Vigilancia de infecciones por S. pneumoniae en niños:

Resistencia a los antibióticos: Cual es la situación epidemiológica actual ?

Serotipos predominantes: hubo modificaciones con el uso de las nuevas vacunas conjugadas ??

Raúl O. Ruvinsky3° Simposio sobre Neumococos

Santiago de Chile - 2007

Streptococcus pneumoniae

Resistencia a penicilina: por 6 proteínas de unión a penicilina (PBP)

v por mutaciones genéticas del ADN

v condicionada por uso indiscriminado de ATB

v R a Penicilina: PBPs 2X, 2B, IA

v R a Cefotaxima: PBPs 2X, IA

v El operón Mur-MN codifica para la R a Penicilina

(Tomasz A, Corso A y col.: Drug Resist. 1998)

Streptococcus pneumoniae : Incremento de la Sensibilidad Disminuida a Penicilina (SDP) en el mundo

1964 : cepas con SDP: CIM > 0.06 µg/ml.

1975: incremento de SDP en Hungría

1977: cepas con CIM > 2 µg/ml) aisladas en Sud-África (Appelbaum)

1981-90: Superó el 50% en España (Baquero: PID: 1994)

1991: Superó el 50% en Hungría (menos del 10% en Austria)

1994: múltiple R a los ATB en Sud-África (Klugman – Friedland)

(Fuente: Congreso de la AMS, ICAAC: Chicago 1991)

Streptococcus pneumoniae : Incremento de la Sensibilidad Disminuida a Penicilina (SDP) en el mundo

Diseminación vertical de clones multi resistentes

v dos clones resistentes se diseminaron:

- 23 F de origen español, expandido a EEUU y México

- 9N-14 de origen francés al Cono Sur

(Fuente: Congreso de la AMS, ICAAC: Chicago 1991)

Streptococcus pneumoniae con sensibilidad disminuida a penicilina : Factores de riesgo

Levine OS et al. Pediatrics 1999; 103: E 28

4 Niños < 2 años y mayores de 65 años

4 Concurrencia a jardín maternal (colonización)4 Uso previo de antibióticos

4 Hacinamiento

4 Inmunocompromiso - Infección por VIH

4 Hospitalización previa

S. pneumoniae : Pediatric Carriage Rates

10

20

30

40

50

Preschool Grammar school High school

Car

riage

rate

(%

)

60 60

35

25

0

Fedson DS et al. Vaccine. 3rd ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1999:553-607.

S. pneumoniae: Incidence of Penicillin Non-Susceptible Isolates from NPH

N = 215: out of home child care .

Centers in urban and rural Nebraska.Boken DJ et al. Pediatr Inf Dis

1996;15:667-672.

0

10

20

30

40

50

Intermediate Resistant

8

47

Inci

denc

eof

pen

icill

inno

n-su

scep

tible

%

Total resistance: 56%

ArgentinaArgentinaDPS: 37.5%IR: 27.2%HR:5.8%HR:5.8%

ChileChileDPS: 32.6%DPS: 32.6%IR: 20,7%IR: 20,7%HR: 11.9%HR: 11.9%

MexicoMexicoDPS 64.9%IR: 29.0%HR: 35.9%HR: 35.9%

UruguayUruguayDPS: 34.8%IR: 19.0%HR: 15.8%HR: 15.8%

ParaguayParaguayDPS: 25.2%IR: 11.9%HR: 13.3%HR: 13.3%

ColombiaColombiaDPS: 46.5%IR: 12.7%HR:33.8%HR:33.8%

VenezuelaVenezuelaDPS: 31.2%IR: 22.1%HR: 9.1%HR: 9.1%

BrazilBrazilDPS:36.8IR: 26.1%HR:10.7%HR:10.7%

< 6 years< 6 years

IR - MIC: 0,1 – 1,0 ug/mlHR - MIC: > 2,0 ug/ml

The CaribbeanThe CaribbeanIR: 13.9 R:19.1

SIREVA ii: Niveles de resistencia a penicilina: período 2000-2005(publicados por OPS)

