Control del asma: de la teoría a la práctica clínica

José Pablo Gutiérrez Schwanhauser

Pediatra - Neumólogo

Asma es un síndrome clínico caracterizado por un aumento de la respuesta del árbol traqueo bronquial a una variedad de estímulos. Los síntomas predominantes son disnea paroxística, sibilancias y tos, que pueden variar de leves y casi indetectables a formas severas y refractarias (status asthmaticus). La manifestación primaria de la hiperreactividad es una obstrucción variables de las vías aéreas. Esta puede tener fluctuaciones espontáneas en la severidad de la obstrucción, mejoría sustancial con el uso de broncodilatadores o esteroides o un aumento de la obstrucción causada por otros medicamentos.

Asma: definición

Component 3: Component 3: Pharmacologic TherapyPharmacologic Therapy

Environmental risk factors (causes)Environmental risk factors (causes)

INFLAMMATIONINFLAMMATION

AirwayAirway Airflow Airflow hyperresponsivenesshyperresponsiveness limitation limitation

PrecipitantsPrecipitants

Adapted with permission from Stephen T. Holgate, M.D., D.Sc.Adapted with permission from Stephen T. Holgate, M.D., D.Sc. Symptoms Symptoms

Asthma is a chronic inflammatory disorder of the airways.Asthma is a chronic inflammatory disorder of the airways. A key principle of therapy is regulation of chronic airway inflammation.A key principle of therapy is regulation of chronic airway inflammation.

Genes

Asma

• Enfermedad descrita por los síntomas producto de:

• Inflamación de la vía aérea• Grados variables de obstrucción de las

vías aéreas• Hiperreactividad bronquial• Hipersecreción bronquial• Hipertrofia de músculo liso• Componente genético • Resistencia selectiva a medicamentos

La prevalencia del asma está aumentando al ritmo más elevado en los niños

Tendencias en prevalencia de asma, por edad, en EE.UU. (1985–1996)

1. Braman SS. Chest 2006; 130: 4S–12S.

Edad (años)<1818 - 4445 - 6465+Total (toda edad)

80

70

60

50

40

30

2085 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96

Tasa/1

,000 p

ers

on

as

Años

• La Iniciativa Global para el Asma (Global Initiative for Asthma - GINA) define que el control clínico del asma es:1

• Las directrices de tratamiento brindadas por la GINA para niños > 5 años son idénticas a las recomendaciones para adultos1

Metas del manejo del asma:Control definido por directrices

1. Global Initiative for Asthma (GINA): Global strategy for asthma management and prevention. Revised Edition 2007.

• Ausencia de síntomas diurnos (dos o menos/semana)

• Sin limitaciones de actividades diarias, ejercicio incluido

• Sin síntomas nocturnos ni despertarse por el asma

• Sin necesidad (dos veces o menos/semana) de tratamiento de alivio

• Función pulmonar normal o casi normal Sin exacerbaciones

Evaluación del control del asma

• Es importante detectar tempranamente la pérdida de control del asma:1

• Permite administrar una terapia profiláctica eficaz antes que se manifiesten los síntomas

• Permite determinar la dosis mínima eficaz de tratamiento

• Se usan herramientas de evaluación de asma para vigilar su control y detectar exacerbaciones antes que se alteren los parámetros funcionales y aparezcan los síntomas1

• Existen varios retos cuando se evalúa el control del asma en niños:2

• La selección de medidas significativas para evaluar los síntomas• La poca correlación entre los síntomas informados por los sujetos

o bien por los padres y por el niño

1. Magnan A. Respir Med 2004; 98: S16–S21. 2. Liu A et al. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 817–825.

Paso 1 Paso 2 Paso 3 Paso 4 Paso 5

Educación sobre asmaControl ambiental

Agonista 2 acc. rápida, si necesario

Agonista 2 de acción rápida, si se necesita

Opciones de controlador

Escoger uno Escoger uno Añadir uno o más

Añadir uno o más

ICS inhalado a dosis baja

ICS a dosis baja másagonista 2 de acción prolongada

ICS a dosis media o alta más agonista 2 acción prolongada

Glucocorticosteroide oral (dosis mínima)

Modificador de leucotrienos*

ICS a dosis media o alta

Modificador de leucotrienos

Tratamiento anti-IgE

ICS a dosis baja másmodificador leucotrienos

Teofilina de liberación sostenida

ICS a dosis baja más teofilina liber. sostenida

Opción preferida

* Antagonistas de receptores o inhibidores de síntesis

1. Global Initiative for Asthma (GINA): Global strategy for asthma management and prevention. Revised Edition 2007.

Manejo escalonado del asma

• La mayoría de los pacientes consideran que tienen controlada su asma

Control del asma en los niños: El estudio Percepción y Realidad del Asma en Europa (Asthma Insights and Reality in Europe - AIRE)

