Uso Racional Antibioticos

MÓDULO 5ANTIBIÓTICOS.

CRITERIOS DE USO RACIONAL Y GUÍA PRÁCTICA TERAPÉUTICA (II)

MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II)ÍNDICE DE AUTORES

ÍNDICE DE AUTORES

Teresa Alarcón CaveroServicio de Microbiología. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid.

M.ª Ángeles Alonso ManzanaresServicio de Microbiología. Hospital Universitario. Salamanca.

Pedro Fernández ViladrichServicio de Enfermedades Infecciosas. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona.

Javier Garau AlemanyDepartamento de Medicina. Hospital Mutua de Terrasa. Barcelona.

José Elías García SánchezServicio de Microbiología. Hospital Universitario. Salamanca.

José Luis Gómez GarcésServicio de Microbiología. Hospital de Móstoles. Madrid.

Francisco Gudiol MuntéServicio de Enfermedades Infecciosas. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona.

Manuel López-Brea CalvoServicio de Microbiología. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid.

Juan Luis Muñoz BellidoServicio de Microbiología. Hospital Universitario. Salamanca.

María José Fresnadillo MartínezServicio de Microbiología. Hospital Universitario. Salamanca.

Enrique García SánchezServicio de Microbiología. Hospital Universitario. Salamanca.

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ÍNDICE

• INTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7J. Garau Alemany

• PENICILINAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11M. López-Brea, T. Alarcón Cavero1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132. Estructura química . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133. Clasificación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144. Espectro de actividad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155. Mecanismo de acción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186. Resistencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207. Propiedades farmacológicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238. Toxicidad y efectos adversos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249. Interacciones con otros medicamentos . . . . . . . . . . . . . 2810. Indicaciones clínicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2811. Uso profiláctico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2912. Propiedades de las penicilas individuales . . . . . . . . . 29

• INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39J.L. Gómez Garcés1. Betalactamasas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 412. Inhibidores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 443. Asociación de inhibidores y betalactámico . . . . . . . 51

• CEFALOSPORINAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65F. Gudiol Munté, P. Fernández Viladrich1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 672. Clasificación y espectro antimicrobiano . . . . . . . . . . . 673. Mecanismos de acción y resistencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . 694. Indicaciones clínicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 725. Efectos adversos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85

• CARBAPENEMAS Y MONOBACTAMAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91J.E. García Sánchez, M.J. Fresnadillo Martínez,E. García Sánchez1. Carbapenemas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 932. Monobactamas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112

• CRITERIOS DE USO DE BETALACTÁMICOS EN ATENCIÓNPRIMARIA Y HOSPITALARIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129J.L. Muñoz Bellido, M.A. Alonso Manzanares1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131

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MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II)ÍNDICE

5. BIBLIOTECA BÁSICA

2. Uso racional de los antimicrobianosbetalactámicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134

3. Penicilinas naturales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1364. Penicilinas semisintéticas antiestafilocócicas . . . . 1405. Aminopenicilinas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1416. Combinaciones betalactámico/inhibidor de

betalactamasas (IβL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1467. Carbapenemas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1498. Monobactamas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1539. Cefalosporinas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153

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INTRODUCCIÓN

JAVIER GARAU ALEMANY

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MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II)INTRODUCCIÓN

MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II)INTRODUCCIÓN

Los antibióticos son considerados medicamentos de ca-lidad, seguros y de gran eficacia por toda la población. Desdeque se produjo el descubrimiento de la penicilina en 1928 ysu posterior comercialización en los años 40, los antibióticoshan constituido la medida terapéutica que ha tenido mayoréxito en la reducción de los porcentajes de mortalidad.

De los años 40 a los 70 se produce el descubrimientode un gran número de sustancias con elevada eficacia frentea los microorganismos patógenos habituales; en ese periodose produjo el desarrollo de gran parte de los antimicrobianosque actualmente se conocen. Posteriormente, durante los años80 y 90, la intensa actividad investigadora de la industria far-macéutica llevó al desarrollo de importantes innovaciones:aparición de nuevas familias de antibióticos como quinolonas,monobactamas y tribactamas, carbapenemas, etc; avances quepermiten simplificar los tratamientos y reducir así el númerode tomas diarias; optimización de la administración oral de an-tibióticos (cefuroxima axetilo, cefpodoxima proxetil) median-te el perfeccionamiento de diferentes mecanismos galénicos;creación de los llamados fármacos “de diseño” (asociaciónamoxicilina/clavulánico).

Actualmente en España, igual que en la mayor parte delos países occidentales, las penicilinas, cefalosporinas, macró-lidos y quinolonas representan casi la totalidad del consumo.Las penicilinas semisintéticas de amplio espectro, solas o aso-ciadas a inhibidores de betalactamasas, son los antibióticosmás utilizados en España. Representan, aproximadamente, un45% de los antibióticos que se prescriben y alrededor de un65% de los antibióticos adquiridos en farmacias.

El módulo de la Biblioteca SEQ que el lector tiene ensus manos se ocupa de un grupo de antimicrobianos, el de losbetalactámicos, constituido actualmente por las familias de pe-nicilinas, cefalosporinas, carbapenemas y monobactamas quepresentan, desde el punto de vista de su estructura química ycomportamiento antimicrobiano, notables diferencias que se

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estudiarán detalladamente a lo largo de los diversos capítulosque componen este módulo de la Biblioteca Básica SEQ. An-timicrobianos y Criterios de uso racional.

La utilización de betalactámicos debe regirse, como lade cualquier antibiótico, por los principios generales de uso“racional” y de “calidad de tratamiento” y por la elección,entre las diversas opciones, de aquella que represente elmayor beneficio terapéutico, la curación bacteriológica y lamayor eficiencia desde un punto de vista farmacoeconómico.

Dado el aprecio de la población por este tipo de fár-macos, deben extremarse las precauciones que eviten la auto-prescripción y el abuso o uso indiscriminado, problemas queestán originando graves consecuencias en el ámbito de las re-sistencias, cuyas tasas hay que intentar reducir o, por lomenos, estabilizar.

La Biblioteca Básica SEQ, queriendo dar respuesta atodas las cuestiones que al respecto puedan plantearse du-rante la práctica clínica diaria, dedica este módulo al análisis,a lo largo de los distintos capítulos, de las peculiaridades, se-mejanzas y diferencias de este grupo de antimicrobianos y seocupa, en uno de sus capítulos, de revisar los criterios de usode este grupo de antimicrobianos en atención primaria y hos-pitalaria. Esperamos que contribuya a un mejor conocimientoy administración del grupo de antibióticos más utilizados ennuestro entorno.

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PENICILINAS

MANUEL LÓPEZ-BREA CALVO

TERESA ALARCÓN CAVERO

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1. INTRODUCCIÓN

Alexander Fleming descubrió de forma casual la penici-lina en 1928 cuando sus placas de cultivo de estafilococos secontaminaron con un hongo y observó la inhibición de las co-lonias del estafilococo1. Un año después, en 1929, aisló la pe-nicilina del Penicillium notatum, pero en pequeñascantidades. En 1941, el grupo de Florey fue capaz de realizarla producción comercial de la penicilina G. Las técnicas de fer-mentación fueron mejorándose y hacia finales de la década delos 40 se disponía de penicilina G para uso general en los Es-tados Unidos2.

Penicillium notatum p roduce bencilpenicilina perotambién penicilina F, penicilina X y penicilina K. Se observóque las penicilinas naturales presentaban semejanzas en cuan-to a sus propiedades biológicas pero también que presentabanimportantes diferencias en cuanto a su actividad frente a de-terminadas bacterias2,3,4.

2. ESTRUCTURA QUÍMICA

Las penicilinas son un grupo de antibióticos naturales osemisintéticos que contienen un anillo betalactámico y un ani-llo tiazolidina, formando el ácido 6-aminopenicilánico (Figura1a). Para que las penicilinas sean activas es necesario que esteácido se encuentre íntegro, ya que cuando se rompe se con-vierte en ácido peniciloico, que es inactivo (Figura 1b). Ade-más, tienen una cadena lateral, que varía de unas penicilinas aotras, en la posición 6 del anillo betalactámico. La estructuraquímica de esta cadena lateral es la que define el espectro an-tibacteriano, la resistencia al ácido, la sensibilidad o re s i s t e n c i aa las penicilinasas y la capacidad de absorción oral2. El radicalcarboxilo del anillo tiazolidínico puede neutralizarse con sodioo potasio modificándose la solubilidad del preparado.

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MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II)PENICILINAS

La estructura químicade la cadena lateralde las penicilinas esla que define elespectroantibacteriano, laresistencia al ácido,la sensibilidad oresistencia a laspenicilinas y lacapacidad deabsorción oral.

