMasas en Tandem

Lab. Enf.Metabólicas-

INTA

Aminoácidos

Acilcarnitinas

CLASIFICACIONHIPERFENILALANINEMIAS

FENOTIPOMETABOLICO

TOLERANCIA FA(niveles FA < 5 mg%)

*PKU CLASICA < 20 mg FA/kg/día(250-350 mg/día)

*PKU MODERADA 20-25 mg FA/kg/día(350-400 mg/día)

*PKU LEVE 25-50 mg FA/kg/día(400-600 mg/día)

*HIPERFENILALANI-NEMIA LEVE

DIETA NORMAL (FAplasm. < 10 mg%)

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Organización del Programa de PesquisaNeonatal

! Chile está dividido en 13 regiones (15Reg. desde II Sem 2007).! El programa tiene 2 laboratorios: uno enSantiago (Región Metropolitana), el cualanaliza el 76% de las muestras (167.940/año).! El otro laboratorio está en Concepción,ciudad localizada a 520 km al sur deSantiago. Este laboratorio analiza el 24% delas muestras: (50.681/año).

METODOLOGIA

Nivel I" Ministerio de Salud" INTA, U. de Chile" Servicio de SaludOccidente.

Nivel II" Lab. Regional SANTIAGO(167.940 /año)." Lab. RegionalCONCEPCIÓN (50.681/año)." Maternidades

Nivel III" Seguimiento de HFA yPKU, INTA, U. de Chile." HC: Servicios deEndocrinología hospitales.

Organización del Programa depesquisa neonatal en CHILE

Region I

Region II

Region III

Region IV

Region V

Region X

Region IX

Region VIII

Region XI

Region XII

Region VIIRegion VI

Laboratorio RegionalSantiago

LaboratorioRegional

Concepción

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I 4

II 6

III 3

IV 10

V 9

RM 59

VI 4

VII 2

VII +IX+X 36

XI -

XII -

Total 133

Región nºPKU

PKU clásica

Incidencia: 1:12.212 RNEdad de dg: 19.0 ± 10 dsMujeres: 67Hombres: 66FA (mg/dl): 22 ± 8.7Tir(mg/dl): 1.3 ± 0.8

Incidencia GeneralMarzo 1992- Julio 2006

(2.036.480 muestras analizadas)

Enfermedad Nº casos Incidencia

HC 653 1: 3. 319PKU 102 1: 19. 965HFA 158 1: 12. 889

RESULTADOS

Total casos en 14 años: 913 niños

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TRATAMIENTOHIPERFENILALANINEMIAS

# Restricción nutricionalfenilalanina

# Eliminar proteínas animales ylegumbres, restringircereales, frutas y verduras

# Fórmula: Phenex, Phenyl-free

# Vigilar crecimiento# Evaluaciones Psicométricas# Suplementar vitaminas y

minerales# DIETA TODA LA VIDA

Programa Nacional de Búsqueda Masiva deFenilquetonuria e Hipotiroidismo Congénito

Seguimiento Hiperfenilalaninemias

&Clasificar Hiperfenilalaninemia&Iniciar tratamiento con niveles > 10mg/dl&Subvención fórmula especial&Seguimiento mensual: médico y nutricional&Control semanal niveles FA

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TRATAMIENTO DEHIPERFENILALANINEMIAS

• Cuantif. Aminoácidos (FA-Tir): FA > 10 mg/dl

• Suspender ingesta FA• Dar sólo fórmula sin FA

(proteínas., calorías)• 5 días después control FA• si FA < 10 mg/dl introducir

leche materna (omaternizada)

• Control FA dos veces porsemana el primer mes

• Posteriormente 1vez/sem

$ La organización del sistema de salud de Chile, permite queel Programa de Pesquisa se desarrolle en forma óptima.

$ Las coberturas obtenidas en recién nacidos examinados soncercanas al 100%.

$ Se han detectado diferencias en la incidencia de PKU através de Chile. En la IV región la PKU tiene una incidenciade 1: 6.905 RN.

$ Han ocurrido 10 casos falsos negativos: 8 HC (1:254.560RN) y 2 PKU (1: 1.018.240 RN) . De los cuales 7 no fueronexaminados en la maternidad, por alta precoz.

% Después de 14 años de desarrollo se ha prevenido elretardo mental en 913 niños, tanto en PKU como HC.

CONCLUSIONES

Programa Nacional de Búsqueda Masivade Fenilquetonuria e Hipotiroidismo

Congénito, Ministerio de Salud

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El seguimiento en EIMrequiere de equipomultidisciplinario:Médicos, Nutricionistas,Bioquímicos, Neurólogos,Psicólogos,Asistente Social.

.

Segunda Edición

Actualizada, 2003