Post on 22-Jan-2016
BIOMARCADOR
Característica medible objetivamente que es evaluada como indicador:
• proceso biológico normal
•proceso patológico
•respuesta farmacológica
•respuesta a una intervención terapéutica
BIOMARCADOR
• Validación analítica
• Validación clínica (pronóstico, predictivo)
• Utilidad clínica (decisión clínica)
BIOMARCADOR Y CÁNCER
A quién tratar Qué tratamiento Cuanta dosis
Diagnóstico
Plataforma de Biomarcadores en Cáncer SEAP-SEOM 4
Guías de Consenso elaboradas con el aval científico de la Sociedad Española de Anatomía Patológica y la Sociedad Española de Oncología Médica.
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HER2 EN CÁNCER DE MAMA
HER2 EN CÁNCER GÁSTRICO
HER2 EN CÁNCER GÁSTRICO
Algoritmo para la selección de pacientes para trastuzumab en cáncer gástrico
Método IHQ
0 / 1+ 2+ 3+
negativo equívoco positivo
FISH / CISH / SISH
negativo positivo
HER2 EN CÁNCER GÁSTRICO
Diferencias en la interpretación de los tests IHQ/ISH entre cáncer de mama y cáncer gástrico
• En el cáncer gástrico la inmunoreactividad lateral o basolateral de membrana (en forma de U) se equipara a la inmunoreactividad completa de membrana.
• La heterogeneidad tumoral es mayor en el cáncer gástrico (4,8%) que en el cáncer de mama (1,4%), aspecto que afecta a los criterios de consenso para las biopsias endoscópicas.
Hofmann et al. Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study. Histopathology 52: 797-805, 2008.
HER2 EN CÁNCER GÁSTRICO
HER2 EN CÁNCER GÁSTRICO
De Roock et al; Lancet Oncol 2010
KRAS exon 2 at codons 12 and 13KRAS exon 3 at codon 61KRAS exon 4 at codon 117 or 146
NRAS exon 2 at codons 12 and 13NRAS exon 3 at codon 61KRAS exon 4 at codon 117 or 146
Tumors WT for KRAS mutations in exon 217% KRAS/NRAS mutations in other codons
Douillard et al; N Engl J Med 2013
Douillard et al; N Engl J Med 2013
El gen ALK•La translocación mas frecuente de este gen es la t(2;15) con el gen NPM (nucleophosmin), anomalía característica de los Linfomas Anaplásicos (92-95%).
•t(2;11)(p23;p15) con el gen CARS y t(2;4)(p23;q21) con el gen SEC31A, características de los tumores miofibroblásticos inflamatorios.
•Translocación del gen ALK con el gen EML4 (echinoderm microtubule-associated protein-like 4) t(2;2)(p24;p21) en un 2-5% de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico.
TTF1
ALK ALK
CRITERIOS DE CALIDAD EN LA DETERMINACIÓN DE BIOMARCADORES
Tipos de melanomas
- Melanoma de extensión superficial (60-70%)
- Léntigo maligno melanoma (5-10%)
- Melanoma lentiginoso acral (5-10%)
- Melanoma nodular (15-30%)
??
Biología Molecular en el Melanoma :Múltiple Entidades Tumorales
BRAF
BRAF
CyclinD1KIT
cKIT
cKIT
GNAQ
FACTORES PRONOSTICOS
•TIPO DE MELANOMA
• NIVEL DE CLARK
•ESPESOR DE BRESLOW
•ULCERACIÓN
•REGRESIÓN
•FASE DE CRECIMIENTO
•METÁSTASIS
•MITOSIS
• Anti B-RAF Vemurafenib, Dabrafenib
• Anti CTLA-4 Ipilimumab
• Anti-PD1/PDL1 Lambrolizumab, Nivolumab, MPDL3280
Nucleus
MEKMEK
ERKERK
Abnormalcell growth
BRAFmutation
BRAFmutation
A single codon mutation (V600) in the gene for the BRAF protein leaves it “switched on”
Growth factor
RASRAS
Cell membrane
Mutated BRAF is present in many cancers:
>50% melanomas~10% colorectal ~8% all solid tumors
Mutated BRAF is present in many cancers:
>50% melanomas~10% colorectal ~8% all solid tumors
Mutated BRAFThe role of “V600”
Receptor tyrosine kinase
Excessive cellproliferation and survival
Confidential – for internal use only
Resultados acumulados: 576 positivas 875 negativas 14 pendientes 19 inválidos 6 no analizables 23 no evaluables
1504 muestras BRAF enviadas a Biomarker Point
147 centros usuarios activos
Muestras:
*datos % de mutados sobre número muestras enviadas sin tener en cuenta dobles pruebas
No analizable: la muestra no ha llegado en buen estado.No evaluable: la muestra recibida no es adecuada para el análisis. Inválido: la técnica no ha ofrecido un resultado con el análisis,
mutados: 40,3%*
inválidos: 1,2%*
El kit THxIDTM-BRAF AMP (bioMérieux) es un reactivo de diagnóstico in vitro diseñado para la detección cualitativa de
las mutaciones V600E y V600K del gen BRAF a partir de ADN extraído de muestras de melanoma humano fijadas en formol e incluidas en parafina. La metodología utilizada se
basa en la PCR a tiempo real y se lleva a cabo en el sistema ABI 7500 Fast Dx.