Se han desarrollado nuevos compuestos resistentes a lahidrólisis por betalactamasas y con mayor actividad frente am i c ro o rganismos gramnegativos como la meticilina (conmayor actividad frente a grampositivos productores de penici-linasas), la ampicilina (mayor actividad para gramnegativos) ola carbenicilina (aumenta la actividad frente a Pseudomonasaeruginosa). En la Figura 2 se puede observar la estructuraquímica de la cadena lateral de las principales penicilinas.

3. CLASIFICACIÓN

La división en clases de las penicilinas es compleja y conf recuencia existe superposición entre ellas. En el grupo de laspenicilinas se incluye un gran número de compuestos que sepueden clasificar de acuerdo con el método de síntesis (natu-

Figura 1. Estructura química del ácido 6-amino penicilánico y del ácidopeniciloico.


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rales o semisintéticas), con la estructura química (teniendo encuenta las sustituciones en la posición 6) o con el espectro dea c t i v i d a d2 - 6. En la Tabla 1 se muestra la clasificación de las prin-cipales penicilinas de acuerdo con su espectro de actividad.

4. ESPECTRO DE ACTIVIDAD

Las penicilinas tienen actividad antibacteriana frente a lamayoría de los grampositivos y muchos gramnegativos y anae-robios2-12.

Las penicilinas naturales son activas frente a bacteriasgrampositivas no productoras de betalactamasas (S t a p h y l o c o c-cus aure u s, S t reptococcus pneumoniae, aunque presentan tasasde resistencia variables), bacterias anaerobias (cocos anaero-bios, Clostridium sp., Fusobacterium spp., P revotella spp.

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MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II) PENICILINAS

Figura 2. Estructura de la cadena lateral R de las principales penicilinas.

y P o r p h y romonas spp.) y algunos cocos gramnegativos (N e i s-seria gonorrh o e a e, N. meningitidis). La penicilina V puedetener similar actividad con la ventaja de que se puede admi-nistrar por vía oral, aunque es menos efectiva para especiesgramnegativas como N e i s s e r i a y H a e m o p h i l u s.

Las penicilinas resistentes a penicilinasas son efectivasfrente a los estafilococos productores de penicilinasas. Tam-bién son efectivas frente a S. pneumoniae y S. pyogenes, perolas CMI son más altas que las de la penicilina G y no son ac-tivas frente a enterococos, enterobacterias, Pseudomonas oBacteroides fragilis.


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Tabla 1. Clasificación de las penicilinas de acuerdo con el espectro de actividad.

Bencilpenicilina (Penicilina G) sódica o potásicaGrupo 1 Naturales Bencilpenicilina procaína

Bencilpenicilina benzatina

Grupo 2 Naturales resistentes al ácidoFenoximetilpenicilina (Penicilina V)Feneticilina

Meticilina

Resistentes a NafcilinaGrupo 3 penicilinasas

estafilocócicasCloxacilina

Penicilinas isoxazólicasDicloxacilinaFlucloxacilinaOxacilina

AmpicilinaAmoxicilina

Aminopenicilinas Ésteres de ampicilina:Grupo 4 Amplio espectro bacampicilina y

pivampicilina

AmidinopenicilinasMecilinamPivmecilinam

CarboxipenicilinasCarbenicilinaTicarcilina

Grupo 5 Antipseudomónicas AzlocilinaAcilureidopenicilinas Mezlocilina

Piperacilina

Grupo 6 Resistentes a betalactamasas de gramnegativos Temocilina

Las aminopenicilinas (ampicilina y amoxicilina) tienenun espectro de actividad similar a penicilina G pero son másactivas frente a enterobacterias y otros gramnegativos. Tam-bién son activas frente a enterococos y Listeria monocytogenesy son más activas frente a Haemophilus influenzae y H. pa-rainfluenzae (aunque puede encontrarse un porcentaje consi-derable de cepas resistentes). Salmonella, Shigella, muchascepas de Escherichia coli y Proteus mirabilis son sensibles aestos antimicrobianos. Hay que tener en cuenta que la amo-xicilina es más activa frente a Salmonella mientras que la am-picilina es más activa frente a Shigella.

Las carboxipenicilinas y ureidopenicilinas tienen unagran actividad frente a gramnegativos resistentes a ampicili-na y son estables frente a las betalactamasas de entero b a c t e-rias y P. aeruginosa. Por lo general, las ure i d o p e n i c i l i n a stienen mayor actividad frente a bacterias gramnegativas dife-rentes de P. aeruginosa. Carbenicilina y ticarcilina son re l a t i-vamente activas frente a estreptococos, H a e m o p h i l u s,N e i s s e r i a y varios anaerobios pero no son activas frente aKlebsiella spp. Aunque no son especialmente activos frente ae n t e rococos pueden mostrar sinergia al asociarlos con losa m i n o g l i c ó s i d o s .

Las ureidopenicilinas son más activas que las carboxi-penicilinas en estreptococos y enterococos y pueden inhibir amás del 75% de las cepas de Klebsiella sp. Tienen excelenteactividad frente a muchas enterobacterias y bacterias anaero-bias, incluyendo Bacteroides grupo fragilis. Piperacilina o az-locilina son las más activas para P. aeruginosa, seguidas demezlocilina, después ticarcilina y, por último, carbenicilina.

Algunos patógenos son naturalmente resistentes, comoBrucella, Mycobacterium, Rickettsia, Mycoplasma y virus.

En las Tablas 2, 3 y 4 se muestran valores de CMI end i f e rentes especies bacterianas: enterobacterias y bacilosgramnegativos, cocos grampositivos y gramnegativos y mi-c ro o rganismos anaero b i o s .

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Las aminopenicilinastienen un espectro deactividad similar a lapenicilina G pero sonmás activas frente aenterobacterias y otrosgramnegativos.


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5. MECANISMO DE ACCIÓN

La pared celular (peptidoglicano) es una estructura quele sirve a la bacteria para protegerse de la rotura osmótica. Losgramnegativos tienen, además, una capa de lipopolisacáridosexterna. El peptidoglicano está constituido por largas cadenasde polisacáridos, en los que la N-acetilglucosamina (NAG) y

Tabla 2. CMI de las principales penicilinas en diferentes enterobacterias, Pseu-domonas sp y otros bacilos gramnegativos2,13.

Valores medios de CMI en mg/l

AmpicilinaAzlocilinab

Bacteria Penicilina GAmoxicilina

Oxacilinaa Ticarcilina Mezlocilina

Piperacilina

Escherichia coli 100 3 >1.000 6 8

Proteus mirabilis 50 3 >1.000 1,5 1

Klebsiella spp >400 200 >1.000 >400 16

Enterobacter spp >500 >500 >1.000 50 16

Citrobacter diversus >500 >100 >1.000 12 8

Citrobacter freundii >500 50 >1.000 12 32

Serratia spp >500 >500 >1.000 100 32

Salmonella spp c 10 1,5 >1.000 3 4

Shigella spp c 20 1,5 >1.000 3 8

Proteus vulgaris >500 >500 >1.000 12 16

Providencia spp >500 >500 >1.000 12 8

Morganella spp >500 200 >1.000 25 8

Pseudomonas aeruginosa >500 >500 >1000 50 16

Otras Pseudomonas >500 >500 >500 100 >100

Acinetobacter spp >500 250 >1.000 25 32

Haemophilus influenzae d 0,8 0,5 >25 0,5 0,1

Bordetella pertussis 12 1 - - 0,01

P. multocida 0,25 0,25 8 - 0,25

E. corrodens 2 1 128 - -

ªComo re p resentante de penicilinas antiestafilocócicas. bAlgunos aislamientos son resistentes a azlocilina pero sensiblesa mezlocilina y piperacilina, especialmente de K l e b s i e l l a. cLa amoxicilina es dos veces más activa frente a S a l m o n e l l ay dos veces menos activa frente a Shigella. dLas cepas productoras de betalactamasa son resistentes a penicilinas.

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el ácido N-acetilmurámico (NAM) se alternan de forma lineal,enlazadas por cadenas verticales de tetrapéptidos que le con-fieren rigidez. Para la síntesis del peptidoglicano se produce,en primer lugar, la síntesis de UDP-NAM-pentapéptido y UDP-NAG, que posteriormente son transportados a través de lamembrana citoplasmática por un transportador liposoluble y,por último, se unen al peptidoglicano en formación2.

Las penicilinas actúan inhibiendo un número de enzimasbacterianas, llamadas proteínas fijadoras de penicilinas (PBP)que son esenciales para la síntesis del peptidoglicano (carboxi-peptidasas, transpeptidasas y endopeptidasas). Por lo tanto, laspenicilinas actúan en la fase de crecimiento bacteriano y no enla fase de reposo (en la que no se produce síntesis de la pared).


Tabla 3. CMI de las principales penicilinas en diferentes cocos grampositivos ycocos gramnegativos2,13.

