GLOMERULOPATIAC3

Dra AnaMaríaRomeraSegorbe

26-01-2019

Agenda

• Definición

• Epidemiología

• Fisiopatogenia

• Presentaciónclínica/analítica

• Histología

• Pronóstico

• Tratamiento

1.Definicion

“Patología PRIMARIA del sistema del complemento cuyapatogenia es la DESREGULACION DE LA VIA ALTERNAdel complemento (hiperactivación) y con una histología

donde existe DEPOSITO MAYORITARIO en lainmunofluorescencia de C3”

Clasificación

Rabasco-Ruizetal,Nefrologia 2013;33(2):xx

A.DeLorenzoetal,Rev Clin Esp 2014(45):266-274

MarinaNoris1&RobertaDonadelli1&GiuseppeRemuzzi1,2,3

Glomerulopatia C3

Incluyedossubtipos:-Glomerulonefritis C3(GNC3)

-Enfermedadpordepósitosdensos(EDD)

Comparten:-DepósitoexclusivoómayoritariodeC3enla

inmunofluorescencia(>2veces)enausencia

deinmunoglobulinas(Ig)

Sediferencian:enlamicrooscopía electrónica

EPIDEMIOLOGIA

Aishwarya Ravindran etal.MayoClin Proc.August2018;93(8):991

NuevaclasificaciónMBPL

A.DeLorenzoetal,Rev Clin Esp 2014(45):266-274

Fisiopatogenia

SHUAGNC3

Alteracion delavia alternadelcomplemento comoenelSHUa

Peronoson identicos

iC3b

AnaphylaxisInflammationThrombosis

ConsequencesCell destruction

InflammationThrombosis

Consequences

C5a

• Potentanaphylatoxin• Chemotaxis• Pro-inflammatory• Leukocyteactivation• Endothelial activation• Pro-thrombotic

C5b-9Membraneattackcomplex

• Celllysis• Pro-inflammatory• Plateletactivation• Leukocyteactivation• Endothelial activation• Pro-thrombotic

C5C5b

C6C7

C8C9

1.Zipfel PFetal.Vaccine 2008;26(Suppl 8):I67–74;2.FigueroaJE,DensenP. Clin Microbiol Rev 1991;4:359–395;3.Walport MJ. NEngl JMed2001;344:1058–1066;4

ChronicUncontrolledComplementActivationLeadstoDevastating

ConsequencesinaHUS

Natural Inhibitors: Factor H, I, MCP−

Thrombomodulin−

Proxim

alTerm

inal

Lectin Pathway ClassicalPathway AlternativePathway

Immune complex clearanceMicrobial opsonisation

C5-convertase

C3a

C3

C3bWeakanaphylatoxin

C3+H2O:alwaysactive(chronic)

Amplification

Gain of Function Mutations: C3, CFB

+

Fisiopatogenia

EnSHUa ladisregulacion esaniveldemembranascelularesyenlaGNC3enfasefluida

porellolasdiferenciasclinicas ehistologicas

Conduceaproducción excesivadeC3activa(C3b)ysusproductosdedegradación (iC3byC3dg)quesedepositanenglomérulo

Mecanismos

1.- Mutacionesenlasproteinas reguladorasdelavia alterna

2.- MásfrecuenteAc dirigidosalasproteínasreguladoras

• Elfactornefríticoeselmásfrecuente(C3Nef)

• EDDC3Nef 80%,45%enGNC3

• Otros:Ac anti-FB,Ac anti-C3b,Ac anti-FH

MecanismosdeestabilizacióndelaC3convertasa

1.Mec estabilizacion C3convertasa:-C3nefrítico(C3NeF)EsunautoAC(IgG)

.EDD(80%)

.GNC3(40%)

.Otras:enfe.Meningocócica,lipodistrofiaparcialadquirida

-Autoanticuerposanti-FBqueestabilizaC3-convertasa

-PerdidadeactividadfuncionaldeFH

.Mutaciones

.Trastornosadquiridos:Ac anti-FH,gammapatíamonoclonal

2.Otros:-MutacionesdelC3(C3resistentealainhibiciónporFH)

