BIOMARCADOR Característica medible objetivamente que es evaluada como indicador: proceso biológico...

BIOMARCADOR

Característica medible objetivamente que es evaluada como indicador:

• proceso biológico normal

•proceso patológico

•respuesta farmacológica

•respuesta a una intervención terapéutica

BIOMARCADOR

• Validación analítica

• Validación clínica (pronóstico, predictivo)

• Utilidad clínica (decisión clínica)

BIOMARCADOR Y CÁNCER

A quién tratar Qué tratamiento Cuanta dosis

Diagnóstico

Plataforma de Biomarcadores en Cáncer SEAP-SEOM 4

Guías de Consenso elaboradas con el aval científico de la Sociedad Española de Anatomía Patológica y la Sociedad Española de Oncología Médica.

Pro

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HER2 EN CÁNCER DE MAMA

HER2 EN CÁNCER GÁSTRICO

Algoritmo para la selección de pacientes para trastuzumab en cáncer gástrico

Método IHQ

0 / 1+ 2+ 3+

negativo equívoco positivo

FISH / CISH / SISH

negativo positivo

Diferencias en la interpretación de los tests IHQ/ISH entre cáncer de mama y cáncer gástrico

• En el cáncer gástrico la inmunoreactividad lateral o basolateral de membrana (en forma de U) se equipara a la inmunoreactividad completa de membrana.

• La heterogeneidad tumoral es mayor en el cáncer gástrico (4,8%) que en el cáncer de mama (1,4%), aspecto que afecta a los criterios de consenso para las biopsias endoscópicas.

Hofmann et al. Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study. Histopathology 52: 797-805, 2008.

De Roock et al; Lancet Oncol 2010

KRAS exon 2 at codons 12 and 13KRAS exon 3 at codon 61KRAS exon 4 at codon 117 or 146

NRAS exon 2 at codons 12 and 13NRAS exon 3 at codon 61KRAS exon 4 at codon 117 or 146

Tumors WT for KRAS mutations in exon 217% KRAS/NRAS mutations in other codons

Douillard et al; N Engl J Med 2013

Douillard et al; N Engl J Med 2013

El gen ALK•La translocación mas frecuente de este gen es la t(2;15) con el gen NPM (nucleophosmin), anomalía característica de los Linfomas Anaplásicos (92-95%).

•t(2;11)(p23;p15) con el gen CARS y t(2;4)(p23;q21) con el gen SEC31A, características de los tumores miofibroblásticos inflamatorios.

•Translocación del gen ALK con el gen EML4 (echinoderm microtubule-associated protein-like 4) t(2;2)(p24;p21) en un 2-5% de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico.

TTF1

ALK ALK

CRITERIOS DE CALIDAD EN LA DETERMINACIÓN DE BIOMARCADORES

Tipos de melanomas

- Melanoma de extensión superficial (60-70%)

- Léntigo maligno melanoma (5-10%)

- Melanoma lentiginoso acral (5-10%)

- Melanoma nodular (15-30%)

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Biología Molecular en el Melanoma :Múltiple Entidades Tumorales

BRAF

BRAF

CyclinD1KIT

cKIT

cKIT

GNAQ

http://www.emedicine.com/derm/images/Large/2145der0669-07.jpg

FACTORES PRONOSTICOS

•TIPO DE MELANOMA

• NIVEL DE CLARK

•ESPESOR DE BRESLOW

•ULCERACIÓN

•REGRESIÓN

•FASE DE CRECIMIENTO

•METÁSTASIS

•MITOSIS

• Anti B-RAF Vemurafenib, Dabrafenib

• Anti CTLA-4 Ipilimumab

• Anti-PD1/PDL1 Lambrolizumab, Nivolumab, MPDL3280

Nucleus

MEKMEK

ERKERK

Abnormalcell growth

BRAFmutation

BRAFmutation

A single codon mutation (V600) in the gene for the BRAF protein leaves it “switched on”

Growth factor

RASRAS

Cell membrane

Mutated BRAF is present in many cancers:

>50% melanomas~10% colorectal ~8% all solid tumors

Mutated BRAF is present in many cancers:

>50% melanomas~10% colorectal ~8% all solid tumors

Mutated BRAFThe role of “V600”

Receptor tyrosine kinase

Excessive cellproliferation and survival

Confidential – for internal use only

Resultados acumulados: 576 positivas 875 negativas 14 pendientes 19 inválidos 6 no analizables 23 no evaluables

