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GLOMERULOPATIAC3
Dra AnaMaríaRomeraSegorbe
26-01-2019
Agenda
• Definición
• Epidemiología
• Fisiopatogenia
• Presentaciónclínica/analítica
• Histología
• Pronóstico
• Tratamiento
1.Definicion
“Patología PRIMARIA del sistema del complemento cuyapatogenia es la DESREGULACION DE LA VIA ALTERNAdel complemento (hiperactivación) y con una histología
donde existe DEPOSITO MAYORITARIO en lainmunofluorescencia de C3”
Clasificación
Rabasco-Ruizetal,Nefrologia 2013;33(2):xx
A.DeLorenzoetal,Rev Clin Esp 2014(45):266-274
MarinaNoris1&RobertaDonadelli1&GiuseppeRemuzzi1,2,3
Glomerulopatia C3
Incluyedossubtipos:-Glomerulonefritis C3(GNC3)
-Enfermedadpordepósitosdensos(EDD)
Comparten:-DepósitoexclusivoómayoritariodeC3enla
inmunofluorescencia(>2veces)enausencia
deinmunoglobulinas(Ig)
Sediferencian:enlamicrooscopía electrónica
EPIDEMIOLOGIA
Aishwarya Ravindran etal.MayoClin Proc.August2018;93(8):991
NuevaclasificaciónMBPL
A.DeLorenzoetal,Rev Clin Esp 2014(45):266-274
Fisiopatogenia
SHUAGNC3
Alteracion delavia alternadelcomplemento comoenelSHUa
Peronoson identicos
iC3b
AnaphylaxisInflammationThrombosis
ConsequencesCell destruction
InflammationThrombosis
Consequences
C5a
• Potentanaphylatoxin• Chemotaxis• Pro-inflammatory• Leukocyteactivation• Endothelial activation• Pro-thrombotic
C5b-9Membraneattackcomplex
• Celllysis• Pro-inflammatory• Plateletactivation• Leukocyteactivation• Endothelial activation• Pro-thrombotic
C5C5b
C6C7
C8C9
1.Zipfel PFetal.Vaccine 2008;26(Suppl 8):I67–74;2.FigueroaJE,DensenP. Clin Microbiol Rev 1991;4:359–395;3.Walport MJ. NEngl JMed2001;344:1058–1066;4
ChronicUncontrolledComplementActivationLeadstoDevastating
ConsequencesinaHUS
Natural Inhibitors: Factor H, I, MCP−
Thrombomodulin−
Proxim
alTerm
inal
Lectin Pathway ClassicalPathway AlternativePathway
Immune complex clearanceMicrobial opsonisation
C5-convertase
C3a
C3
C3bWeakanaphylatoxin
C3+H2O:alwaysactive(chronic)
Amplification
Gain of Function Mutations: C3, CFB
+
Fisiopatogenia
EnSHUa ladisregulacion esaniveldemembranascelularesyenlaGNC3enfasefluida
porellolasdiferenciasclinicas ehistologicas
Conduceaproducción excesivadeC3activa(C3b)ysusproductosdedegradación (iC3byC3dg)quesedepositanenglomérulo
Mecanismos
1.- Mutacionesenlasproteinas reguladorasdelavia alterna
2.- MásfrecuenteAc dirigidosalasproteínasreguladoras
• Elfactornefríticoeselmásfrecuente(C3Nef)
• EDDC3Nef 80%,45%enGNC3
• Otros:Ac anti-FB,Ac anti-C3b,Ac anti-FH
MecanismosdeestabilizacióndelaC3convertasa