ArgentinaArgentinaS: 75.9%IR: 22.4%HR:1.7%HR:1.7%

ChileChileDS: 20.3%DS: 20.3%IR: 15.3%IR: 15.3%HR: 5.0%HR: 5.0%

MexicoMexicoDS 26.0%IR:13.9%

HR: 12.1%HR: 12.1%

UruguayUruguayDS: 1.9%IR: 1.7%HR: 0.2%HR: 0.2%

ParaguayParaguayDS: 13.2%IR: 9.2%HR: 4.0%HR: 4.0%

ColombiaColombiaDS: 35.7%IR: 29.7%HR:6.0%HR:6.0%

VenezuelaVenezuelaDS: 0.5%IR: 0.5%HR: 0.0%HR: 0.0%

BrazilBrazilDS: 21.%IR: 19.2%HR: 1.8%HR: 1.8%

< 6 years< 6 years

IR - MIC: 0,1 – 1,0 ug/mlHR - MIC: > 2,0 ug/ml

The CaribbeanThe CaribbeanIR:11.3%-R: 4.3

SIREVA ii: Niveles de resistencia a ceftriaxona: período 2000-2005(publicados por OPS)

Susceptibilidad de S. pneumoniae a penicilina por períodos de tiempo en países Latino Americanos : Arg, Bra, Chi, Mex, Uru: ascenso de tasas

61

24

14

71.4

17.311.3

2000-2005 (n = 5.580)1993-1999 (n = 4.105)

S: < 0,6 ug/mlI: 0,1 – 1,0 ug/mlR: > 2,0 ug/ml

(CLSI, 2006)

SS SSII II RRRR

%%

Susceptibilidad de S. pneumoniae a penicilina por edadARG, BRA, CHI, MEX, URU 2000-2005

72,8

62

18,224

914

SIR

S: < 0.6 ug/mlI: 0.1 – 1.0 ug/mlR: > 2.0 ug/ml

(CLSI, 2006)

Todas las edades < 6 años

%%

La resistencia es mayor en grupos etarios de menor edad

otros: 2.5%

6B + 14: 82.4%de todos los R

aislados

6B + 14: 82.4%6B + 14: 82.4%dede todostodos los los R R

aaislaisladodoss

Serotipos de S. pneumoniae asociados con Resistencia a PenicilinaSerotipos de S. pneumoniae asociados con Resistencia a Penicilina

14: 71%

6A: 1.1%

6B: 11.4%

23F: 6.5%

19 A: 4.3%

9V: 2.3%

19F: 1.9%

ARG, BRA, CHI, MEX, URU

INEI. ANLIS "Dr. Carlos G. Malbran"

1993: 14 Hospitales 9 Localidades

2006: 51 Hospitales32 Localidades

N = > 2100

Vigilancia epidemiológica de S. pneumoniae invasivoCoordinación: Microbiológica: M. Regueira-A. Corso.

Clínica; R.O. Ruvinsky

Resistente Intermedio

Resistencia a Penicilina por Año:Punto de corte CLSI

S. pneumoniae – Pediatría , mtras invasivas, N:2228

Año

%R

esis

tenc

ia

05

101520253035404550

1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

11,4

20,5

30,336.0 37,2

44,4

36,3 38.0 41.0 42.0

33,8 32,1

40.0

Distribución de S. pneumoniae resistentes a penicilina por diagnóstico clínico

78,7%

12,7%

8,6%

N = 2.100

78,2%

10,9%

10,9%

62,0%

18,2%

19,8%

Resistencia Total: mayor en Neumonia vs. Meningitis o Sepsis: p < 0.01

INEI. ANLIS "Dr. Carlos G. Malbran"

Meningitis Neumonía

Sepsis

Vigilancia epidemiológica de Streptococcus pneumoniae 1994-2006

RT=21.3%

RT=38.0%

RT=21.8%

Distribución de Distribución de SerotiposSerotipos con SDP con SDP según NSCCLSsegún NSCCLS

n = 747

De los 48 De los 48 serotiposserotipos 11 mostraron SDP11 mostraron SDPSerotipoSerotipo 14:14: 75 % resistencia75 % resistencia

Vigilancia epidemiológica de Streptococcus pneumoniae 1993-2005

INEI. ANLIS "Dr. Carlos G. Malbran"

14 6B 9V 23F 19F 19A 6A 9N 23B 23A 4Serotipo

0

200

400

600

Sensible Intermedio Resistente

Resistencia a los Antibióticos no ß-lactámicos1993-2005

93-94 (n=310) 95-96 (n=333) 97-98 (n=291) 99-00 (n=443)

01-02 (n=260)

S. Pneumoniae - Pediatría , muestras invasivas

03-04 (n=235)