1504 muestras BRAF enviadas a Biomarker Point

147 centros usuarios activos

Muestras:

*datos % de mutados sobre número muestras enviadas sin tener en cuenta dobles pruebas

No analizable: la muestra no ha llegado en buen estado.No evaluable: la muestra recibida no es adecuada para el análisis. Inválido: la técnica no ha ofrecido un resultado con el análisis,

mutados: 40,3%*

inválidos: 1,2%*

El kit THxIDTM-BRAF AMP (bioMérieux) es un reactivo de diagnóstico in vitro diseñado para la detección cualitativa de

las mutaciones V600E y V600K del gen BRAF a partir de ADN extraído de muestras de melanoma humano fijadas en formol e incluidas en parafina. La metodología utilizada se

basa en la PCR a tiempo real y se lleva a cabo en el sistema ABI 7500 Fast Dx.

Inicio de la plataforma GSK:1/6/2014

Nº de determinaciones 265 casos con mutación V600K9 casos con mutación V600E

12 casos sin mutación

El kit THxIDTM-BRAF AMP (bioMérieux) es un reactivo de diagnóstico in vitro diseñado para la detección cualitativa de

las mutaciones V600E y V600K del gen BRAF a partir de ADN extraído de muestras de melanoma humano fijadas en formol e incluidas en parafina. La metodología utilizada se

basa en la PCR a tiempo real y se lleva a cabo en el sistema ABI 7500 Fast Dx.

Inicio de la plataforma GSK:1/6/2014

Nº de determinaciones 265 casos con mutación V600K9 casos con mutación V600E

12 casos sin mutación

El análisis estadístico de los datos demuestra que la sensibilidad de la inmunohistoquímica es del 100% y la especificidad del 97%.

• IHQ anti-BRAFV600E: expresión homogénea• IHQ anti-BRAFV600E: expresión homogénea

MELANOMA PRIMÁRIOMELANOMA PRIMÁRIO METÁSTASISMETÁSTASIS

IHQ anti-BRAFV600EIHQ anti-BRAFV600E






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ALGORITMO DE DETERMINACIÓN DE MUTACIONES DE BRAF

• No hay heterogeneidad Intra- o Inter-

tumoral de la mutación BRAFV600E

• La inmunohistoquimica es un método

sensible y especifico para la identificación

de BRAFV600E, sin embargo, los casos

negativos deberían ser analizados por

métodos moleculares (V600K)

• Los métodos de moleculares pueden

generar falsos negativos, principalmente en

muestras con baja celularidad tumoral.

• No hay heterogeneidad Intra- o Inter-

tumoral de la mutación BRAFV600E

• La inmunohistoquimica es un método

sensible y especifico para la identificación

de BRAFV600E, sin embargo, los casos

negativos deberían ser analizados por

métodos moleculares (V600K)

• Los métodos de moleculares pueden

generar falsos negativos, principalmente en

muestras con baja celularidad tumoral.

IHQIHQ

MutadoMutado NativoNativo

RT-PCRRT-PCR

MutadoMutado NativoNativo

SECSEC

TratamientoTratamiento

TratamientoTratamiento

50%50%

• Para un centro oncológico imprescindible acceso a un Servicio de anatomía patológica / laboratorio de biología molecular

• Resultados disponibles en un tiempo adecuado• Cada Institución debe desarrollar su propia estrategia

multidisciplinaria de como obtener tejido tumoral y como procesarlo El flujo dependerá de la organización y estructura de cada

Institución y de la localización de los recursos El comité de tumores, mejor estrategia para conseguir un

abordaje multidisciplinario El papel del patólogo, relevante Se deben discutir los casos antes de abordajes invasivos,

re-biopsias Es un foro para discutir nuevos avances

Implementación de los biomarcadores en la práctica clínica

Implementación de los biomarcadores en la práctica clínica

• En España, se analizan los principales marcadores predictivos (RAS, BRAF, EGFR, ALK)– Para los centros sin laboratorio molecular, las muestras se

pueden enviar a laboratorios/plataformas centrales (soporte de la industria farmacéutica)

• Necesidad de una organización que garantice la realización de los biomarcadores– Conocimiento resultados – Participación en controles de calidad– Facilitar colaboración / investigación clínica– Implementación nuevos biomarcadores

Plataforma de Biomarcadores en Cáncer SEAP-SEOM

Hasta el momento se han realizado diversas acciones para la puesta en marcha y desarrollo de la Plataforma PBC SEAP-SEOM

60

La Plataforma de Biomarcadores SEAP-SEOM. Acciones realizadas

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Nov 13

Ene 14 Feb 14 Jul 14May 14

Incluyendo actividades de difusión externa, contacto con los principales agentes involucrados en los aspectos regulatorios, sanitarios y productivos del desarrollo y aplicación del análisis de biomarcadores en cáncer.