1. Rabe KF et al. Eur Resp J 2000; 16: 802–807.

SP: severa persistente; MOP: moderada persistente; LP: leve persistente; LI: leve intermitente;

Bien/completamente controlada Algo controlada Controlada poco o nada

100

75

50

25

0

Pacie

nte

s %

SP MOP LP LINiños

SP MOP LP LIAdultos

• Sin embargo, en total, solo el 5.3% de todos los pacientes (5.1% de adultos y 5.8% de niños) cumplió todos los criterios de control de asma

Los padres subestiman el nivel de control del asma de sus hijos

Síntomas diurnos de asma

Síntomas nocturnos de

asma

Uso de medicina de rescate

Visitas a clínica / emergencias

Hospitalizaciones

Uso de medicación preventiva

1. Halterman JS et al. Ambulatory Paed 2003; 3: 102–105.

80 7882 84

7873

64

76

6570

7681

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Pad

res q

ue in

form

an

bu

en

con

trol (%

)

No diarioDiario ≤2×/semFrec. No diarioDiario <3 ≥3 0 ≥1 Sí No

1. Neffen H et al. Pan American J Public Health 2005; 17: 191–197.

Pacie

nte

s (

%)

7 5 5

61

79

49

75

48

41110

055 7

0

20

40

60

80

AIRLA Total SeveraPersistente

ModeradaPersistente

Leve Persistente

Leve Intermitente

Corticoster. inhalados Medicinas de alivio rápidoCombinación

Uso de medicamentos en manejo del asma en niños: América Latina

Uso de medicamentos para el asma en Europa

Uso de agonistas 2 y uso actual de terapia de ICS, según la severidad de los síntomas.

SP: Severa persistente; MOP: Moderada persistente: LP: Leve persistente; LI: Leve intermitente

Agonista 2

Corticosteroide inhalado

Paci

ente

s %

0

20

40

60

80

100

SP MOP LP LI

Niños Adultos

SP MOP LP LI

1. Rabe KF et al. Eur Resp J 2000; 16: 802–807.

Evaluación del control de los síntomas:La Prueba de Control del Asma Infantil (The Childhood Asthma Control TestTM)

Monoterapias:Terapias inhaladas frente a

terapias orales en niños

El estudio MOSAIC: FP comparado con montelukast en niños con asma

El estudio MOSAIC (Montelukast Study of Asthma in Children)

0.0361.050.92Calidad de vida global

0.003-25.4-22.7Días usando agonista de receptores β, %

0.0042.70.6FEV1, % del predicho

Valor pFPMontelukast

Cambio con respecto a valor basal

1. Garcia Garcia ML et al. Paediatrics 2005; 116: 360–369.

FP comparado con MON para tratar a niños con asma

1. Ostrom NK et al. J Pediatr 2005; 147: 213–220.

Cambio medio en parámetro final

MON FP Valor p

FEV1 (%) 4.60 10.6 0.002

PEF matutino (L/min) 23.0 39.9 0.004

PEF vespertino (L/min) 20.4 35.5 0.02

Puntaje síntomas de asma nocturna

-0.19 -0.40 <0.001

Uso total de albuterol (boc./día) -1.23 -1.43 0.018

Uso nocturno de albuterol (boc./día)

-0.21 -0.39 <0.001

% días sin medicina de rescate 35.0 45.1 0.002

FP comparado con MON para tratar a niños con asma

Media basal

Media ajustada MON

Media ajustada FP

Valor p

Días promedio asma controlada/semana

2.2 5 4.3 <0.0001

Puntaje total en cuestionario de

control de asma

0.96 0.59 0.76 0.0009

FEV1/FVC (%) 80.1 82.2 79.0 <0.0001

PEF matutino (L/min) 307.6 334.2 324.8 0.0002

R5 (kPA/L/s) 0.64 0.60 0.63 0.0027

AX (kPA/L) 1.60 1.25 1.53 0.0003

eNO (ppb) 39.5 20.6 30.9 0.0028

1. Zeiger RS et al. J Clin Immunol 2006; 117: 45–52.

Respuesta de control de asma a FP y MON

Terapias combinada en el control óptimo del asma

TOTAL CONTROL achieved withsustained treatment

Patients (%) Seretide Phase II

Seretide Phase I

FP Phase II

FP Phase I

GOAL Study

44%

29%

50%

16%

28%

40%

20

80

60

40

0Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3)