.EDD

-26pacientesresidentes enLondres

-DosfamiliasoriginariasdeChipre

-Nefropatia chipriota

-Herenciaautosomica dominante-Duplicación internadelos dominios SCR1-2

deCFHR5

Clinica

• Tipico losantecedentesdeinfeccióndevias respiratorias

• ALTERACIONESURINARIAS:

-GNC3debutanenun50%conSd.Nefrótico

-EDD:

.Sd nefrítico40%

.Hematuriamacroscópica(30%)

.Sd nefrótico(50%)

.Alt.Urinariasaintomáticas

• Funciónrenal:

-Variablesgradosdepresentaciónyevoluciónalargoplazo

-Lomásfrecuentedeteriorolevedefunciónrenal

-Gn rapidamenteprogresivaconsemilunas (7-39%)

Medjeral-Thomasetal,CJASN2014

CRabasco etal.Kidney Int 2015

Clínicaextrarenal

DrusasydepósitosenlamembranadeBruch´s retina

RelacióndelaDMAEconpolimorfismosFH(Y402H)

Clínicaextrarenal

.Lipodistrofiaparcialadquirida(EDD)Perdidadegrasasubcutáneaenlamitad

Superior

80%hipocomplementemiaC3

83%tienenC3Nef

22%desarrollanunaGNMP

Clínicaextrarenal

SHU:-Puedeaparecerantesodespuésdeldebutdela

enfermedadglomerular

-AlgúncasodescritoenTXrenalesporGNC3

Manifestacionesanalíticas

DescensoC3sérico.MUYFRECUENTE

-MasfrecuenteenniñosconEDD

-GNC3enadultosentornoal50%

-Componentesdevia clásicanormales(C1,C2,C4)

-AvecesseelevasC5b-9(MAC)

C3sériconormalnodescartaGNC3

EnfermedadesrenalescondepósitodeC3

GNC3:-GNC3yEDD

Otras:-GNagudaspostinfecciosas

-GNextracapilartipoIII/Vasculitis ANCA+

-NefropatíaIgA

Analítica

Analítica

Anticuerpos

-C3Nef:80%EDD

40%GNC3

LES,GNpost-estreptocócicas,sanos

-Anti-FH:

SHUfrentearegiónC-terminal

GNC3frentearegiónNterminal

Otrasdeficiencias:

FHmasfrecuenteEDD

MCP(CD46)

Diagnóstico

Diagnóstico

• Biopsiarenal

MO:-ElpatrónfundamentalesunaGNmembranoproliferativa

-Otrospatrones:Gn necrotizante consemilunas,GNFyS,GNmesangiales

-Optica perdio elvaloreneldiagnóstico

DiagnósticoC3

• Biopsiarenal

IF:

-depósitopredominantedeC3(ausenciadeIg)

-depósitodeC3(másde2vecesconrespectoaIg)

-mesangio y/oenparedescapilares

ME:

-EDDdepósitoselectrodensos,laminadensadelamembrana

basal,linealesyextensos

-GNC3depósitosmesangiales,subendotelialesaveces

subepitelialesmáspequeñosymenoselectrodensos

Diagnósticodiferencial

1.CualquierGNaguda:

-IgA,nefropatíalúpica,fibrilar,vasculitis,post-estreptocócica,estafilocócica.

2.GNpost-estreptocócica(GNPE)/estafilococo- Enestasesautolimitadoelcuadroclínico- Lahipocomplementemia C3estransitoria- LaIFsuelehaberdepósitodeIg enlaGNPE

Pronóstico

• Cohortesconescasospacientes

• 40-60%delospacientesdesarrollanERCTdiezaños

despuésdeldiagnóstico

• Lospacientesmasañososaldebutpeorpronóstico

Clin JAm Soc Nephrol 9:46–53,January,2014

-Nodiferenciasensupervivencia segúnclasehistológica-EdadyFg aldebut

-DDDpeorpronósticoenmasañosos

-ElusodeARAII/IECAsmejoralasupervivenciarenal-Nodiferenciasentratratadosónoconinmunosupresión