Valor medio de CMI en mg/l

P e n i c i l i n a P e n i c i l i n a A m p i c i l i n aO x a c i l i n a A z l o c i l i n a

B a c t e r i aG V A m o x i c i l i n a

M e t i c i l i n a C l o x a c i l i n a N a f c i l i n a Ti c a rc i l i n a M e z l o c i l i n aD i c l o x a c i l i n a P i p e r a c i l i n a

Streptococcus pneumoniae 0,01a 0,02a 0,02a 0,1a 0,04 0,02 0,4 0,02

Streptococcus pyogenes 0,005 0,01 0,02 0,2 0,04 0,02 0,2 0,02

Streptococcus agalactiae 0,005 0,01 0,02 0,2 0,06 0,02 0,2 0,15

Streptococcus viridans 0,01 0,01 0,05 0,1 0,1 0,06 0,2 0,12

Enterococcus faecalis 3 6 1,5 >25 >25 >25 50 1,5

Enterococcus faecium 32 - 16 - 128 - - 128

Peptostreptococcus 0,2 0,5 0,2 2 0,6 0,5 0,4 0,8

Staphylococcus aureus penicilinasa negativo

0,02 0,02 0,05 1 0,3 0,25 1,2 0,8

S. aureus penicilinasa positivo >25 >25 >25 2 0,4 0,25 25 25

Staphylococcus epidermidis 0,02b 0,02b 0,05b 0,8b 0,2b 0,2b 0,8b 1,6b

S. saprophyticus 0,25 - 0,25 - <1 - - -

Neisseria gonorrhoeae 0,01b 0,1 0,3b 12 12 12 0,3b 0,05b

Neisseria meningitidis 0,05 0,25 0,05 6 6 6 0,1 0,05

aPorcentaje variable de resistencia. bMuchos aislamientos resistentes.

Las penicilinas actúanen la fase decrecimiento bacterianoy no en la fase dereposo.

Las bacterias producen diferentes tipos de PBP que sonsemejantes desde el punto de vista estructural pero varían enel número y en las funciones fisiológicas que cumplen duran-te la síntesis de la pared celular2,14,15. También difieren en suafinidad de combinación con antibióticos y, por lo tanto, enlas diferentes propiedades antibacterianas. Normalmente senecesita la inactivación simultánea de múltiples PBP para quelos betalactámicos provoquen el efecto letal.

Debido a su modo de acción, las penicilinas pueden fa-cilitar el acceso de otros antibióticos (como los aminoglicósi-dos) al interior de la célula actuando sinérgicamente.

6. RESISTENCIA

N u m e rosas bacterias que eran sensibles a diferentes pe-nicilinas han ido adquiriendo mecanismos de resistencia que


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Tabla 4. CMI de las principales penicilinas en diferentes microorganismos anae-robios, otros grampositivos y otras bacterias2,13.

Valores medios de CMI en mg/l

AmpicilinaAzlocilinab

Bacteria Penicilina GAmoxicilina

Oxacilinaa Ticarcilina MezlocilinaPiperacilina

Clostridium perfringens 0,5 0,05 0,5 0,5 0,05

Corynebacterium diphtheriae 0,1 0,02 0,1 0,1 1

Listeria monocytogenes 0,5 0,5 4 4 0,5

Prevotella melaninogenica 0,5 0,5 >25 0,5 0,2

Fusobacterium nucleatum 0,5 0,1 >100 0,5 0,5

Bacteroides fragilis 32 32 >500 64 32

Propionibacterium acnes 0,2 - - - 1

Erysipelothrix 0,1 - - - -

Chlamydia trachomatis 0,5 - - - -

Leptospira 0,5 - - - -

Actinomyces 0,1 - - - -

aComo representante de penicilinas antiestafilocócicas. bHay pequeñas diferencias.

Debido a su modo deacción, laspenicilinas puedenfacilitar el acceso deotros antibióticos(como losaminoglicósidos) alinterior de la célulaactuandosinérgicamente.

les permiten sobrevivir a la acción de estos fármacos. Las re-sistencias se han descrito prácticamente en todas las especiesy con todos los antimicrobianos, siendo un importante pro b l e-ma a la hora de elegir el más adecuado para tratar un pro c e s oi n f e c c i o s o1 6 - 1 8. Por otra parte, los porcentajes de resistencia noson uniformes y es necesario realizar estudios que perm i t a nconocer los porcentajes de resistencia en cada país, y la loca-lización geográfica dentro del país.

Se han descrito diferentes mecanismos por los que unabacteria puede hacerse resistente a la acción de las penicili-nas2,6,14:

6.1. Inactivación por betalactamasas

Las betalactamasas son enzimas que reaccionan def o rma covalente con el enlace betalactámico para formar un in-t e rmediario acil-enzima que se hidroliza destruyendo la activi-dad del antibiótico. Se pueden clasificar de acuerdo con suafinidad por los betalactámicos y su composición de aminoá-c i d o s1 9 , 2 0. Las betalactamasas estafilocócicas son exoenzimasque se liberan al espacio exterior donde destruyen a las peni-cilinas antes de que alcancen su diana. Las betalactamasas delas bacterias gramnegativas son enzimas asociadas a células lo-calizadas en el espacio periplásmico que se ubican entre lamembrana citoplásmica y la membrana externa lipopolisacarí-dica. En España producen betalactamasas el 90% de los S. au-re u s, el 20% de los N. gonorrh o e a e, el 80% de M o r a x e l l ac a t a r rh a l i s, el 30% de H. influenzae, el 50% de E. coli y másdel 50% de H. ducre yi 2 3.

6.2. Disminución de la permeabilidad

La membrana externa de los gramnegativos actúa comobarrera que impide la entrada de compuestos betalactámicoshasta la diana. Esta membrana contiene proteínas que consti-tuyen canales que facilitan el paso de moléculas polares debajo peso molecular, denominadas porinas, que permiten el


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Las resistencias se handescrito prácticamenteen todas las especies ycon todos losantimicrobianos.

La membrana externade los gramnegativosactúa como barreraque impide la entradade compuestosbetalactámicos hastala diana.

paso de los antibióticos con la estructura y carga adecuadas.En cepas previamente sensibles pueden aparecer mutacionesque modifican la estructura de la porina y las convierten enresistente. Las bacterias grampositivas no tienen membranaexterna y, por lo tanto, este mecanismo no es causa de resis-tencia en estos microorganismos2,6,21.

6.3. Sistemas de expulsión

Conjunto de proteínas capaces de expulsar determina-dos antimicrobianos al exterior de forma activa, generalmentedependientes de ATP. Ejercen un papel importante en P. ae-ruginosa donde expulsan diferentes antibióticos no relaciona-dos como cloranfenicol, tetraciclinas, quinolonas y algunaspenicilinas. Se han descrito en numerosas especies tantogramnegativos como grampositivos6.

6.4. Modificación de las PBP

En bacterias generalmente sensibles pueden aparecermutaciones en los genes que codifican para las PBP de formaque se reduce la afinidad de la unión. Por lo general, se re-quieren múltiples mutaciones que afectan a más de un gen dePBP para provocar resistencia y la probabilidad de que exis-tan varias mutaciones aisladas simultáneamente es baja. Sinembargo, se demuestra que las bacterias tienen capacidad deadquirir estas mutaciones y de transferir genes resistentes através de especies2,6,15,20,22.

6.5. Fenómeno de tolerancia

El fenómeno de tolerancia fue descrito por A. To m a s zcuando observó una respuesta atípica de algunos neumococos;p o s t e r i o rmente se ha descrito en cepas de S t a p h y l o c o c o c u s, E n-t e ro c o c c u s, S t re p t o c o c c u s, L i s t e r i a, L a c t o b a c i l l u s y C l o s t r i d i u m.En condiciones normales, las bacterias producen un inhibidorde las autolisinas, pero al producirse la unión entre la penicilina


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Las bacteriasgramnegativas notienen membranaexterna, por lo que nopueden adquirirresistencias por elmecanismo dedisminución de lapermeabilidad de lamembrana.

y la PBP se desactiva este inhibidor de forma que las autolisinasquedan libres para poder producir la lisis. La tolerancia apare c ecuando la unión entre penicilina y PBP no desencadena la ac-ción de las autolisinas y se produce el efecto de la inhibiciónp e ro no el de la lisis. Las cepas tolerantes a betalactámicos sue-len tener tolerancia cruzada con otros antibióticos que actúan enla biosíntesis de la pared, como vancomicina, fosfomicina, baci-tracina y cicloserina. En general, se habla de tolerancia cuandola CMB es al menos 32 veces el valor de la CMI6 , 1 4 , 2 3.

7. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Muchas penicilinas no son capaces de resistir a la ac-ción del ácido gástrico y no son bien absorbidas en el tractogastrointestinal después de la administración oral. El nivel delpico sanguíneo ocurre aproximadamente 1 hora después de laadministración oral y 15 a 30 minutos después de la adminis-tración intramuscular.

Las penicilinas presentan una unión a proteínas variable(17 al 97%) y se distribuyen bien en muchos espacios corpo-rales como pulmones, hígado, riñones, músculos, hueso y pla-centa. Sin embargo, la concentración es escasa en los ojos,cerebro, líquido cefalorraquídeo y próstata en ausencia de in-flamación. La mayoría de las penicilinas son insolubles en lí-pidos, y no pueden entrar en las células por lo que no sonactivas frente a microorganismos intracelulares.