WELL CONTROLLED asthmaachieved with sustained treatmentPatients (%) Seretide Phase II

Seretide Phase I

FP Phase II

FP Phase I75%

62%

78%

47%

60%

70%

GOAL Study

20

80

60

40

0Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3)

WELL CONTROLLED asthma achievedat a lower steroid dose with Seretide

0

Patients (%)WELL CONTROLLED in Phase I Seretide 500

Seretide 250

FP 500

FP 250

Seretide 100FP 100

Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3)

GOAL Study

20

80

40

60

TOTAL CONTROLEffect of adding oral corticosteroids

20

80

0

60

40

Patients (%)

+6%

+5%

+5%

GOAL Study

Seretide and oral corticosteroidsSeretide Phase

IIFP Phase

II Seretide Phase I

FP Phase I

Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3)

WELL CONTROLLED asthmaEffect of adding oral corticosteroids

20

80

100

0

60

40

Patients (%) Seretide Phase II

FP Phase II Seretide Phase

IFP Phase

I

Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3)

GOAL Study

Seretide and oral corticosteroids

+4%

+7%

+5%

+10%

+9%

+7%

El estudio CONCEPT

Estudio CONCEPT

Clin Thera.2005;27:393-406

Estudio CONCEPT

Clin Thera.2005;27:393-406

Estudio CONCEPT

Clin Thera.2005;27:393-406

Estudio CONCEPT

Clin Thera.2005;27:393-406

Estudio CONCEPT

Clin Thera.2005;27:393-406

Estudio CONCEPT: Días libres de síntomas

Clin Thera.2005;27:393-406

Estudio CONCEPT: Exacerbaciones

PAA 0.18 vs 0.33 P = 0.008

El estudio PEACE

Justificación del PEACE

• A pesar de las recomendaciones de directrices sobre la terapia en el asma, los medicamentos orales no esteroideos son tratamientos de primera línea ampliamente usados para muchos niños, independientemente de la severidad o nivel de control

• En América Latina, del 37% de los pacientes que informaron tomar un medicamento recetado para el asma para reducir la inflamación de las vías aéreas, sólo el 6% estaban usando un ICS

• Los datos sobre recetas en los EE.UU. indican que a muchos niños se les receta MON, ICS o SFC como tratamiento de primera línea, independientemente de la severidad o del control

1. Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008..

Diseño del estudio PEACE

• Se valoraron los cambios en función pulmonar, síntomas de asma y uso demedicinas de rescate, con respecto a los valores basales

1. Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008..

SFC 50/100 µg BID mástableta de placebo QD

MON 5 mg QD másDiskus de placebo QD

Prueba Seguimiento

Visitas (semanas)-2 semanas 0 2 4 8 12 +2 semanas

Estudio PEACE: población de pacientes

• Varón o mujer, edades entre 6 y 14 años

• Diagnosticados con asma hace al menos 6 meses

• Han utilizado agonistas 2 de acción breve en los últimos 3 meses

• Al menos 4 recetas de cualquier medicamento para el asma en los últimos 12 meses

• FEV predicho de 55–80%

• Reversibilidad demostrada ≥12%1. Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008..

Estudio PEACE: población de pacientes aleatorizados para el tratamiento• FEV1 dentro del 15% del valor en la visita 1

Y

• Uso de salbutamol para tratar los síntomas de asma en al menos 4 de los últimos 7 días

O

• Un puntaje de síntomas de 2 (indicador de síntomas al menos moderados) o más en los últimos 7 días

1. Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008..

Estudio PEACE: datos demográficos y características basales de los pacientes

1. Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008..

Característica SFC (n=281) MON (n=267)

Edad en años, media (DE) 9.3 (2.15) 9.3 (2.12)

Varón, n (%) 156 (56) 179 (67)

Datos de tarjeta de diario, media (DE):*–PEF matutino (L/min)– % predicho de PEF matutino– % de días sin síntomas– % de noches sin despertarse– % de días sin medicam. de rescate

216.0 (72.6)74.4 (17.8)16.8 (26.5)69.3 (32.8)13.4 (21.2)

214.0 (67.1)74.3 (17.1)15.3 (22.2)66.0 (32.8)11.3 (20.0)

Función pulmonar, media en consulta basal (DE):– FEV1 (L)

– % predicho de FEV1

– % de reversibilidad en FEV1

1.49 (0.43)72.9 (6.8)26.0 (14.0)

1.48 (0.43)72.9 (6.9)26.3 (12.2)

*En los últimos 7 días del período inicial de prueba

Datos primarios: PEF matutino en 12 semanas

• En las semanas 1–12, el cambio medio ajustado con respecto al valor basal en el PEF fue de 45.8 (2.82) L/min en el grupo de SFC y de 28.7 (2.86) L/min en el grupo de MON, lo que indica una diferencia de tratamiento de 17.16 (4.03) L/min, p<0.001

200

220

240

260

280

300

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Semanas

PEF m

atu

tin

o

(L/m

in)

SFC

MON

1. Maspero J et al. Poster presented at American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canada, 16–21 May 2008.

