Estudio del Capítulo de Agentes Antimicrobiales

Introducción al Capítulo de Antibióticos:

La era de los antibióticos comenzó con los trabajos del físico alemán Paul Ehrlich (1854-1915). El pensó que si un agente químico presentaba toxicidad selectiva de manera que afectara a un microbio y no al hospedero, entonces sería útil para tratar una enfermedad microbiana. Encontró que el tinte tripan azul era efectivo contra el parásito del Tripanosoma que causa la enfermedad del sueño. Demostró además que el compuesto derivado de arsénicos, "arsphenamine", era activo contra la espiroqueta Treponema pallidum. ¿Sabías tú que este microbio es bacteria y causa sífilis? La sífilis es una enfermedad venérea de transmisión sexual.

En el 1939 se le otorgó un premio nobel a Domagk por descubrir las sulfonamides o drogas con sulfa. El primer antibiótico en ser utilizado terapéuticamente fue la penicilina. Dirígete a la página 807del texto y lee la interesante historia de su descubrimiento.

¿Quién fue Alexander Fleming?

E el 1945, Fleming, Florey y Chain recibieron un premio Nobel por el descubrimiento de la penicilina y su producción. El descubrimiento de la penicilina estimiló la búsqueda de otros antibióticos. Waksman anunció que había descubierto un nuevo antibióticio y lo llamó Streptomicina producido por un actinomiceto llamado Streptomyces griseus. Por esto, recibió un premio Nobel en el 1952. Un año mas tarde se aislaron los antibióticos cloranfenicol, neomicina,terramicina y tetraciclina . Poco a poco,paulatinamente se fueron descubriendo nuevos antibióticos y el humano entonces se ha dedicado a modificar los naturales producidos por los microbios creando los semi-sintéticos.

Gracias a los conocimientos en la Química y la Ingeniería genética ,el humano también se ha dado a la tarea de crear antibióticos en el laboratorio y a estos los llamamos sintéticos.

En la Microbiología y en argor médico, se habla del perfil de un antibiótico ideal. Aunque no existe un antibiótico perfecto, existen unas caracteríticas generales de un buen antibiótico. Entre ellas:

1. Toxicidad selectiva: debe matar o afectar al microbio sin afectar las células ni tejidos del hospedero.

2. Debe tener buen grado de retención en el cuerpo ( no debe ser eliminado o excretado muy rápidamente por el cuerpo.

3. No debe estimular el desarrollo de resistencia en el hospedero.

4. Debe tener poco o ninguno efecto secundario (ej. diarreas, daño al riñón, rash, etc.)

A continuación conocerás algunos de los antibióticos más importantes: Los estudiaremos por familia tomando en cuenta qué parte de la célula microbiana se afecta.

I. Inhibidores de la síntesis de la pared celular del microbio:

a . Penicilina ( G, V )

b. Ampicilina

c. Carbenicilina

d. Meticilina

e. Cefalosporina

f. Vancomicina

g .Bacitracina

h. Ticarcilina

a. Penicilina V: es producida por el hongo Penicillium notatum. Conocer su estructura química es fundamental para entender la acción de una enzima llamada penicilinasa producida por algunas bacterias como Staphylococcus aureus que inactiva la droga hidrolizando el anillo beta lactámico de la estructura. La mayoría de las penicilinas se derivan del ácido aminopenicilánico.y sus derivados difieren solo en la cadena lateral unida al grupo amino.

Familiarízate con la estructura química de la penicilina y de sus derivados:

Fuente de los diagramas: Volk, et.al 2004. Basic Microbiology.

Modo de acción: ( ¿ Cómo trabaja el antibiótico?) : Inhiben las enzimas de transpeptidación envueltas en el entrecruzamiento de las cadenas de polisacáridos de la capa de peptidoglicano de la pared celular.

Observa la figura a continuación:

Espectro de acción de la penicilina: Efectiva contra Streptococcus, Staphylococcus penicilinasa negativos, Treponema pallidum y Neisseria meningitidis. Es poco efectiva contra bacilos Gram negativos.