Estos antibióticos se metabolizan poco y se excretan rá-pidamente por el riñón sin cambios esenciales. Tienen vidasmedias de 0,5 a 1,5 h, por lo que se recomienda la adminis-tración de una nueva dosis cada 4 a 6 horas2,6,8,13,24.

La Tabla 5 muestra algunos datos farmacológicos de lasprincipales penicilinas como el pico sérico, la vida media o elporcentaje de unión a proteínas, de acuerdo con la vía de ad-ministración y la dosis.


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Las cepas tolerantes abetalactámicos suelentener toleranciac ruzada con otro santibióticos queactúan en labiosíntesis de la pare d .

8. TOXICIDAD Y EFECTOS ADVERSOS

Con la administración de penicilinas se pueden produ-cir diferentes fenómenos de intolerancia pero el problema másimportante lo constituyen las reacciones alérgicas2,5,6,25,26,27.

8.1. Fenómenos de intolerancia

8.1.1. Trastornos digestivos

Las penicilinas orales pueden producir diarrea, náuseas,vómitos, epigastralgias, dispepsias, dolor abdominal, etc. Tam-bién se han descrito casos ocasionales de colitis pseudomem-branosa con ampicilina y amoxicilina.


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Tabla 5. Datos farmacológicos de las principales penicilinas6.

Conc. sérica Semivida Unión aGrupo Penicilina Dosis habituala máxima (mg/l)b sérica proteínas

(horas) (%)

Bencilpenicilina 2-3 MU/2-3 hc 120 0,5 55-60

1 BP benzatina 1,2-2,4 MUc 0,1-0,2 U/ml - 55-60

BP procaína 600.000 U/12-24 h 2-3 - 55-60

2 Penicilina V 125-500 mg/6 h 5 0,5 80

Meticilina 1-2 g/4-6 h 100 0,5 35

Oxacilina 250 mg-2 g/4-6 h 60 0,5 94

3 Cloxacilina 250-500 mg/6 h 7-15 0,7 95

Dicloxacilina 125-500 mg/6 h 10-18 0,7 97

Nafcilina 0,5-1 g/4-6 h 160 0,7 87

Ampicilina 250-500 mg/4-6 h 2 1,1 19

4 Amoxicilina 250-500 mg/8 h 5-8 1,1 19

Bacampicilina 400-800 mg/12 h 13-30 1 20

Carbenicilina 3-4 g/4-6 h 6,5 1-1,3 45

5Ticarcilina 3-4 g/4-6 h 170 1,1 45

Mezlocilina 3-4 g/4-6 h 200 1 30

Piperacilina 3-4 g/4-6 h 120 1 20

aEn infecciones moderadas o graves. bCon las dosis habituales para infecciones moderadas o graves. cDosificaciónrecomendada para la mayor parte de los cuadros, BP: bencilpenicilina, MU: millones de Unidades.


8.1.2. Alteraciones hematológicas

Se han descrito casos de anemia hemolítica en pacien-tes con tratamientos muy prolongados, aunque con muy bajaf recuencia. Carbenicilina y ticarcilina, a dosis altas (concen-tración sérica mayor de 500 mg/l) pueden producir altera-ciones de la hemostasia. Se ha descrito algún caso ded e p resión medular con meticilina, cloxacilina, ampicilina ycarbenicilina y neutropenia en un 4% y eosinofilia en un 6%con piperacilina.

8.1.3. Alteraciones de las funciones hepática o renal

Se puede observar elevación de las transaminasas, lafosfatasa alcalina, la lactodeshidrogenasa y la bilirrubina. Se hadescrito, aunque en muy baja proporción, nefropatía en formade nefritis aguda intersticial, sobre todo con meticilina y am-picilina, pero también con bencilpenicilina, carbenicilina, oxa-cilina y nafcilina (proceso que es generalmente reversible).

8.1.4. Alteraciones neurológicas

En pacientes con función renal reducida y dosis diariasaltas de bencilpenicilina (más de 20 millones de unidades) ode carbenicilina (20 a 40 g) se puede observar hiperreflexia,confusión, agitación o irritabilidad muscular.

8.1.5. Intolerancia local

La inyección intramuscular puede ser dolorosa y produ-cir irritación o induración local y la administración intraveno-sa puede producir flebitis.

8.1.6. Otros efectos secundarios

La presencia de sodio o potasio en muchas pre s e n t a-ciones puede causar alteraciones iónicas y retención de agua,p a r t i c u l a rmente en pacientes con afectación renal y con dosisa l t a s .

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La inyecciónintramuscular depenicilinas puede serdolorosa y producirirritación oinduración local.

8.2. Reacciones alérgicas

Pueden dividirse en dos categorías principales: inme-diatas (mediadas por IgE) o tardías (mediadas por IgE o IgG).En la Tabla 6 se encuentra una clasificación de las reaccionesde hipersensibilidad de acuerdo con el mecanismo y los pro-blemas clínicos asociados.

Las reacciones de hipersensibilización se producenentre el 0,7 y 4% de los pacientes tratados con una penicilina.La reacción adversa más grave es la reacción anafiláctica, quepuede ocurrir en el 0,004 a 0,015% de las personas tratadascon penicilinas y la muerte puede producirse en una de cada50.000 a 100.000 personas tratadas.

Las manifestaciones más comunes de la hipersensibili-dad consisten en una variedad de erupciones en la piel, ge-neralmente maculopapulares. Con la ampicilina es másprobable la producción de exantemas, que puede ser grave.

La reacción anafiláctica se puede desarrollar minutos des-pués de la administración, produciendo colapso, náuseas, vómi-tos, disnea y coma, que puede ser fatal. Formas menos graves dereacción inmediata incluyen prurito, urticaria, angioedema, rini-tis, broncoespasmo o edema laríngeo. Éstos pueden desarro l l a r-se también como reacciones más retardadas dentro de 1 a 72 h


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Tabla 6. Clasificación de las reacciones de hipersensibilidad a penicilinas27.

Tipo Mecanismo Expresión clínica

I IgE Urticaria, angioedema, anafilaxia, edema laríngeo.

II Citotoxicidad de anticuerpos clase IgG

Anemia hemolítica

II Inmunocomplejos de anticuerpos IgG e IgM

Enfermedad del suero

IV Mediada por células Dermatitis de contacto

Idiopática Desconocida Exantema maculopapular (común), nefritis intersticial, fiebre, eosinofilia, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson

Las manifestacionesmás comunes de lahipersensibilidadconsisten en unavariedad deerupciones en la piel,generalmentemaculopapulares.

desde la administración. La anafilaxia es más frecuente con ben-cilpenicilina. En algunos pacientes existe un desarrollo más tar-dío (de 7 a 10 días) de enfermedad del suero con urticaria, fiebre ,poliartralgia y, en algunos casos, linfadenopatía y eosinofilia.

Las reacciones de hipersensibilidad se producen por losanticuerpos dirigidos frente a los determinantes mayores ymenores. El anillo peniciloico que se forma cuando se rompeel anillo betalactámico es el determinante principal de las re-acciones de hipersensibilidad. La molécula intacta por símisma y otros productos de degradación son los determinan-tes menores. Las reacciones alérgicas inmediatas están media-das por los anticuerpos IgE para los determinantes menores,mientras que las reacciones de urticaria acelerada y tardía re-sultan de los anticuerpos específicos frente a los determinan-tes mayores. Las reacciones maculopapulares pueden serdebidas a los anticuerpos IgM implicando inmunocomplejos.

Si el paciente tiene alergia a una penicilina se debe usarotro antimicrobiano no betalactámico (excepto aztreonam). Siesto no es posible se debe realizar una prueba en la piel quees considerada segura, rápida y efectiva para excluir una res-puesta mediada por IgE con más del 97% de seguridad.

La alergia a una penicilina indica que existe alergia atodas las demás. Puede indicar también alergia a cefalospori-nas y a imipenem (no hay alergia cruzada con aztreonam).Generalmente se considera seguro administrar cefalosporinasa los pacientes con reacciones a penicilinas no IgE, como losexantemas maculopapulares.

8.3. Efectos teratogénicos

Las penicilinas se consideran probablemente seguraspara su uso durante el embarazo ya que no producen daño enlos estudios con animales de experimentación y no se handescrito efectos adversos en la experiencia en mujeres emba-razadas, sin embargo, debe usarse sólo en casos necesarios.


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La alergia a unapenicilina indica queexiste alergia a todaslas demás. Puedeindicar tambiénalergia acefalosporinas y aimipenem (no hayalergia cruzada conaztreonam).

9. INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS

Las penicilinas pueden ser sinérgicas in vitro con ami-noglicósidos y antagonistas, parcial o totalmente, con tetraci-clinas, cloranfenicol, rifamicinas y sulfamidas. La combinaciónde penicilinas con inhibidores de betalactamasas es sinérgicaya que se amplía el espectro de actividad a los microorganis-mos que contienen betalactamasas. La piperacilina puede sersinérgica con fosfomicina mientras que es antagónica con ce-foxitina o imipenem ya que estas dos últimas son inductorasde betalactamasas que hidrolizaran la piperacilina. En la Tabla7 se muestran otras posibles interacciones con fármacos24,27.

10. INDICACIONES CLÍNICAS

La penicilina G sigue siendo el tratamiento de elecciónde infecciones producidas por S. pyogenes ya que ninguna de


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Tabla 7. Interacciones de penicilinas con diferentes fármacos27.

Interacción con: Efecto

Alopurinol Aparición de exantema con ampicilina

Anticoagulantes orales Disminución del efecto anticoagulante con nafcilina y dicloxacilina

Cefalosporinas Aumento de la toxicidad de cefotaxima con mezlocilina y fallo renal

Tetraciclinas Efecto antagónico

Anticonceptivos Disminución de la eficacia de los anticonceptivos con ampicilina y cloxacilina

Ciclosporinas Disminución del efecto de la ciclosporina con la nafcilina y aumento de la toxicidad de la ciclosporina con ticarcilina

Comida Disminuye la absorción de la ampicilina, cloxacilina, oxacilina, dicloxacilina, y penicilina G

Litio Hipernatremia con ticarcilina

Metotrexato Posible aumento de la toxicidad de metotrexato

Probenecid Se aumenta la concentración sérica de las penicilinas y aumenta su vida media

La combinación depenicilinas coninhibidores debetalactamasas essinérgica.

las nuevas penicilinas ha sido más efectiva para S. pneumoniaeo para N. meningitidis sensibles, para infecciones tre p o n é m i c a s ,para infecciones puerperales causadas por estreptococos anae-robios o del grupo B, así como para infecciones genitales cau-sadas por C l o s t r i d i u m. En la Tabla 8 se encuentran algunos delos cuadros clínicos en los que una penicilina es el tratamientode primera elección o alternativo.

Las penicilinas se han utilizado en infecciones por bac-terias sensibles en casos de infecciones del aparato respirato-rio, genitourinario, osteoarticular, tejidos blandos, tegumentos,septicemia, endocarditis, peritonitis, meningitis, procesos oto-rrinolaringológicos, gonococia, sífilis, carbunco, difteria, lep-tospirosis, listeriosis y en la quimioprofilaxis de la fiebrereumática y de los enfermos con cardiopatía reumática o con-génita24.

11. USO PROFILÁCTICO

Las penicilinas se han utilizado en determinadas cir-cunstancias para la prevención de infecciones como la pre-vención de la fiebre reumática con bencilpenicilina,fenoximetilpenicilina o penicilina benzatina, la pre v e n c i ó nde infección estafilocócica en implante protésico en la arti-culación o la válvula cardiaca artificial con penicilinas isoxa-zólicas antes, durante y en el post-operatorio, y pre v e n c i ó nde infección neumocócica y por Haemophilus influenzae e npacientes anesplénicos y en caso de agammaglobulinemiacon amoxicilina o ampicilina2 , 6.

12. PROPIEDADES DE LAS PENICILINAS INDIVIDUALES

Existen numerosas penicilinas naturales o semisintéticascon un espectro antibacteriano corto, medio o amplio, de lasque un número importante presentan utilidad clínica2-6. Exis-ten numerosas moléculas con distintas fórmulas en el merca-do que las hacen ser la primera elección en afecciones


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Tabla 8. Especies bacterianas para las que una penicilina es considerada tratamien-to de primera elección o alternativo sola o asociada con otros antimicro b i a n o s2 4.

Especie Tratamiento de elección Tratamiento alternativo

Cocos grampositivos

S. pneumoniae S a penicilina PEN G Muchos agentes son efectivos

S. pyogenes PEN G o PEN V Todos los betalactámicos y macrólidos

Strep grupos A, B, C, G, F PEN G o PEN V Todos los betalactámicos y macrólidos

S. milleri (constellatus, intermedius, anginosus) PEN G o PEN V Todos los betalactámicos y macrólidos

Enterococcus faecalis PEN G VAN

S. aureus S a meticilina PRPE P Cef 1ª gen., VAN, CLINDA

Leuconostoc PEN G o AMP CLINDA, ERI, MINO

Cocos gramnegativos

Neisseria meningitidis PEN G CRO, CXM, CTX

Bacilos grampositivosBacillus anthracis PEN G o CIP o DOXY ERI o CLOR

Corynebacterium jeikeium VAN PEN G + AG AP

Arcanobacterium haemolyticum ERI PEN G benzatina

Listeria monocytogenes AMP TMP/SMX

Erysipelothrix rhusiopathiae PEN G o AMP P Cef 3ª gen., FQ

Lactobacillus sp (PEN G o AMP) + GENT CLINDA, ERI

Bacilos gramnegativos

Proteus mirabilis AMP TMP/SMX

Salmonella typhi FQ, CRO CLOR, AMX, TMP/SMX, AZI

Shigella sp FQ o AZI TMP/SMX, AMP

Enterobacter sp IMP o MER o PEN AP + AG AP TLC o PIPTZ o CIP

Pseudomonas aeruginosa PEN AP, Cef 3 AP, IMP, MER, TOB, CIP, AZT

Alcaligenes (Achromobacter) xylosoxidans IMP, MER, PEN AP TMP/SMX

Leptospira interrogans PEN G DOXY

Pasteurella multocida PEN G, AMP, AMX DOXY, AMCL, P Cef 2ª gen., TMP/SMX

Streptobacillus moniliformis PEN G o DOXY ERI, CLINDA

Borrelia burgdorferi CRO, CXM, DOXY, AMX PEN G (AD), CTX

Eikenella corrodens PEN G o AMP o AMCL TMP/SMX, FQ

Capnocytophaga sp CLINDA, AMCL AMCL, CIP, PEN G

Helicobacter pylori AMX + CLA + OME BIS + TET + MTZ + OME

Especies anaerobias

Actinomyces israeli AMP o PEN G DOXY, CRO

Clostridium perfringens PEN G + CLINDA DOXY

Clostridium tetani MTZ o PEN G DOXY

Streptococcus anaerobios PEN G CLINDA

Abreviaturas utilizadas por orden alfabético: AD: altas dosis, AG: aminoglicósidos, AMCL: amoxicilina-ácido clavulánico, AMP: ampicilina, AMX: amoxicilina, AP: antipseudo-mónicos, AZI: azitromicina, AZT: aztreonam, BIS: bismuto, Cef: Cefalosporinas, CIP: ciprofloxacino, CLA: claritromicina, CLINDA: clindamicina, CLOR: cloranfenicol, CRO: cef -triaxona, CTX: cefotaxima, CXM: cefuroxima, DOXY: doxiciclina, ERI: eritromicina, FQ: fluorquinolonas, gen.: generación, GENT: gentamicina, IMP: imipenem, MER:meropenem, MINO: minociclina, MTZ: metronidazol, OME: omeprazol, P: parenterales, PEN: penicilina, PIPTZ: piperacilina-tazobactam, PRPE: penicilinas resistentes a peni-cilinasas estafilocócicas, S: sensible, TET: tetraciclina, TLC: ticarcilina-clavulánico, TMP/SMX: cotrimoxazol, TOB: tobramicina, VAN: vancomicina.

comunes extrahospitalarias y moléculas indispensables tam-bién en infecciones graves. Las penicilinas que pueden ser uti-lizadas en España se encuentran en la Tabla 91 3 , 2 8.

12.1. Penicilina G o bencilpenicilina

Existe como sales orales (formas de sodio o potasio),parenterales y de depósito para inyección intramuscular. Es in-estable en el ácido gástrico por lo que no se recomienda suuso oral. La penicilina G cristalina en solución acuosa (comosal de sodio o de potasio) se puede administrar por vía intra-muscular, subcutánea, intravenosa e intratecal. Sin embargo, lapenicilina G en solución acuosa se elimina rápidamente porvía muscular, por lo que es más aconsejable utilizar una formade depósito para esta vía de administración. Las penicilinas dedepósito se administran sólo por vía intramuscular y permitenque se deposite en los tejidos y se adsorba en horas (penici-lina procaína) o en días (penicilina benzatina). La penicilinaprocaína consiste en una proporción equimolar de penicilinay de procaína formando una sal cristalina insoluble, que se ab-sorbe lentamente. La penicilina benzatina es una sal insolubleobtenida por combinación de una base de amonio con la ben-cilpenicilina. Con la penicilina procaína se alcanzan nivelesséricos y tisulares durante por lo menos 12 horas mientras quecon penicilina benzatina los niveles séricos son detectablesdurante 15 a 30 días2,3,6.