Inicio de la plataforma GSK:1/6/2014
Nº de determinaciones 265 casos con mutación V600K9 casos con mutación V600E
12 casos sin mutación
El kit THxIDTM-BRAF AMP (bioMérieux) es un reactivo de diagnóstico in vitro diseñado para la detección cualitativa de
las mutaciones V600E y V600K del gen BRAF a partir de ADN extraído de muestras de melanoma humano fijadas en formol e incluidas en parafina. La metodología utilizada se
basa en la PCR a tiempo real y se lleva a cabo en el sistema ABI 7500 Fast Dx.
Inicio de la plataforma GSK:1/6/2014
Nº de determinaciones 265 casos con mutación V600K9 casos con mutación V600E
12 casos sin mutación
El análisis estadístico de los datos demuestra que la sensibilidad de la inmunohistoquímica es del 100% y la especificidad del 97%.
• IHQ anti-BRAFV600E: expresión homogénea• IHQ anti-BRAFV600E: expresión homogénea
MELANOMA PRIMÁRIOMELANOMA PRIMÁRIO METÁSTASISMETÁSTASIS
IHQ anti-BRAFV600EIHQ anti-BRAFV600E
IHQ anti-BRAFV600EIHQ anti-BRAFV600E
IHQ anti-BRAFV600EIHQ anti-BRAFV600E
IHQ anti-BRAFV600EIHQ anti-BRAFV600E
IHQ anti-BRAFV600EIHQ anti-BRAFV600E
IHQ anti-BRAFV600EIHQ anti-BRAFV600E
POSI
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VO D
ÉBIL
NEG
ATIV
ON
EGAT
IVO
ALGORITMO DE DETERMINACIÓN DE MUTACIONES DE BRAF
• No hay heterogeneidad Intra- o Inter-
tumoral de la mutación BRAFV600E
• La inmunohistoquimica es un método
sensible y especifico para la identificación
de BRAFV600E, sin embargo, los casos
negativos deberían ser analizados por
métodos moleculares (V600K)
• Los métodos de moleculares pueden
generar falsos negativos, principalmente en
muestras con baja celularidad tumoral.
• No hay heterogeneidad Intra- o Inter-
tumoral de la mutación BRAFV600E
• La inmunohistoquimica es un método
sensible y especifico para la identificación
de BRAFV600E, sin embargo, los casos
negativos deberían ser analizados por
métodos moleculares (V600K)
• Los métodos de moleculares pueden
generar falsos negativos, principalmente en
muestras con baja celularidad tumoral.
IHQIHQ
MutadoMutado NativoNativo
RT-PCRRT-PCR
MutadoMutado NativoNativo
SECSEC
TratamientoTratamiento
TratamientoTratamiento
50%50%
• Para un centro oncológico imprescindible acceso a un Servicio de anatomía patológica / laboratorio de biología molecular
• Resultados disponibles en un tiempo adecuado• Cada Institución debe desarrollar su propia estrategia
multidisciplinaria de como obtener tejido tumoral y como procesarlo El flujo dependerá de la organización y estructura de cada
Institución y de la localización de los recursos El comité de tumores, mejor estrategia para conseguir un
abordaje multidisciplinario El papel del patólogo, relevante Se deben discutir los casos antes de abordajes invasivos,
re-biopsias Es un foro para discutir nuevos avances
Implementación de los biomarcadores en la práctica clínica
Implementación de los biomarcadores en la práctica clínica
• En España, se analizan los principales marcadores predictivos (RAS, BRAF, EGFR, ALK)– Para los centros sin laboratorio molecular, las muestras se
pueden enviar a laboratorios/plataformas centrales (soporte de la industria farmacéutica)
• Necesidad de una organización que garantice la realización de los biomarcadores– Conocimiento resultados – Participación en controles de calidad– Facilitar colaboración / investigación clínica– Implementación nuevos biomarcadores
Plataforma de Biomarcadores en Cáncer SEAP-SEOM 59
Plataforma de Biomarcadores en Cáncer SEAP-SEOM
Hasta el momento se han realizado diversas acciones para la puesta en marcha y desarrollo de la Plataforma PBC SEAP-SEOM
60
La Plataforma de Biomarcadores SEAP-SEOM. Acciones realizadas
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Nov 13
Ene 14 Feb 14 Jul 14May 14
Incluyendo actividades de difusión externa, contacto con los principales agentes involucrados en los aspectos regulatorios, sanitarios y productivos del desarrollo y aplicación del análisis de biomarcadores en cáncer.