0

2 0

4 0

6 0

8 0

ERY TET TMS CMP OFL VAN

n = 2228

0

128 66

45

6459 5857

5 66

15

1 0 3 2 1 0

10 6

52

13 12

47

2

05 (n=181)

S. pneumoniae y RESISTENCIA A PENICILINA (CIM) en NeumoníaPeríodo 2001-2004 Instituto Malbran (referencia) (1)

IntermedioResistente

SensibleNSCCLS DRSPTWG (2)

NEUMONÍAN: 388

< 0.06 µg/ml0.12-1 µg/ml

> 2 µg/ml

• NEUMONIA • N:388• < 1 µg/ml• 2 µg/ml • > 4 µg/ml

12 .1%

86.8 %

14.5 %16.5 %

69.0 %

1.1 %

(1): Ruvinsky R, y col. Congr. Infectol. Pediátr. Mendoza, Argentina 2005 (póster) (2): Drug Resistant S. pneumoniae Therap. Working Group (CDC) Arch. Intern. Med, 2000

RT: 31% RT: 13.2%

S. pneumoniae y RESISTENCIA A CEFOTAXIMA (CIM)en Niños. Período 2000-2004 - Instituto Malbrán

MENINGITISN: 167

S < 0.5 µg/mlI 1 µg/ml R > 2 µg/ml

1.2 %16.0 %

82.8 %

NSCCLSNSCCLS

IntermedioResistente

Sensible

Ruvinsky R y col. Congr. Infectolog. Pediátr. Mendoza, Argentina - 2005 (póster)

2004-6: no se detectaron cepas conResistencia a cefotaxima

DiagnDiagnóóstico clstico clííniconicoPenicilina

até 2007 2008SS II RR S I R

Meningites < 0,6 O,1 - 1 > 2 < 0,6 0,1 - 1 > 2

Pneumonias e outros < 0,6 O,1 - 1 > 2 < 2 4 > 8

DiagnDiagnóóstico clstico clííniconicoCefalosporina 3o. geração (desde 2005)

S I R

Meningites < 0,5 1,0 > 2,0

Pneumonias e outros < 1,0 2,0 > 4,0

S. pneumoniaeS. pneumoniae: Crit: Critéérios CLSI, Betarios CLSI, Beta--lactâmicoslactâmicos

IALGentileza Dra. Cristina Brandileone

24 22,71620,5 23,224,6

12,718,3

13,111,2

0

15

30

45

60

2002 2003 2004 2005 2006

S I R

3,3 0,4 5,9 1,8 6,20

20

40

60

80

100

2002 2003 2004 2005 2006

0 0 0 0 0

Susceptibilidade de pneumococo Susceptibilidade de pneumococo àà Penicilina, isolados de pneumonia, Penicilina, isolados de pneumonia, << 5 anos5 anosCritCritéérios CLSI:rios CLSI: atatéé 20072007 (A) (A) e 2008 (B) (Brazil)

AA

BB

%

IALGentileza Dra. C. Brandileone

Cambios en la sensibilidad a antibióticos de S. pneumoniaeevaluados a través de vigilancia en algunas regiones de EEUU

v La sensibilidad disminuida a penicilina (SDP) y otros antibióticos se ha estabilizado y aún disminuido en algunas regiones

v Tennessee: < 2 años: SDP- 1999: 59,8%- 2002: 30,4% (p < 0.01)

v dos eventos redujeron la resistencia (R) desde el año 2000:- uso más racional de antibióticos- uso ampliado de la vacuna prevenar en < de 2 años más efecto

rebaño en no vacunadosv segundo año de uso de prevenar en EEUU (CDC): disminución

35% de la R, sería por interrupción de transmisión de cepas R:

Vigilancia Epidemiológica de S. pneumoniaeen Niños Latino-Americanos

Conclusiones4 S.pneumoniae: responsable de elevada mortalidad en niños

< de 5 años de edad4 Se desarrolló un programa de vigilancia continua 4 Alarmante incremento en resistencia a ATB 4 Con alto riesgo de falla a ATB en casos de Meningitis y OMA4 Solo el prudente uso de antibióticos puede reducir el impacto

de esta incrementada resistencia 4 Cada área debe conocer su propia epidemiología

28.6

13

9.1 8.36.4 6.4

4.6 3.5 3.3 2.8 1.9 1.6

10.5

14 6A/B 5 1 18C 23F 19F 19A 9V 7F 3 4 otros

Serotipos

%

DistribuciDistribucióónn de de serotipos neumocserotipos neumocóócicoscicos en Latino en Latino AmAmééricarica