Sep14

Serv

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Las sociedades SEAP-SEOM constituyeron el Grupo de Trabajo en Biomarcadores, con el fin de explorar iniciativas conjuntas para el desarrollo del análisis de biomarcadores en cáncer.

SEOMSEOM

Dra. Pilar

Garrido

Dra. Pilar

Garrido

Dr. Luis Paz-

AresD

r. Luis Paz-Ares

Dr. Ram

ón Colom

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r. Ramón

Colomer

Dr. Fernando

RiveraD

r. Fernando Rivera

Dr. Alfonso Berrocal

Dr. Alfonso Berrocal

Dr. Ram

ón Salazar

Dr. Ram

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Dr. M

Martin

Dr. M

Martin

Dr. J Albanell

Dr. J Albanell

Dr. Javier Puente

Dr. Javier Puente

Dr. JM

Tabernero

Dr. JM

Tabernero

Dra. E Felip

Dra. E Felip

SEAPSEAP

Dr. José Palacios

CalvoD

r. José Palacios Calvo

Dr. M

iguel Ángel Piris

Dr. M

iguel Ángel Piris

Dr. Eduardo

SalidoD

r. Eduardo Salido

Dr. Xavier

Matías-G

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r. Xavier M

atías-Guiu

Dr. Javier G

ómez

Román

Dr. Javier G

ómez

Román

Dr. Enrigue de

ÁlavaD

r. Enrigue de Álava

Dr. José Luis

Rodríguez PeraltoD

r. José Luis Rodríguez Peralto

Dr. Santiago

Ramón y Cajal

Dr. Santiago

Ramón y Cajal

Dr. Federico

Rojo TodoD

r. Federico Rojo Todo

1. Contexto y antecedentes

Plataforma de Biomarcadores en Cáncer SEAP-SEOM

La Plataforma de Biomarcadores en Cáncer es una iniciativa conjunta de las sociedades profesionales SEAP-IAP y SEOM que nace con la vocación de ser un proyecto inclusivo.

62

La Plataforma de Biomarcadores SEAP-SEOM. Descripción

Base de datos de

biomarcadores

Centros clientes

Centros que realizan análisis de

marcadores in-house

Centros prestadores de servicios de

análisis de biomarcadores

Aspira a la participación de todos aquellos centros asistenciales interesados en colaborar en él, con el fin último de promover y facilitar la aplicación de las técnicas de análisis de biomarcadores en indicaciones terapéuticas en cáncer.

Para ello es imprescindible disponer de una herramienta que permita la inclusión de la información derivada de la aplicación de estas técnicas.


Capacidad para captación de fondos y celebración de acuerdos de colaboración con los distintos agentes implicados en la determinación de biomarcadores de valor terapéutico.

Promover y participar en actividades de investigación.

Desarrollar actividades formativas propias.

Participación en la elaboración de informes, guías, y otras actividades de difusión y transferencia del conocimiento.

La Plataforma será gestionada por una entidad jurídica sin ánimo de lucro constituida por las dos sociedades profesionales bajo la fórmula de fundación.

SERVICIOS DE CONSULTORÍA: ASCENDO CONSULTING


PatronatoPatronato

Comisión Ejecutiva

Comisión de Investigación y

Calidad

Comisión de Investigación y

Calidad

Unidad TécnicaUnidad Técnica

Destinatarios de servicios

Internos

Externos

Centros asistenciales

Centros de investigación

Farma

Administración

Proveedores de bienes y servicios

Fundación para el Desarrollo de la Plataforma de

Biomarcadores SEAP-SEOM

CRO/mensajería

Empresas de diagnóstico (kits)

Plataforma web

Estructura organizativa tentativa de la Plataforma de Biomarcadores SEAP-SEOM

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