Días sin síntomas y sin rescate y noches sin despertarse: SFC comparado con MON

1. Maspero J et al. Poster presented at American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canada, 16–21 May 2008.

SFC:MON

Razón de ventaja

95% IC Valor p

% períodos de 24h sin síntomas

1.74 1.07, 2.82 0.025

% períodos de 24h sin rescate

3.24 2.09, 5.02 <0.001

% noches sin despertarse 2.33 0.73, 7.47 .0154

Medidas de calidad de vida específicas del asma en niños: SFC comparado con MON

1. Maspero J et al. Poster presented at American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canada, 16–21 May 2008.

• En ambos grupos se observó una mejora media con respecto al puntaje basal de ≥0.5 (diferencia mínima importante) para calidad de vida relacionada específicamente con el asma

• La diferencia entre tratamientos para el cuestionario Paediatric Asthma Quality of life Questionnaire (PAQLQ) no fue significativa

• Para el cuestionario Paediatric Asthma Caregiver’s Quality of Life Questionnaire (PACQLQ), la mejora fue significativamente mayor en el grupo de SFC (p=0.028)

Porcentaje de pacientes con asma controlada: SFC comparado con MON

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

% p

acie

nte

s c

on

trola

dos

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Semanas

SFC

MON

1. Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008..

Tasa media de exacerbaciones en 12 semanas: SFC comparado con MON

1. Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008..

0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4

SFC

MON

Sem

an

as1

–12

Tasa media de exacerbaciones

Se define una exacerbación como un empeoramiento del asma que requiera: visita a la sala de emergencias, hospitalización, visita no programada al consultorio que requiera tratar con corticosteroides sistémicos o salbutamol nebulizado, >12 bocanadas al día de salbutamol ó >10 bocanadas de salbutamol en 2 días seguidos

p<0.001(razón SFC/MON : 0.40; 95% IC: 0.29, 0.57)

Estudio PEACE: exacerbaciones

Eventos adversos más comunes experimentados durante el tratamiento en el estudio PEACE

1. Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008.

Eventos adversos, n (%)

SFC (n=281) MON (n=267)

Cualquier evento 155 (55) 153 (57)

Dolor de cabeza 66 (23) 72 (27)

Pirexia 24 (9) 18 (7)

Faringitis 17(6) 17 (6)

Tos 13 (5) 16 (6)

Rinitis alérgica 13 (5) 10 (4)

Nasofaringitis 14 (5) 8 (3)

Rinorrea 15 (5) 8 (3)

Sinusitis 9 (3) 13 (5)

Dolor abdominal 9 (3) 13 (5)

Eventos adversos serios informados en el estudio PEACE: SFC comparado con MON

• Ningún evento adverso serio informado con SFC

• 4 eventos adversos serios con MON• 2 durante el tratamiento, 1 antes del tratamiento y 1

después del tratamiento• 3 eventos se asociaron con exacerbaciones de asma y 1

con dengue• El investigador no valoró ninguno de ellos como

relacionados con el tratamiento

• En el grupo de MON, siete pacientes se retiraron debido a que su asma empeoró; pero ninguno se retiró en el grupo de SFC

• No se registró ninguna muerte durante el estudio

1. Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008.

SFC ofrece control óptimo del asma en niños: conclusiones

Los estudios PEACE CONCEPT y GOAL han demostrado que:

• La terapia en asma debe ser optimizada e individualizada

• SFC ofrece mejor control del asma, en comparación con MON o FP como monoterapia

• SFC es tolerado igual de bien que MON o FP solos

• La terapia combinada a dosis fija es superior al la terapia combinada ajustada variable

Resumen

• Según la definición de control total de asma de GINA, la mayoría de los pacientes tratados con SFC pueden lograr el control de su asma

• El control del asma se puede lograr con SFC a menor dosis de ICS y comparado con solo MON

• La terapia combinada SFC ofrece el beneficio de control del esteroide inhalado pero a menor dosis