12 tipos: 89.5%7 tipos: 76.3%

N = 4831 (1993N = 4831 (1993--2000)2000)

(*)

(*) R a Penicilina > 70%

INEI. ANLIS "Dr. Carlos G. Malbran"

DistribuciDistribucióón de serotipos en Argentina n de serotipos en Argentina (N = 2040)Vigilancia epidemiológica de Streptococcus pneumoniae 1993-2006

14 5 1 6B 7F 9V 23F

19F

19A

18C 6A 9N Nt

12F 3

16F 4

15BOtro

s

Serotipos

%

14.0

9.2

33.4

6.74.4 3.2 3.1 3.0 2.7

§ 10 serotipos: 82% del total§ Serotipos 5 y 1 suman 23.2 % del total

S. pneumoniae: Cambios temporales de prevalencia de serotipos

Serotipo 2003 2004 2005 2006n° % n° % n° % n° %

14 63 37,1 62 27,5 48 26,5 47 23,3

1 (*) 11 6,5 29 12,9 29 16,0 26 12,9

5 23 13,5 45 20,0 15 8,3 21 10,4

Total 170 225 181 202

Disminución significativa del serotipo 5 (2004 vs. 2005 y 2006):RR 0,52 (95% IC: 0.32-0.84) - p = 0.006

(*) No incluidos en la vacuna de 7 serotipos

(*)

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

30,0

35,0

40,0

45,0

1 3 4 5 6A 6B 7F 9V 14 18C 19A 19F 23F

serotipos

%

2000200120022003200420052006

S. pneum.: Cambios temporales de prevalencia de serotipos (n=2040)

Nueva vacuna conjugada anti-neumocócica

heptavalente (Prevenar) indicada en EEUU a

todos los niños menores de 2 años (A. A. P)

desde Febrero del 2000:

Impacto epidemiológico

Vacuna conjugada heptavalente: eficacia en EEUU

Conjug. Pneumoc Vaccine: An Update JO. Klein; S. Pelton, SL. Kaplan et al.- ML web – AníbalSosa, Boston

S. pneumoniae: Cuál es el comportamiento de los Serotipos (ST) incluidos y los no

representados en la vacuna hexavalente

¿Cuáles son las evidencias disponibles?

q “S. pneumoniae: natural competencia para transformación, incorpora

material genético de la misma u otras especies”

q reemplazo de serotipos: ocurrió previo al uso de vacunas

conjugadas, no fue sorpresivo para los expertos

q El reemplazo no es necesariamente irreversible

q ST 19A genéticamente relacionado con 19F, no obstante no fue

prevenido por la vacuna heptavalente

q Es necesario vigilancia activa y continuada

By JI Medicine 2007; 4 (9)

Vacuna heptavalente y Enfermedad Neumocócica Invasiva (ENI) (1)

Vigilancia de ENI en EEUU período 1997-2004: Serotipos (ST) pre y post indicación de vacuna 7-V

q ST de la vacuna: disminución de las tasas:

q 7,3/100.000 prevacuna vs.

2,4/100.000 post-implementación de la vacuna (p<.001)

q Disminución de ST con DSP: 2,3 vs. 0,57 (p < 0.001) (2)

(1): Poehling KA JAMA 2006; 295 (14): 1668-74(2): Whitney N. Engl. J. Med. 2003; 348: 1737-48

Vacuna heptavalente: cambios en perfil de ENI (Intermountain West) - Houston – Utah EEUU

Vigilancia de ENI en < de 2 años – Período 1996-2003:q N° = 1535 casos - Disminución global de la tasa anual: 27%

por ST de la vacuna: ST Penicilino-R

1997-2000: 73% 34%

2001-2003: 50% 22% (p = 0.04)

q Incremento de empiemas: 16% - 30% (p = 0.015)q Incremento casos severos; 57% - 71% (p = 0.026)q Características del cambio:

niños de > edad - > estadía hospitalaria

q Incremento de ST no vacuna: produjeron la mayoría de empiemas

Byington CL et al Clin. Infect. Dis. 2005; 41: 21-29

Vacuna heptavalente: cambios en el perfil de serotipos de S. pneumoniae y Enfermedad Neumocócica Invasiva (ENI)

EEUU: Se evaluó distribución de serotipos (ST) en ENI en 3 períodos:

2000-01 (n = 2033); 2002-03 (n = 1740); 2003-04 (n = 1501)

q disminución de ST cubiertos por la vacuna: 65% vs. 34% vs. 27%

respectivamente (p<0.0001)

q mayor proporción de ST no cubiertos por la vacuna:

19A (19%); 6A (7%); 3 (7%); 15 (6%); 35B (5,8%);

q ST 19A: expresó genotipo resistente a eritromicina (p<0.0001)

q aumento de R a eritromicina: 21,2% vs. 31% (p<0.0001)

Farrel DJ, Klugman KP, Pichichero M Pediatr. Infect. Dis. J. 2007; 26 (2): 123

v S. pneumoniae: Nuevos serotipos emergentes con resistencia a

los antibiòticos post-uso de vacuna 7-V

§ OMA: S. pneumoniae (n = 59) aislados de 212 paracentesis:

§ El serotipo 19A fue un nuevo genotipo resistente a todos los

antibióticos identificado en 9 casos, solo resueltos con levofloxacina

“Expresa riesgo de reemplazo por genotipos más agresivos”

Pichichero ME et al. JAMA 2007; 298 (15): 1803-4

Vacuna conjugada heptavalente: tasas de disminución de EnfermedadNeumocócica invasiva (ENI) en el 1° trimestre de vida (1)

Edad Prevacuna post-vacuna0-90 días 11,8/100.000 7,2/100.000 (p = 0.004)

Disminución de la tasa promedio:0 - 30 días 35%31 - 60 días 45%61 – 90 días 32%

Conclusión: disminución de las tasas de ENI : menor portación nasal v existió inmunidad de rebaño entre no vacunados

-(1): Poehling KA JAMA 2006; 295 (14): 1668-74

-(1): Poehling KA JAMA 2006; 295 (14): 1668-74

Vacuna conjugada heptavalente: Heard immunity

Vigilancia colonización S. pneumoniae en NP < de 2 años de edad sanos y con OMA en dos comunidades de Boston

q N = 275 – Período Oct 2000-Sept. 2003

q ST de la vacuna: disminución: 22% - 2%

q ST no incluidos en la vacuna: incremento: 7% - 16%

q ST no vacuna más frecuentes: 15 y 11

q ST de la vacuna más aislados: 6B y 19F

q ST no vacuna representaron más del 50% de los aislamientos en

los últimos 15 meses del período de vigilancia

Pelton S et al. Pediatr. Infect. Dis J 2004; 23 (11): 1015-22

Vigilancia en 16 centros de Massachusetts 2000-2004:

Colonización nasofaringea (NP) : N = 996 S. pneumoniae aislados

q Disminución colonización global: 26% vs. 3%

q ST de la vacuna: disminución de 36% vs. 14%

q ST no vacuna: incremento de 34% vs. 55%

q ST no vacuna más aislados: 11 - 15 – 29

q Se triplicó la resistencia en ST no vacuna: 8% vs. 25%

Huang S, Pelton S et al Pediatrics 2005; 116 (3): e408-413

Vacuna heptavalente: 1° informe de impacto del reemplazo en nativos de Alaska (para Enfermedad Neumocócica Invasiva (ENI)

Vigilancia de ENI 2000 - 2004: eficacia global para ENI 95%

q Tasa anual en < de 2 años, período 1995-2000: 403/100.000

q Tasa anual 2001-3 (pos vacuna 7-V): 134/100.000

q Tasa en 2004: (ascenso) 244/100.000

q Incrementó de proporción de empiemas y de bacteriemias sin foco

q ST no vacuna: 3, 6A, 7F, 19A: causaron la mayoría de ENI (19A 30%)

q ST 19A: colonización NP: aumentó de < 0,5% a 15%

Singleton RJ JAMA 2007; 297: 1784-92

Tasa de ENI en nativos de Alaska < 2 años por año y serotipo

Singleton RJ JAMA 2007; 297: 1784-92

S. pneumoniae: indicación universal de la vacuna heptavalente en EEUU para < de 32 años

Conclusiones:q Varios estudios demostraron reemplazo de serotiposq La mayoría sin relación con cambios en el impacto clínicoq Un estudio en población de especial riesgo (nativos de Alaska)

informó incremento de la tasa de enfermedad invasiva, la mayoría por serotipos no incluidos en la vacuna

q Situación epidemiológica que expresa necesidad de vigilancia continuada cuando se implementa la vacunación masiva a una población