1.Mec estabilizacion C3convertasa:-C3nefrítico(C3NeF)EsunautoAC(IgG)
.EDD(80%)
.GNC3(40%)
.Otras:enfe.Meningocócica,lipodistrofiaparcialadquirida
-Autoanticuerposanti-FBqueestabilizaC3-convertasa
-PerdidadeactividadfuncionaldeFH
.Mutaciones
.Trastornosadquiridos:Ac anti-FH,gammapatíamonoclonal
2.Otros:-MutacionesdelC3(C3resistentealainhibiciónporFH)
.EDD
-26pacientesresidentes enLondres
-DosfamiliasoriginariasdeChipre
-Nefropatia chipriota
-Herenciaautosomica dominante-Duplicación internadelos dominios SCR1-2
deCFHR5
Clinica
• Tipico losantecedentesdeinfeccióndevias respiratorias
• ALTERACIONESURINARIAS:
-GNC3debutanenun50%conSd.Nefrótico
-EDD:
.Sd nefrítico40%
.Hematuriamacroscópica(30%)
.Sd nefrótico(50%)
.Alt.Urinariasaintomáticas
• Funciónrenal:
-Variablesgradosdepresentaciónyevoluciónalargoplazo
-Lomásfrecuentedeteriorolevedefunciónrenal
-Gn rapidamenteprogresivaconsemilunas (7-39%)
Medjeral-Thomasetal,CJASN2014
CRabasco etal.Kidney Int 2015
Clínicaextrarenal
DrusasydepósitosenlamembranadeBruch´s retina
RelacióndelaDMAEconpolimorfismosFH(Y402H)
Clínicaextrarenal
.Lipodistrofiaparcialadquirida(EDD)Perdidadegrasasubcutáneaenlamitad
Superior
80%hipocomplementemiaC3
83%tienenC3Nef
22%desarrollanunaGNMP
Clínicaextrarenal
SHU:-Puedeaparecerantesodespuésdeldebutdela
enfermedadglomerular
-AlgúncasodescritoenTXrenalesporGNC3
Manifestacionesanalíticas
DescensoC3sérico.MUYFRECUENTE
-MasfrecuenteenniñosconEDD
-GNC3enadultosentornoal50%
-Componentesdevia clásicanormales(C1,C2,C4)
-AvecesseelevasC5b-9(MAC)
C3sériconormalnodescartaGNC3
EnfermedadesrenalescondepósitodeC3
GNC3:-GNC3yEDD
Otras:-GNagudaspostinfecciosas
-GNextracapilartipoIII/Vasculitis ANCA+
-NefropatíaIgA
Analítica
Analítica
Anticuerpos
-C3Nef:80%EDD
40%GNC3
LES,GNpost-estreptocócicas,sanos
-Anti-FH:
SHUfrentearegiónC-terminal
GNC3frentearegiónNterminal
Otrasdeficiencias:
FHmasfrecuenteEDD
MCP(CD46)
Diagnóstico
Diagnóstico
• Biopsiarenal
MO:-ElpatrónfundamentalesunaGNmembranoproliferativa
-Otrospatrones:Gn necrotizante consemilunas,GNFyS,GNmesangiales
-Optica perdio elvaloreneldiagnóstico
DiagnósticoC3
• Biopsiarenal
IF:
-depósitopredominantedeC3(ausenciadeIg)
-depósitodeC3(másde2vecesconrespectoaIg)
-mesangio y/oenparedescapilares
ME:
-EDDdepósitoselectrodensos,laminadensadelamembrana
basal,linealesyextensos
-GNC3depósitosmesangiales,subendotelialesaveces
subepitelialesmáspequeñosymenoselectrodensos
Diagnósticodiferencial
1.CualquierGNaguda:
-IgA,nefropatíalúpica,fibrilar,vasculitis,post-estreptocócica,estafilocócica.