Penicilina V: Es más resistente que la penicilina G a los ácidos del estómago.

b. Ampicilina: Activa contra bacterias Gram positivas y Gram negativas tales como Haemophylus, Salmonella y Shigella.

c. Carbenicilina: Activa contra bacilos Gra m negativos como Proteus y Pseudomonas.

d.Meticilina: Menos activa que la penicilina G pero es resistente a la enzima

bacterial penicilinasa.

e.Cefalosporina: Su estructura es bien similar a la penicilina. Su modo de acción también es similar; inhibe la reacción de transpeptidación durante la síntesis de la pared celular.

f. Vancomicina: Efectiva contra bacterias Gram positivas como los Staphylococcus .

g.Bacitracina: Aislada de la bacteria Bacillus. Efectiva contra bacterias Gram positivas.

II. Inhibidores de la síntesis de proteínas:

a. Aminoglicósidos:

Streptomicina , Gentamicina, Kanamicina, Neomicina,y Tobramicina son ejemplos de estos antibióticos. Se unen a la subunidad 30sdel ribosoma bacterial inhibiendo la síntesis de proteínas y causando una lectura errónea del mRNA. Son bactericidas . Son más activos contra bacterias Gram negativas . En el caso de Streptomicina en los últimos años su efectividad ha disminuido debido al desarrollo de resistencia por parte del microbio , pero aún se utiliza contra la Micobacteria tuberculosis . En el caso de Gentamicina se utiliza para infecciones humanas causadas por las bacterias de la familia ENTEROBACTERIACEAE Proteus, Escherichia, Klebsiella y Serratia.

b.Cloranfenicol: Lo produce el microbio Streptomyces venezuelae, pero ya se sintetiza en el laboratorio. Inhibe la región 23s de la subunidad 50s del ribosoma bacterial ,específicamente inhibe la enzima peptidil transferasa. La función de esta enzima es permitir la formación de un enlace peptídico entre el nuevo aminoácido que esta aún atado al tRNA y el último aminoácido del péptido en formación. Como resultado de esta inhibición, se interrumpe la síntesis de proteínas. Cloranfenicol es usado para infecciones serias causados por algunos anaerobios , para la meningitis de Haemophylus influenzae y para la fiebre tifoidea causada por Salmonella. Se han identificado plasmidios codificadores de resistencia para el antibiótico.

Observa las figuras de las estructuras químicas de Eritromicina y Cloranfenicol.

c. Tetraciclina: Son una familia de antibióticos con un espectro antibacterial ejerciendo un efecto bacterióstatico en casi todas las bacterias, excepto las Micobacterias. La droga inhibe la síntesis de proteínas uniendóse a la subunidad 30s del ribosoma , previniendo la unión del aminoácido-tRNA.

Observa la figura a continuación para que te familiarizes con la estructura de las tetraciclinas.

d. Eritromicina: Interfiere con el paso de la traslocación bloqueando el movimiento del ribosoma bacterial.Es una de las alternativas para la infección causada por Legionella.

e. Clindamicina: Es un antibiótico semi-sintético sintetizado de lincomicina. Aparentemente tiene un modo similar de acción de la lincomicina porque se une al mismo receptor en la subunidad 50s del ribosoma bacterial. Es efectivo para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias anaeróbicas obligatorias. Por ejemplo , contra Bacteroides fragilis , causante de infecciones pélvicas e intraabdominales.

III. Inhibidores de la membrana celular:

Como recordarán , la membrana celular es semi-permeable y controla el transporte de muchos metabolitos dentro y fuera de la célula. Si se daña la membrana o se destruye se interrumpen funciones esenciales en la célula. Un grupo de antibióticos afectan la membrana celular no solo de bacterias sino también de células de mamíferos. Por lo tanto, su uso es limitado. Otros además , son tóxicos parenteralmente y deben usarse solo tópicamente.

a. Polimixinas:

Se designan A,B,C,D,y E. Producido por diferentes cepas de Bacillus polymyxa. Polymyxina es un péptido con un terminal soluble en agua y el otro terminal soluble en lípidos. Cuando entra a la célula bacterial , el terminal soluble en lípidos se disuelve en el interior de la membrana celular. Esto, como comprenderás afecta las capas de la membrana, alterando el paso de las sustancias que entran y salen de la célula. Es un antibiótico bactericida.