Sep14
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Plataforma de Biomarcadores en Cáncer SEAP-SEOM 61
Las sociedades SEAP-SEOM constituyeron el Grupo de Trabajo en Biomarcadores, con el fin de explorar iniciativas conjuntas para el desarrollo del análisis de biomarcadores en cáncer.
SEOMSEOM
Dra. Pilar
Garrido
Dra. Pilar
Garrido
Dr. Luis Paz-
AresD
r. Luis Paz-Ares
Dr. Ram
ón Colom
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r. Ramón
Colomer
Dr. Fernando
RiveraD
r. Fernando Rivera
Dr. Alfonso Berrocal
Dr. Alfonso Berrocal
Dr. Ram
ón Salazar
Dr. Ram
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Dr. M
Martin
Dr. M
Martin
Dr. J Albanell
Dr. J Albanell
Dr. Javier Puente
Dr. Javier Puente
Dr. JM
Tabernero
Dr. JM
Tabernero
Dra. E Felip
Dra. E Felip
SEAPSEAP
Dr. José Palacios
CalvoD
r. José Palacios Calvo
Dr. M
iguel Ángel Piris
Dr. M
iguel Ángel Piris
Dr. Eduardo
SalidoD
r. Eduardo Salido
Dr. Xavier
Matías-G
uiuD
r. Xavier M
atías-Guiu
Dr. Javier G
ómez
Román
Dr. Javier G
ómez
Román
Dr. Enrigue de
ÁlavaD
r. Enrigue de Álava
Dr. José Luis
Rodríguez PeraltoD
r. José Luis Rodríguez Peralto
Dr. Santiago
Ramón y Cajal
Dr. Santiago
Ramón y Cajal
Dr. Federico
Rojo TodoD
r. Federico Rojo Todo
1. Contexto y antecedentes
Plataforma de Biomarcadores en Cáncer SEAP-SEOM
La Plataforma de Biomarcadores en Cáncer es una iniciativa conjunta de las sociedades profesionales SEAP-IAP y SEOM que nace con la vocación de ser un proyecto inclusivo.
62
La Plataforma de Biomarcadores SEAP-SEOM. Descripción
Base de datos de
biomarcadores
Centros clientes
Centros que realizan análisis de
marcadores in-house
Centros prestadores de servicios de
análisis de biomarcadores
Aspira a la participación de todos aquellos centros asistenciales interesados en colaborar en él, con el fin último de promover y facilitar la aplicación de las técnicas de análisis de biomarcadores en indicaciones terapéuticas en cáncer.
Para ello es imprescindible disponer de una herramienta que permita la inclusión de la información derivada de la aplicación de estas técnicas.
Plataforma de Biomarcadores en Cáncer SEAP-SEOM 63
Capacidad para captación de fondos y celebración de acuerdos de colaboración con los distintos agentes implicados en la determinación de biomarcadores de valor terapéutico.
Promover y participar en actividades de investigación.
Desarrollar actividades formativas propias.
Participación en la elaboración de informes, guías, y otras actividades de difusión y transferencia del conocimiento.
La Plataforma será gestionada por una entidad jurídica sin ánimo de lucro constituida por las dos sociedades profesionales bajo la fórmula de fundación.
SERVICIOS DE CONSULTORÍA: ASCENDO CONSULTING
Plataforma de Biomarcadores en Cáncer SEAP-SEOM 64
PatronatoPatronato
Comisión Ejecutiva
Comisión de Investigación y
Calidad
Comisión de Investigación y
Calidad
Unidad TécnicaUnidad Técnica
Destinatarios de servicios
Internos
Externos
Centros asistenciales
Centros de investigación
Farma
Administración
Proveedores de bienes y servicios
Fundación para el Desarrollo de la Plataforma de
Biomarcadores SEAP-SEOM
CRO/mensajería
Empresas de diagnóstico (kits)
Plataforma web
Estructura organizativa tentativa de la Plataforma de Biomarcadores SEAP-SEOM