TRATAMIENTO

• Sonenfermedadesraras

• Evidenciadebajacalidad,casos-series

• Porellosolosugerencias-recomendaciones

• Importanteconocerelmecanismoencadacasoen

concreto

Medidasgenerales0,5-1gr/24h/IECAs-ARAII

Dislipemia

Enfermedadleve-Funciónrenalnormal

-Proteinuria<0,5gr

-Seguimiento

Enfermedadmoderada-severa

-Sd nefrótico,I.Renal

-Tratamientosegúnetiologíasubyacente:

a)Eliminar autoanticuerposfrentealasproteinasreguladorasdelcomplemento

b)Restablecer proteínasreguladorasdeficientesódisfuncionantes

c)Eliminar proteínasmutantesóhíbridas

Segúnetiología

• Enfermedadmoderada-severa

• Nohayconsenso

-Ac (C3Nef,anti-FH).Plasmaferesis

INMS(Micofenolato,rituximab)

Eculizumab siniveleselevadosdeMAC

-Trastornosgenéticos:Deficit deFHinfusiónplasma..,Eculizumab

NefroPlus 2016;8(2):95-107

1.-Eliminarautoanticuerpos

• Esteroides

• Micofenolatomofetilo

• Ciclofosfamida

• Ciclosporina

• OtrosAntilinfocíticos

• Plasmaféresis

2.- Proteínasreguladorasdeficientes/disfuncionantes

• Terapiasanticomplemento siMACelevado:

-Mini-CFH

-FactorCR1-Eculizumab

2.- Proteínasreguladorasdeficientes/disfuncionantes

• Terapiasanticomplemento siMACelevado:

-Mini-CFH-FactorCR1

-Eculizumab

2.- Proteínasreguladorasdeficientes/disfuncionantes

• Terapiasanticomplemento siMACelevado:

-Mini-CFH

-FactorCR1

-Eculizumab

NefroPlus 2016;8(2):95-107

-24casospublicados-83%responden

-Evitólasdiálisisen3deellos

• Ensayoclinico (N6),50%responden

• BuenarespuestasiC5b-9séricoestáelevadoódepositadoen

elglomérulo

GNrápidamenteprogresiva:-Hastaun30%

-Induccion:CTC,ciclofosfamida-micofenolato,

plasmaféresis

Gammapatiamonoclonal:-Identificarytratarlaenfermedadsubyacente

TXrenal

• Riesgoderecurrenciaentorno70%

• Hastaun50%pierdenelinjertoenlos30mesessiguientesal

diagnóstico

• Factoresderiesgo:

1.- Agresividadenriñonesnativos

2.-Noclararelacion contipodedonaciónoinmunosupresiónen

inducción.Extremarprecaucionesendonacióndevivo

emparentado

3.-MayorriesgoGNC3relacionadasconparaproteínas

TXrenal

• Debutanconproteinuriageneralmentenefróticaymicrohematuria

• MayorómenorgradodeI.Renal

• Noexistenestudiosacercadetipodealteraciónvia alternayriesgoderecaidas

• NosesabesilosnivelesdeAc pretrasplante predicen recaídas

• Pareceprudenterealizarestudiogenéticosobretodosiladonacion esdevivoemparentado

• Siexistenautoanticuerposintensificar tratamientoinmunosupresor:MMF,rituximab

• Sialteracionesgenéticas: infusióndePFC(CFHdeficiente),eculizumab uotrasterapiaanticomplemento

• Siparaproteina tratamientoespecífico

Mensajesfinales

• Glomerulopatía rara,recientementedescrita

• Lavíaalternadelcomplementojuegaunpapelimportantisimoensufisiopatogenia

• Lacomponendosentidades:glomerulopatía C3yDDD

• Debutanconproteinuria(Sd.Nefrótico50%),microhematuriaydeteriorodefunciónrenalenmayor-menorgrado

• Diagnósticodefinitivosebasaenlahistopatología,depósitoúnicodeC3(oalmenos2vecesmásqueIg)eninmunofluorescencia

• LamicrooscopíaelectrónicaesesencialparadiferenciarGNC3deDDD

• Fundamentalelestudiogenético

• 40-60%evolucionanaERCTen10años

• Tratarsegúnetiología:MMF,eculizumab,enfermedadhematólogica….