Enfermedades MetabólicasHepáticas
Dr. Humberto Soriano Brücher
Hepatólogo
Presidente Sochipe
Jornadas de Primavera 2018Filial Aconcagua
16 y 17 de Noviembre del 2018
Enfermedades Metabólicasque se Trasplantan
• Enfermedades metabólicas hereditarias que afectan al hígado son una causa frecuente de insuficiencia hepática en niños.
• Trasplante de hígado permite corrección del defecto metabólico hereditario y restablece función hepática.
Enfermedades Metabólicasque se Trasplantan
Las Enfermedades metabólicas que son candidatas a TH pueden clasificarse en dos grupos según el resultado después de TH :
•1) Pueden curarse mediante TH
•2) Pueden mejorar , pero necesitan manejo metabólico después de TH
Enfermedades Metabólicas hepáticas que se trasplantan
Lesión hepática progresivaDeficiencia de α-1-antitripsina
Fibrosis Quística
Enfermedad de Wilson
Tirosinemia
Glucogenosis Tipo III,IV y VI
PFIC
Niemann Pick Tipo C
Enfermedad de depósito de ésteres de colesterol
Defecto dela síntesis de ácidos biliares
Enfermedades mitocondriales
Enfermedades Metabólicas hepáticas que se trasplantan
Función hepática NormalDefectos del ciclo de la urea
Sindrome de Cliger Najjar Tipo 1
Hiperoxaluria primaria
Glucogenosis tipo I
Hipercolesterolemia familair
PFIC
Aminoacidopatias ( Ac Metilmalónica-Ac Propionica)
Enfermedad de orina con olor jarabe de arce
Trasplante de HepatocitosEnfermedad Metabólica
Infusión Portal
Liver Based Metabolic Disease PatientHop. St. Luc, University of Louvaine, Brussels, 2001
E. Sokal et.al., 2003
Trasplante de HepatocitosEnfermedad Metabólica
Crigler-Najjar
Lysi et al. World J Gastroenterol 2008 June
Trasplante de Hepatocitos
Desafío: Rechazo
• Crigler Najjar tipo 1 responde a trasplante de hepatocitos luego pierde el efecto metabólico
• Demuestra que la Incompatibilidad HLA causa rechazo
K Allen et al. Liver Transplantation 2008
TRASPLANTE CELULARVS.
TRASPLANTE HEPÁTICO
• Menos Invasivo• Mas Barato• Sin espera (células se congelan)• Uso de segmentos• Expansión in vitro• Uso Células Troncales• Para falla aguda, uso inmunosupresores es
transitorio
Trasplante HepáticoDonante Vivo
• Donante Vivo Evita Espera
• Similares resultados
• Primero en 1995
• Los niños trasplantados por enfermedades metabólicas tienen mejores resultados
• Sobrevida a 1 año = 91%
• Sobrevida a los 5 años = 85%
• Hay programas que tienen cerca del 100% sobrevida al año
Trasplante HepáticoResultados
Trasplante Hepático
por Enfermedades Metabólicas
En EE.UU. ~ 600 TH al Año (U.N.O.S.)
10.3 % por E. Metabólica
Población EEUU 328.835.763 ( 2018 )
por población en Chile equivale a 33 TH al año
3 E metabólica
EnfermedadesCon Daño Hepático
• Sindrome de Alagille
• Def Alfa 1 Antitripsina
• Enfermedad de Wilson
• Tirosinemia Tipo I
• Desorden de la Cadena Respiratoria
• Defecto Oxidación Acido Grasos
• Glucogenosis Tipo IV
• Defecto Síntesis Ácidos biliares
• Colestasia
• Prurito
• Retraso de talla
• Estenosis Pulmonar
• Facies
• Vertebras
• Embriotoxon
• Xantomas
• Clinodactilia
• Escasez Ductular
(Paucity)
• Gen Jagged I
Syndrome Alagille
Courtesy Saul Karpen
Alagille: PronósticoLykavieris et al. (2001)
• Mantienen su hígado
51% y 38% a
10 y 20 años
• Sobrevida ~ 2/3
TRASPLANTE > 60% A 20 AÑOS
Déficit de Alfa 1 antitripsina
• Predispone a Enfermedad hepática crónica en niños y a enfermedad obstructiva pulmonar crónica en adultos
• 1:2000 RN vivos EEUU y Europa
• Causa hereditaria de Hepatitis Neonatal
• Mas frecuente mutación:
Gen SERPINA 1 (14q 31-32.3)
• Pi typing: M - S - Z
Déficit de Alfa 1 antitripsina
• Enfermedad hepática incluye:
hepatitis, cirrosis y hepatoma
• 10 a 15% de los Pi ZZ
desarrollan enfermedad hepática < 20 años
Trasplante HepáticoDef Alfa 1 Antitripsina
• 59 niños (polacos) con colestasia o Hepatitis Crónica
• Trasplante Hepático a 11 de ellos. (19%)
• Mortalidad: 3 en espera de TH
• Edad al Trasplante Hepático: 10 a 17 años
• Indicación de Trasplante: HTP, Várices esofágicas, con Deterioro de la función hepática
≈ 20% se Trasplantan
1ra causa Metab de Tx
Trasplante HepáticoEnfermedad de Wilson
• 32 pacientes trasplantados (China)
• Indicaciones Trasplante:
2 Insuf Hepática fulminante
32 Enfermedad hepática crónica
(13 con manifestaciones neurológicas)
• Evolución: Mejoría síntomas neurológicos
2da causa Metab de TxCheng F. Transplantation 2009;15;87(5):751-7
Tirosinemia
• Afecta hígado ,riñones y SNC
2 formas clínicas:
• Aguda: Insuficiencia hepática, fallecen primeros meses de vida sin tratamiento
• Crónica: alto riesgo de carcinoma hepatocelular
Trasplante HepáticoTirosinemia
– 46 niños (Francia) tratados con NTBC
– Corto plazo: 1 TH
– Largo plazo: 3 TH
(1 x cirrosis 2 x carcinoma hepatocelular)
– Sobrevida: 97 %
– Seguimiento largo plazo
Cirrosis: 6
Alfa fetoproteina elevada persistente:15
Masurel-Paulet A J Inherit Metab Dis. 2008 ;31(1):81-7
Trasplante hepático Glucogenosis
• Enfermedad metabólica hereditaria en que la concentración y/o estructura del glicógeno es anormal
• Adenoma hepático en 50%
• TH eficaz en hepatomegalia y adenoma hepático
Trasplante hepáticoGlucogenosis
12 Glucogenosis Tipo I y III(5% de total de 244 trasplantados en Taiwan)
Edad al TH: 2 a 16 añosClinica: hipoglicemia
acidosis lácticaretraso crecimiento
Mortalidad: 1 de 12
Evolución:Corrección metabólica, función renal normal, crecimiento recuperado
Fibrosis Quística
• Causada por la mutación en gen CFTR en cromosoma 7
• DF508 mutación mas frecuente
• Complicaciones hepáticas :
esteatosis
cirrosis biliar focal
colelitiasis
biochemistry.utoronto.ca/clarke/bch.html
prometheus.mse.uiuc.edu/glossary/cf/
Trasplante Hepático Fibrosis Quística
• 10 TH por FQ ( 3.5% de TH en Dallas 2003)
• Falla hepática crónica terminal
• 4 fallecidos: 3 Hemorragia pulmonar
1 Rechazo crónico
• Edad: 1 a 19 años X: 10 años
• Fallecidos: mas edad al TH
mas demora en TH
• Nuevos trabajos mejores y beneficia pulmón y nutrición
Enf. Sin Daño Hepático
• Déficit OTC
• S. Crigler Najjar
• Glucogenosis I
• A. Propiónica
• Hiperoxaluria primaria
• Def. Factor VII
• Hipercolesterolemia
• Def. Prot. C
Trastorno del ciclo de la urea
• Los trastornos del ciclo de la urea (UCD) son enfermedades metabólicas hereditarias que se caracterizan hiperamonemia.
• El desarrollo neurológico depende de la concentración máxima de amonio en sangre
• Niveles ≥360 μM es un marcador de resultado deficiente del neurodesarrollo.
Defecto Ciclo de la Urea
• Prevalencia: 1:30.000-46.000 RN vivos
themedicalbiochemistrypage.org/spanish/nitrog
• En los Pacientes con trastorno de ciclo de la urea severo y niveles máximos de amonio ≥300 μM al inicio se debería considerar Trasplante hepático
• En pacientes con trastorno de ciclo de la urea de inicio neonatal , incluso con niveles máximos de amonio <300 μM deberían considerarse trasplante hepático para proteger el cerebro.
Trasplante Hepático Sindrome de Crigler Najjar
• 3 pacientes con TH (Alemania )
• Edades:
7 y 12 años leve a moderado síntomas neurológicos pocas semanas previo TH
4 años sin síntomas
• Evolución: recuperación neurológica
• Conclusión :
debiese realizarse TH preventivo
J Pediatr Surg 2003 ;38(8):1227-31Schauer R
Hiperoxaluria Primaria
• Producción excesiva de oxalato por el hígado en pacientes con anomalía genética de enzimas del metabolismo del glioxilato
• Prevalencia: 1 por millón habitantes
• Tipo I es el mas frecuente Se debe a mutaciones en el gen AGXT en 2q37
Trasplante Hepático Hiperoxaluria primaria
• 13 pacientes con HP (Alemania)
• Edad: 1.4 a 8.9 años ( X: 4.7 )
• Trasplantes preventivos de hígado ayudan a prevenir falla renal
• Trasplantes combinados con riñon funcionan cuando hay falla renal
• Trasplantes tardíos mayor mortalidad
Transplantation 2009;87(9):1273-4.
Brinkert F
Enfermedad olor orina jarabe de arce
•Diagnóstico: Tandem mass
spectrometry
•Se describen 5 fenotipos
distintos:
•La forma clásica es la mas
severa
• 10 de 10 pacientes
trasplantados en Pittsburgh
mejoran
Hipercolesterolemia familiar
• Incidencia 1 / 1 millón
• Disminución del catabolismo de LDL
Trasplante HepáticoHipercolesterolemia familiar
• 50 a 75% de los receptores de LDL están en el hígado por lo que TH es una opción.
• 2 hermanos (España): 1 TH + TC
• Evolución 4 años: Colesterol normal,
función hepática y cardiológico: normal
Rev Esp Enferm Dig 2000;92(9):601-8
Castilla Cabezas JA
Trasplante Hepático Conclusiones
• El TH es una alternativa al tratamiento de algunas enfermedades metabólicas y genéticas que cursan con compromiso hepático.
• La sobrevida post TH en enfermedades metabólicas genéticas es superior a las otras indicaciones de TH.
• El Trasplante celular y terapia génica serán una alternativa al TH en un futuro cercano dependiendo de los avances en trabajos experimentales en curso
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