2.GNpost-estreptocócica(GNPE)/estafilococo- Enestasesautolimitadoelcuadroclínico- Lahipocomplementemia C3estransitoria- LaIFsuelehaberdepósitodeIg enlaGNPE
Pronóstico
• Cohortesconescasospacientes
• 40-60%delospacientesdesarrollanERCTdiezaños
despuésdeldiagnóstico
• Lospacientesmasañososaldebutpeorpronóstico
Clin JAm Soc Nephrol 9:46–53,January,2014
-Nodiferenciasensupervivencia segúnclasehistológica-EdadyFg aldebut
-DDDpeorpronósticoenmasañosos
-ElusodeARAII/IECAsmejoralasupervivenciarenal-Nodiferenciasentratratadosónoconinmunosupresión
TRATAMIENTO
• Sonenfermedadesraras
• Evidenciadebajacalidad,casos-series
• Porellosolosugerencias-recomendaciones
• Importanteconocerelmecanismoencadacasoen
concreto
Medidasgenerales0,5-1gr/24h/IECAs-ARAII
Dislipemia
Enfermedadleve-Funciónrenalnormal
-Proteinuria<0,5gr
-Seguimiento
Enfermedadmoderada-severa
-Sd nefrótico,I.Renal
-Tratamientosegúnetiologíasubyacente:
a)Eliminar autoanticuerposfrentealasproteinasreguladorasdelcomplemento
b)Restablecer proteínasreguladorasdeficientesódisfuncionantes
c)Eliminar proteínasmutantesóhíbridas
Segúnetiología
• Enfermedadmoderada-severa
• Nohayconsenso
-Ac (C3Nef,anti-FH).Plasmaferesis
INMS(Micofenolato,rituximab)
Eculizumab siniveleselevadosdeMAC
-Trastornosgenéticos:Deficit deFHinfusiónplasma..,Eculizumab
NefroPlus 2016;8(2):95-107
1.-Eliminarautoanticuerpos
• Esteroides
• Micofenolatomofetilo
• Ciclofosfamida
• Ciclosporina
• OtrosAntilinfocíticos
• Plasmaféresis
2.- Proteínasreguladorasdeficientes/disfuncionantes
• Terapiasanticomplemento siMACelevado:
-Mini-CFH
-FactorCR1-Eculizumab
2.- Proteínasreguladorasdeficientes/disfuncionantes
• Terapiasanticomplemento siMACelevado:
-Mini-CFH-FactorCR1
-Eculizumab
2.- Proteínasreguladorasdeficientes/disfuncionantes
• Terapiasanticomplemento siMACelevado:
-Mini-CFH
-FactorCR1
-Eculizumab
NefroPlus 2016;8(2):95-107
-24casospublicados-83%responden
-Evitólasdiálisisen3deellos
• Ensayoclinico (N6),50%responden
• BuenarespuestasiC5b-9séricoestáelevadoódepositadoen
elglomérulo
GNrápidamenteprogresiva:-Hastaun30%
-Induccion:CTC,ciclofosfamida-micofenolato,
plasmaféresis
Gammapatiamonoclonal:-Identificarytratarlaenfermedadsubyacente
TXrenal
• Riesgoderecurrenciaentorno70%
• Hastaun50%pierdenelinjertoenlos30mesessiguientesal
diagnóstico
• Factoresderiesgo:
1.- Agresividadenriñonesnativos
2.-Noclararelacion contipodedonaciónoinmunosupresiónen
inducción.Extremarprecaucionesendonacióndevivo
emparentado
3.-MayorriesgoGNC3relacionadasconparaproteínas
TXrenal
• Debutanconproteinuriageneralmentenefróticaymicrohematuria
• MayorómenorgradodeI.Renal
• Noexistenestudiosacercadetipodealteraciónvia alternayriesgoderecaidas
• NosesabesilosnivelesdeAc pretrasplante predicen recaídas
• Pareceprudenterealizarestudiogenéticosobretodosiladonacion esdevivoemparentado
• Siexistenautoanticuerposintensificar tratamientoinmunosupresor:MMF,rituximab
• Sialteracionesgenéticas: infusióndePFC(CFHdeficiente),eculizumab uotrasterapiaanticomplemento
• Siparaproteina tratamientoespecífico
Mensajesfinales
• Glomerulopatía rara,recientementedescrita
• Lavíaalternadelcomplementojuegaunpapelimportantisimoensufisiopatogenia
• Lacomponendosentidades:glomerulopatía C3yDDD
• Debutanconproteinuria(Sd.Nefrótico50%),microhematuriaydeteriorodefunciónrenalenmayor-menorgrado
• Diagnósticodefinitivosebasaenlahistopatología,depósitoúnicodeC3(oalmenos2vecesmásqueIg)eninmunofluorescencia
• LamicrooscopíaelectrónicaesesencialparadiferenciarGNC3deDDD
• Fundamentalelestudiogenético
• 40-60%evolucionanaERCTen10años
• Tratarsegúnetiología:MMF,eculizumab,enfermedadhematólogica….