Sigue siendo el antibiótico de elección en infeccionespor estreptococos (incluyendo los del grupo B), neumococo(según el patrón de resistencia), meningococo y gonococosensible a penicilina. También puede ser utilizado en el tra-tamiento y profilaxis de la gangrena gaseosa y en la pro f i l a-xis de la fiebre reumática. Es efectivo en infeccionesperiodontales, pulmonares y en la angina de Vincent. Entresus indicaciones también se encuentran infecciones por es-p i roquetas, actinomicosis, ántrax, difteria, erisipela e infec-ción con P. multocida.


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Los niveles séricos depenicilinas benzatinason detectablesdurante 15 a 30 días.


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Tabla 9. Listado de penicilinas comercializadas en España con sus nombres co-merciales y los laboratorios que los comercializan obtenidos del Catálogo de Es-pecialidades Farmacéuticas del Consejo General de Colegios Oficiales deFarmacéuticos, www.cof.es, Noviembre 2000 (no se han incluido todas las mar-cas comerciales existentes de ampicilina y amoxicilina)28.

Principio activo Nombre comercial Laboratorio

Neopenyl Grunenthal Neumobiot Reig JofrePekamin antialergico Medical

Penicilina GPenibiot Normon Penicilina G Llorente Llorente Penilevel ERN

Grupo 1Sodiopen Cepa Schwarz Pharma Unicilina Antibióticos Farma

Penicilina benzatina Benzetacil Antibióticos Farma

Aqucilina Antibióticos FarmaPenicilina procaína Farmaproina Instituto Farmacología Española

Fradicilina Reig Jofre

Grupo 2Penicilina V Penilevel Oral ERNPenicil V benzatina Benoral Reig Jofre

Anaclosil Antibióticos FarmaGrupo 3 Cloxacilina Cloxacilina IPS IPS Farma

Orbenin SmithKline Beecham

Ampicilina Hubber ICN ibéricaAmpicilina Llorente LlorenteAmpiplus Tecefarma

Ampicilina Antibiopen Antibióticos FarmaBritapen Smithkline Beecham Gobemicina Normon Miliken Teofarma Ibérica Pulmosterin Retard Normon

Agerpen Instituto Farmacología EspañolaAmoxi Gobens NormonAmoxidel Sanofi SynthelaboArdine Antibióticos Farma

Grupo 4 Borbalan SpyfarmaClamoxyl Smithkline BeechamCo-amoxin SmallerDobriciclin Quimifar

Amoxicilina Edoxil INIBSAEupen UriachHosboral Aventis Pharma Metifarma Merck Farma QuímicaPrecopen Fides EcopharmaRemisan VIRSalvapen Salvat Suamoxil Cantabria Tolodina Estedi

12.2. Penicilina V o fenoximetilpenicilina

Existe como sales de sodio o potasio para uso oral. Losniveles sanguíneos son más altos que los alcanzados con pe-nicilina G y mayores con la sal de potasio. La penicilina Vpuede sustituir a la penicilina G cuando se requiera trata-miento oral pero teniendo en cuenta que es menos activa enHaemophilus y Neisseria. Puede usarse para los mismos pro-pósitos que la bencilpenicilina y es útil como continuación deltratamiento en forma oral después de un inicio de tratamien-to parenteral con bencilpenicilina2,3,6.

12.3. Isoxazolil penicilinas (oxacilina, cloxacili-na, dicloxacilina)

Son estables frente a las penicilinasas estafilocócicas, sien-do útiles en el tratamiento de estafilococos pro d u c t o res o no deeste tipo de betalactamasas. Sin embargo, no son útiles para tra-tamiento de estafilococos resistentes a meticilina. También sonactivos frente a estreptococos y neumococos pero no frente a ba-cilos gramnegativos. Se pueden administrar por vía oral, intrave-nosa o intramuscular. Los niveles séricos alcanzados son mayore spara dicloxacilina seguido de cloxacilina y, por último, oxacilina;sin embargo, la unión a proteínas es alta, siendo la más elevadala de la dicloxacilina; por lo tanto, los niveles séricos de antibió-tico libre más altos son los de la cloxacilina y la dicloxacilina se-guidos de oxacilina. Además, la oxacilina se degrada con mayorrapidez en el organismo que la cloxacilina o la dicloxacilina.


Tabla 9. (Continuación)

Principio activo Nombre comercial Laboratorio

BacampicilinaAmbaxino Pharmacia Upjohn

Grupo 4Penglobe Astra España

PivampicilinaLervipan Emilio RomeroPivamiser Serra Pamies

Ticarcilina Ticarpen Smithkline BeechamGrupo 5 Mezlocilina Baypen Bayer

Piperacilina Pipril Cyanamid Ibérica

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La penicilina V puedesustituir a lapenicilina G cuando serequiera tratamientooral pero teniendo encuenta que es menosactiva en Haemophilusy Neisseria.

Las isoxazotilpenicilinas no sonútiles paratratamiento deestafilococosresistentes ameticilina.

El único, pero muy importante, uso terapéutico de estaspenicilinas es en el tratamiento de infecciones por estafiloco-cos. Las formas inyectables se usan para infecciones graves(hueso, articulaciones, válvulas cardiacas, meninges, abscesoscerebrales e infecciones diseminadas). Las formas orales seutilizan para infecciones de tejidos y como terapia de conti-nuación en infecciones de huesos y articulaciones2,3,6,7.

12.4. Aminopenicilinas (ampicilina, amoxicilina)

La actividad antibacteriana de ampicilina y amoxicilinaes similar. Son similares a penicilina G en especies de Clostri-dium, Actinomyces, corinebacterias y N. meningitidis, menosactivas que penicilina G frente a S. pyogenes , S. pneumoniaeo S. agalactiae y más activas frente a enterococos o L. mo-nocytogenes. No son estables frente a betalactamasas de gram-positivos ni gramnegativos. Por lo tanto, presentan actividadvariable, dependiente de la presencia o no de betalactamasaen la bacteria frente a H. influenzae, H. parainfluenzae, E.coli, Shigella sp y Salmonella sp. La mayoría de las cepas deKlebsiella, Serratia, Acinetobacter, Proteus vulgaris, Pseudo-monas y Bacteroides fragilis son resistentes.

La ampicilina se presenta como sal de sodio o como tri-hidrato para uso oral, intramuscular o intravenoso. Con la ad-ministración oral se alcanzan niveles de 3 mg/l entre la 1ª y la2ª hora pero los niveles son más bajos si se ingiere con ali-mentos. Con la inyección intramuscular se alcanzan niveles de10 mg/l en 1 hora. Se distribuye bien por los compartimentoscorporales y alcanza concentraciones terapéuticas en el líqui-do cefalorraquídeo y en los líquidos pleural, articular y peri-toneal en presencia de inflamación después de administraciónparenteral. Los niveles urinarios son altos incluso cuando lafunción renal está disminuida.

La amoxicilina tiene una actividad in vitro similar a am-picilina (excepto para Shigella sp). aunque presenta mejor ab-sorción oral y alcanza mayores niveles séricos con dosis


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Los niveles urinariosde ampicilina sonaltos incluso cuandola función renal estádisminuida.

similares a las de la ampicilina. Además, los alimentos no dis-minuyen la absorción.

La bacampicilina (etoxicarboniloxietil ampicilina) y lapivampicilina (pivaloiloximetil ampicilina) son ésteres que sehidrolizan en el organismo liberando ampicilina después de suadministración oral.

Estas penicilinas son recomendadas para un amplio rangode infecciones y ampicilina es uno de los antimicrobianos másutilizados. Son eficaces en infecciones del tracto respiratorio (in-cluido el control de exacerbaciones de bronquíticos crónicos),del tracto urinario (tanto agudas como crónicas) y en salmonelo-sis. También se utiliza en infecciones graves, generalmente aso-ciado con otros antimicrobianos como aminoglicósidos2 , 3 , 6 , 8.

12.5. Carboxipenicilinas (carbenicilina, ticarc i l i n a )

La carbenicilina fue la primera penicilina con actividad an-tipseudomónica que, aunque es destruida por las betalactama-sas de numerosos grampositivos y gramnegativos, es estable alas de P s e u d o m o n a s, E n t e ro b a c t e r, M o rg a n e l l a y P ro t e u s - P ro v i-d e n c i a. Es menos activa que la ampicilina frente a S. pyogenes,S. pneumoniae y E. faecalis, y menos activa que las ure i d o p e n i-cilinas frente a especies estreptocócicas y L i s t e r i a. Es similar a laampicilina para H a e m o p h i l u s, N. gonorrh o e a e, N. meningitidis,E. coli, P. mirabilis, S a l m o n e l l a y S h i g e l l a. Es inactiva frente aK l e b s i e l l a y tiene actividad variable frente a E n t e ro b a c t e r, S e r r a-t i a y B. fragilis. No se utiliza debido a la necesidad de grandesdosis que tienen un potencial tóxico y teniendo en cuenta queexisten altern a t i v a s .