Se utiliza para infecciones causados por Pseudomonas, sin embargo es tóxico al riñon y al sistema nervioso central, por lo tanto debe emplearse solo en aquellos casos de cepas resistentes a otros antibióticos de uso frecuente.

Estudia la figura a continuación:

b. Nistatina y Anfotericina: Se le llaman polienes, llamados así por la presencia de enlaces dobles y estructura grandes con anillos. Estos antibióticos se combinan con los esteroles presentes en la membrana celular causando rompimiento y liqueo del contenido del citoplasma.

Los únicos que tienen esteroles son los hongos y las Mycoplasmas, por lo tanto su uso se limita a estos microbios. Las bacterias, con excepción de las Mycoplasmas no tienen esteroles.. Se emplean en el tratamiento de infecciones causadas por hongos.

c. Derivados de Imidazole: Son compuestos que parecen que inhiben la síntesis de ergosteroles, constituyente importante de la membrana de los hongos. Se emplean contra infecciones causadas por Dermatofitos ( hongos que infectan la piel) y contra infecciones sistémicas . Estos compuestos parecen inhibir la síntesis de ergosterol , que es un componente importante de la membrana celular de hongos.

Ejemplos de estos antibióticos:

1.ketoconazole: Puede tomarse oralmente

2.miconazole: es efectivo solo tópicamente o intravenosamente.

Para la Candidiasis , se suele utilizar Clotrimazole.

IV. Antibióticos que afectan la biosíntesis de Acidos Nucleícos:

En términos generales, estos antibióticos inhiben la síntesis de ácidos nucleícos de dos (2) formas diferentes:

* Interactuando con las bandas de DNA previniendo replicación o la transcripción inhibiendo la enzima DNAgirasa

* bloqueando la síntesis de RNA uniéndose e inhibiendo la polimerasa de RNA dependiente de DNA

Quinolonas:

Son drogas sintéticas que contienen anillos 4-quinolona. La primera quinolona fue sintetizada en el 1962 y se llamó ácido nalidíxico. Es raramente utilizada para infecciones causadas por bacterias Gram negativas, especialmente bacterias entéricas del tracto urinario.

Actualmente contamos con la familia de las fluoroquinolonas: Ciprofloxacin, Norfloxacin,y ofloxacin.

Son efectivas cuando se administran oralmente. Actúan inhibiendo la enzime girasa o la topoisomerasa II, probablemente pegándose al complejo DNA girasa. Esta enzima introduce bandas negativas que separan las bandas del DNA. En el caso de la inhibición de la DNA girasa, se interrumpe la replicación de DNA y los mecanismos de reparación, transcripción y la separación del cromosoma durante la división, entre otros procesos.

Las fluoroquinolonas también inhiben la topoisomerasa IV , otra enzima que desdobla el DNA durante la replicación.

Con toda seguridad, deben ser bactericidas.Tienen un amplio espectro de acción. Son efectivas contra bacterias éntericas tales como E.coli y Klebsiella. También puede usarse para infecciones por Haemophylus, Neisseria, Pseudomonas aeruginosa y otros patógenos Gram negativos. De los Gram positivos, Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes. Actualmente, se usa también para las Micobacterias, para infecciones venéreas, gastrointestinales, respiratorias, de la piel y para osteomielitis.

¿Sabías que se está utilizando para el antrax causado por Bacillus antracis?

Otros antibióticos que inhiben los ácidos nucleícos:

Rifampina: Bloquea la síntesis de RNA uniéndose o inhibiendo la polimerasa de RNA dependiente de DNA. Tiene un amplio espectro de acción. Efectivo para bacterias Gram positivas y las Micobacterias. Tiene un efecto bacteriostático.

V. Antibióticos que actúan por inhibición competitiva:

I. Compiten con PABA:

a. Sulfonilamidas: inhiben la síntesis de ácido fólico compitiendo con el ácido p-aminobenzoico

por el sitio activo de la enzima involucrada en la síntesis de ácido fólico. Observa la figura Se utilizan para infecciones urinarias por

entéricos. Las E.coli y las Neisseria muestran resistencia.

b. Trimethoprim: bloquea ls síntesis de tetrahidrofolato inhibiendo la enzima reductasa dihidrofolato. Este antibiótico

tiene un amplio espectro de acción. Actúa sinergísticamente con las Sulfonilamidas ( Sulfas) ya que inhiben los pasos secuenciales de la misma ruta metabólica.

c. Dapsone: Interfiere con la síntesis de ácido fólico. Tiene un efecto bacterióstatico. Tiene un espectro de acción limitado.Se puede emplear para las Micobacterias.

d.Isoniacida: Se ha sugerido que altera el metabolismo de NAD o piridoxal. Espectro de acción parecido al de Dapsone.

VI. Antibióticos contra Hongos:

El tratamiento de infecciones micóticas ha resultado menos exitoso que el de bacterias porque la célula de hongos se parece más a la célula humana y por lo tanto pueden ser tóxicas para nosotros.

Las infecciones por hongos se clasifican en:

a. superficiales: Son aquellas donde el hongo infecta piel, pelo o uñas.

Antibióticos útiles: Miconazole, ketoconazole y cotrimazole. Estas drogas contienen

Imidazole. Estas drogas tienen un amplio espectro de acción y están disponibles en

cremas y en suspensión.

¿ Contra que tipo de infección sería recomendable recetar estos antibióticos?

Nistatina: Es un antibiótico poliene producido por Streptomyces. Se usa para el control de infecciones causadas por Candida que es una levadura que causa infecciones de la piel, vagina o del tracto alimentaria.

Griseofulvina : producido por Penicillium, Se puede administrar oralmente para tratar infecciones crónicaspor dermatofitos. Se piensa que inhibe la división celular y posiblemente puede inhibir la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos.

¿Cúales efectos secundarios tiene? Refiérete al libro a la pág. 692

Amfotericina B: Se emplea para casos de micosis sistémicas que sean díficiles de controlar. La droga 5-flucytosine y fluconazole son dos de estas drogas. Estos antibióticos se pegan a los esteroles en la membrana de los hongos alterando la permeabilidad y causando pérdida de los constituyentes de la célula.

En el caso de fluconazole se usa para la candidiasis,meningitis por Cryptococcus y Coccidioides.

Se reportan casos de resistencia.

Procede a familiarizarte con sus estructuras químicas.

VII. Drogas antivirales:

Para los virus, se emplean drogas que afecten etapas importantes y cruciales de su replicación. Pueden ser afectando etapas de su ciclo de vida o de sus ácidos nucleícos.

Ejemplos:

1. Para los Herpes: Acyclovir: esta droga se parece a deoxy-GTP e inhibe la enzima DNA

polimerasa. Ya se han reportado resistencia a la droga por lo que otras alternativas se vienen usando tales como,Valacyclovir, Ganciclovir ,penciclovir y su forma oral famciclovir. Otra alternativa es Vidarabine que también inhibe la DNA polimerasa y otras enzimas importantes en la síntesis de RNA.

2. Para la Influenza: Amantadine : Esta droga bloquea la penetración y el evento de "uncoating" de las partículas virales. Otra opción: Rimantadine.

3.Para HIV: Existen muchas drogas contra el virus de la inmunodeficiencia humana. Por ejemplo, muchas son inhibidores de la transcriptasa al reverso tales como azidothymidine (AZT) o zidovudine, lamivudine(3TC),didanosine(ddi), zalcitadine y stavudine (d4T). Estas drogas bloquean la reproducción de HIV por interferir con la actividad de transcriptasa al reverso.

.Existen además, inhibidores de proteasas, entre ellas saquinavir, indinavir y ritonavir.

Un tratamiento efectivo contra HIV incluye el famoso "cocktail " que administrado en altas dosis reduce la carga viral en sangre y previene el desarrollo lo de resistencia. Por ejemplo, la combinación de AZT, 3TC y ritonavir es efectiva en reducir la concentración del virus casi a cero.

4. Para Hepatitis B o C: interferones, pencilovir