Ti c a rcilina presenta un espectro antibacteriano idénticoal de la carbenicilina, siendo más activa frente a P. aeruginosa.No se absorbe por vía oral pero existe en forma intramuscularo intravenosa. La distribución tisular es similar a la de la ampi-cilina, aunque las concentraciones que se alcanzan en líquidocefalorraquídeo no son adecuadas para P s e u d o m o n a s.


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La bacampicilina y lapivanpicilina son éstere sque se hidrolizan en elo rganismo liberandoampicilina después de suadministración oral.

Indanil carbenicilina es un carboxi-éster de carbenicili-na que no tiene actividad intrínseca per se pero es muy esta-ble al ácido, se absorbe relativamente bien y se hidroliza deinmediato a carbenicilina libre. Sin embargo, no alcanza nive-les séricos adecuados para infecciones sistémicas y sólo se hautilizado para infecciones urinarias.

El principal papel de estas penicilinas es el tratamientode infecciones pseudomónicas pero también son activas fren-te a otros gramnegativos resistentes a otras penicilinas comoEnterobacter, Morganella o Proteus indol positivo. Tambiénson útiles en el tratamiento y profilaxis de infecciones por bac-terias anaerobias e infecciones mixtas. En cuadros gravesdeben administrarse en combinación con un aminoglicósidodebido a la posibilidad de que se desarrollen resistencia y, porlo tanto, se produzca un fallo en el tratamiento2,3,6,9.

12.6. Ureidopenicilinas (azlocilina, mezlocilina,piperacilina)

La azlocilina es mucho más activa que carbenicilina fre n t ea P. aeruginosa, menos activa frente a P ro t e u s indol positivas ycon actividad similar a ampicilina para estreptococos. No se ab-sorbe por vía oral por lo que se debe administrar por vía intra-venosa para alcanzar niveles suficientes frente a P. aeruginosa. Lamezlocilina tiene actividad similar a carbenicilina y ticarc i l i n aaunque es más activa contra E. faecalis, H. influenzae o B. fra-g i l i s e inhibe al 75% de las Klebsiella sp. Se administra por vía pa-renteral. La piperacilina tiene actividad similar a ampicilina contragrampositivos. Además, tiene una excelente actividad frente a es-t reptococos, N e i s s e r i a, H a e m o p h i l u s y numerosas especies de en-t e robacterias y numerosos cocos y bacilos anaerobios. Inhibe al60% de las P s e u d o m o n a s a 3 mg/l y al 90% a 12 mg/l. Ta m b i é nse administra por vía intravenosa.

Tienen la misma aplicación clínica que las carboxipeni-cilinas: tratamiento de infecciones por Pseudomonas y otrosgramnegativos resistentes a otras penicilinas como Enterobac-


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La azlocilina esmucho más activa quecarbenicilina frente aP. aeruginosa, menosactiva frente a Proteusindol positivas y conactividad similar aampicilina paraestreptococos.

ter, Morganella o Proteus indol positivo. Son útiles en el tra-tamiento de pacientes neutropénicos y con fibrosis quística,en el tratamiento y profilaxis de infecciones por bacteriasanaerobias e infecciones mixtas y tienen un papel muy desta-cable en profilaxis quirúrgica. Para evitar la posibilidad de quese desarrollen resistencias y, por lo tanto, se produzca un falloen el tratamiento, en los cuadros graves deben administrarseen combinación con un aminoglicósido2,3,6,10-12.

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Para evitar laposibilidad de que sed e s a rro l l e nresistencias, lasu re i d o p e n i c i l i n a sdeben administrarse,en los cuadros graves,en combinación conun aminoglicósido.

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28. Catálogo de Especialidades Farmacéuticas del Consejo General deColegios Oficiales de Farmacéuticos: www.cof.es.


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INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS

JOSÉ LUIS GÓMEZ GARCÉS

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1. BETALACTAMASAS

1.1. Concepto y clasificación

– Las betalactamasas son enzimas producidas y utilizadas porlos microorganismos e implicadas en su crecimiento y mul-tiplicación y que, fundamentalmente entre las bacterias, ac-túan fracturando de forma reversible el peptidoglicano dela pared para permitir la aposición de nuevos bloques demureína que contribuyan al desarrollo activo de estos mi-croorganismos. Este tipo de actividad se acompaña con suanalogía estructural con las proteínas fijadoras de penicili-nas (PBP) lo que, además, les permite reconocer aquellassustancias que se ligan a estas proteínas como sustratossusceptibles de interaccionar con ellas, tal y como ocurrecon los antibióticos betalactámicos.

– Estas enzimas hidrolizan el anillo betalactámico de estosantimicrobianos formando derivados aciclícos incapaces defijarse a sus dianas en la membrana celular bacteriana y, enconsecuencia, volviéndolos ineficaces en su actividad anti-microbiana1,2.

– Las betalactamasas se han encontrado en casi todas las bac-terias, además de hongos, algas y en células de organismossuperiores, aunque su función en la célula eucariota ape-nas es conocida. Entre las bacterias se pueden hallar comoproductos excretados por el microorganismo, fundamental-mente entre grampositivos o almacenadas en el espacioperiplásmico entre los gramnegativos.

– Se codifican tanto en el cromosoma como en elementosmóviles tales como plásmidos y transposones e incluso unmismo “tipo” de betalactamasa puede obedecer a una uotra localización genética e incluso, expresarse de formaconstitutiva o bien mediante inducción previa.

– Su conocimiento en biología y su potencial importancia enla práctica clínica se remonta a la década de los cuarenta

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MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II) INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS

Las betalactamasas sehan encontrado encasi todas lasbacterias, además dehongos, algas y encélulas de organismossuperiores, aunque sufunción en la célulaeucariota apenas esconocida.

en que se describieron las primeras de ellas y a partir deentonces, seleccionadas por el consumo masivo de antimi-crobianos, han ido diversificándose hasta conocerse en laactualidad más de 300 de estas moléculas.

– La mayor parte de aquellas que poseen interés clínico enla actualidad, presentan un residuo de serina en su centroactivo, mientras otras constituyen metaloenzimas necesi-tando, residuos de cinc para llevar a cabo su actividad3.

– Originalmente se pensaba que cada una de ellas interac-cionaba con un grupo de betalactámicos en particular, porlo que se acuñaron términos como penicilinasas, cefalos-porinasas, carbapenemasas, etc., pero hoy en día sabemosque su actividad se puede llevar a cabo en más de ungrupo de betalactámicos indistintamente, aunque puedehablarse de sustratos preferenciales para muchas de ellas.Además podemos afirmar que ningún grupo de betalactá-micos escapa a la actividad de al menos una de estas en-zimas conocidas en la actualidad4,5.

– El intento de ordenar y clasificar las betalactamasas haatendido a diferentes criterios basados en distintas pro-piedades de estos compuestos. Así, se han tenido encuenta aspectos tales como su actividad pre f e re n c i a ls o b re diferentes sustratos (penicilinas, cefalosporinas,carbapenemes, oxacilinas), almacenamiento de la beta-lactamasa (intracelular, extracelular), tipos micro b i a n o sque las producen (grampositivos, gramnegativos), locali-zación genética (cromosoma, plásmidos, transposones),mecanismos de producción (constitutiva, inducible) o es-tructura molecular (serinbetalactamasas, metalobetalacta-masas). En la actualidad, la propuesta integradora másaceptada fue la de Bush, Jacoby y Medeiros (Tabla 1),publicada en 1995, a partir de la cual, mediante difere n-tes adaptaciones, es posible ajustar su catalogación a laorientación puntual que queramos situar6 - 8.


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En la actualidad seconocen más de 300moléculas debetalactamasas.

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Tabla1. Clasificación de las betalactamasas.

Clase Grupo Sutrato Enzima tipo Bacteria

A 2a Penicilinas Staph. aureus

A 2b Penicilinas TEM 1-2 Enterobacterias

Cefalosp. 1ª SHV - 1 H. influenzae

N. gonorrhoeae

P. aeruginosa

A 2be Penicilinas TEM 3-... Enterobacterias

Cefalosp. 1ª-3ª SHV 2-12 P. aeruginosa

Monobactamas

A 2br Penicilinas TEM 30-... Enterobacterias

Inhibidores

A 2c Penicilinas PSE 1-4 Enterobacterias

P. aeruginosa

A 2e Cefalosp. 1ª-3ª Cefuroxasa P. vulgaris

A 2f Penicilinas NMC-A Ent. cloacae

Cefalosp. 1ª-3ª IMP-1 S. marcescens

Carbapenemas

B 3 Penicilinas L1, CcrA S. maltophilia

Cefalosp. 1ª-3ª IMP-1 B. fragilis

Carbapenemas Enterobacterias

P. aeruginosa

C 1 Cefalosporinas AmpC, Enterobacterias

MIR-1 P. aeruginosa

MOX-1

FOX-1

D 2d Penicilinas OXA 1-10 Enterobacterias

Isoxazolpenic. P. aeruginosa

D 2de Penicilinas OXA 11-21 P. aeruginosa

Isoxazolpenic.

Cefalosp. 1ª-3ª

– 4 Penicilinas SAR-2 E. coli

2. INHIBIDORES

2.1. Concepto y mecanismo de acción

Una vez comprobado el impacto clínico que la existen-cia de las betalactamasas tenía en el contexto del tratamientocon agentes betalactámicos, se idearon estrategias que condu-jeran a la solución o al menos la disminución del problemagenerado.

– En esta línea experimental, un paso importante fue el ha-llazgo de sustancias producidas por especies de S t re p-t o m y c e s que, por una parte, eran capaces de inhibirbetalactamasas bacterianas y, además, podían asociarse si-n é rgicamente con penicilinas. El ejemplo tipo de estas sus-tancias lo constituye el ácido clavulánico, producto deS t reptomyces clavuligerus, que presentaba una estructurabetalactámica análoga al núcleo penicilánico con la susti-tución del azufre por un oxígeno que incrementaba la re-actividad de la molécula9 , 1 0. Debido a esta estructurabetalactámica y a su mayor capacidad de reacción, ésta yotras sustancias relacionadas exhibían una afinidad supe-rior por las betalactamasas a las que se unían de form ai r reversible dejando la diana bacteriana libre para la ac-ción del antimicrobiano betalactámico al que se asociaban(Figura 1).

– Desde un punto de vista estructural no todos los inhibi-d o res de betalactamasas tienen esta estructura betalactá-mica, sino que otras sustancias pueden presentar unacapacidad inhibitoria por vías diferentes a la inhibicióncompetitiva anteriormente expuesta. Así, algunos quelan-tes como EDTA, modificadores de aminoácidos como de-rivados del benzoato u otros pueden mantener estasp ropiedades, aunque, desde el punto de vista de su apli-cación en la clínica, su aportación es exclusivamente ex-p e r i m e n t a l .


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No todos losinhibidores debetalactamasas tienenla misma estructurabetalactámica, sinoque algunassustancias puedenpresentar unacapacidad inhibitoriapor vías diferentes ala inhibicióncompetitiva.

– Los únicos inhibidores en la actualidad con utilidad en te-rapéutica son, por tanto, aquellos que presentan estructurabetalactámica y que actúan mediante una cinética compe-titiva11. Dentro de estos últimos, el mecanismo de accióninhibitorio puede ser reversible, si la enzima recupera suacción una vez que se ha liberado del inhibidor o irrever-sible, si la enzima se altera química o conformacionalmen-te, dejándola inactiva para su unión con el betalactámicoaun después de liberarse del inhibidor.

– Dentro de este último grupo de inhibidores irreversibles seencuentran las sustancias utilizadas en la actualidad en clí-nica y conocidas en su conjunto como inhibidores suicidas,ya que la enzima queda modificada químicamente deforma definitiva, mientras que el inhibidor sufre un proce-so de autodegradación. Estos inhibidores suicidas, también

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Figura 1. Estructura de los inhibidores de betalactamasas utilizados en clínica.

Los únicos inhibidore sen la actualidad conutilidad en terapéuticason aquellos quep resentan estru c t u r abetalactámica y queactúan mediante unacinética competitiva.

llamados progresivos, inicialmente se unen al enzima dé-bilmente mediante puentes de hidrógeno que posterior-mente sufren un mecanismo de acilación que convierte elcomplejo acil-enzima en un producto de alta estabilidadpero inactivo desde el punto de vista de su actividad anti-microbiana (Figura 2).


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Figura 2. Modo de acción de los inhibidores de betalactamasas (tomadode Fresnadillo MJ y cols. En: Antimicrobianos en Medicina. SEQ).

– O t ros compuestos de estructura betalactámica presentan tam-bién mecanismos inhibitorios consistentes, no en la unióni r reversible a la enzima, sino mediante una unión re v e r s i b l ep e ro de liberación extremadamente lenta que impide la exis-tencia de cantidad suficiente de enzima libre para llevar acabo su mecanismo de acción. En este grupo de inhibidore spueden situarse numerosos agentes utilizados además comoa n t i m i c robianos en clínica, meticilina, cefamicinas, aztre o-nam, carbapenemas, etc., y que en conjunto se conocencomo inhibidores lentos, aunque desde el punto de vista desu eficacia clínica como inhidores no son considerados, yaque al aumentar la concentración del betalactámico que seutiliza como antimicrobiano, necesitarían aumentar de form aanáloga la concentración del inhibidor, situación no aconse-jable o imposible de conseguir en la práctica clínica.

– Otra característica importante en la valoración de la eficaciade un inhibidor radica en el grado de permeabilidad de lamembrana externa en el caso de las bacterias gramnegati-vas, junto a parámetros propios del inhibidor, como son lacantidad de betalactamasas disponible por la bacteria y lascondiciones ambientales en las que se llevan a cabo todasestas actividades. A la hora de poder cuantificar la eficien-cia de un inhibidor, la medida más real la constituye el cál-culo de moléculas de inhibidor fijadas por la betalactamasac o r respondiente, aunque esta valoración presenta una no-table complejidad, ya que ha de tener en cuenta no sólo elcómputo de moléculas de inhibidor hidrolizadas sino, ade-más, su pro p o rción en relación con el número de comple-jos inertes que también se producen y la propia capacidadde regeneración enzimática en cada caso.

– En el momento actual solamente se emplean en clínica in-hibidores de estructura química betalactámica:

1) Ácido clavulánico, cuyo núcleo es similar al ácido peni-cilánico de las penicilinas con la sustitución del átomo

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El cálculo demoléculas de inhibidorfijadas por labetalactamasa es lamedida más real paracuantificar laeficiencia de uni n h i b i d o r.

de azufre de la posición 3 por un átomo de oxígeno yla falta de la cadena lateral acilamino en posición 6.

2 ) Sulbactam, sulfona semisintética del ácido penicilánico.

3) Tazobactam, otra sulfona muy similar a la anterior de laque se diferencia por la presencia de un grupo triazolen posición 3.

– Todos ellos muestran escasa actividad antimicrobiana comoagentes únicos, aunque de forma más o menos anecdóticapuede citarse la buena actividad in vitro del ácido clavulá-nico frente a especies de Legionella o de sulbactam frente ala mayoría de cepas de A c i n e t o b a c t e r incluyendo aquellasque presentan un patrón de marcada multirre s i s t e n c i a .

– Por el contrario, desarrollan un importante sinergismo cuan-do se asocian a diferentes penicilinas y cefalosporinas, loque permite el uso generalizado en clínica de estas asocia-ciones en las que la muy superior afinidad del inhibidor porlas betalactamasas permite la actuación sin interf e rencias dela n t i m i c robiano en su diana bacteriana sin que, además, suexceso compita con estas dianas, ya que mientras que estosi n h i b i d o res “eligen” unas proteínas fijadoras de penicilinasp re f e rentemente, por ejemplo, las PBP-2 por parte del ácidoclavulánico, los antimicrobianos asociados pre f i e ren otras,como las PBP-1a y 1b y PBP-3 en el caso de amoxicilina1 2.

2.2. Inhibidores. Resistencias

No todos los inhibidores demuestran la misma eficacia enla inhibición de betalactamasas de la misma forma que no todaslas betalactamasas son inhibidas por el mismo inhibidor1 3.

Así, y tomando como base la clasificación de Bush,ninguna betalactamasa del grupo 3, es decir, las pertene-cientes a la clase B o metalobetalactamasas, se ven afectadasen su eficacia por ninguno de los inhibidores utilizados en laa c t u a l i d a d .


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Los inhibidores deescasa actividada n t i m i c robiana comoagentes únicos,d e s a rrollan uni m p o rtante sinerg i s m ocuando se asocian apenicilinas yc e f a l o s p o r i n a s .

Entre las del grupo 1 o clase C, fundamentalmente ce-falosporinasas, solamente la AmpC de Proteus vulgaris y laMOX-1 de Klebsiella pneumoniae quedan inhibidas, pudiendoafirmarse que, en general, este tipo de betalactamasas semuestran también resistentes a la acción de los inhibidores co-mercializados hasta la fecha.

El comportamiento de las betalactamasas del grupo 2 esmás variable. De forma global, prácticamente todas se venafectadas en mayor o menor grado. Entre todas ellas, las per-tenecientes por su estructura a la clase A se ven inhibidas deforma más eficaz, excepción hecha de las carbapenemasas delsubgrupo 2f que se inactivarían en menor grado. Mientras quelas pertenecientes a la clase D, oxacilinasas plasmídicas, se ve-rían menos afectadas.

Por otro lado, la actividad de los tres inhibidores em-pleados en la actualidad presentan similitudes de forma glo-bal, aunque las sulfonas tienen un grado aun mayor deactividad frente a las cefalosporinasas de la clase C, siendopor el contrario menos activos que el ácido clavulánico en suacción frente a las enzimas de la clase A, especialmente sul-b a c t a m .

Un problema importante de estos inhibidores, y espe-cialmente del ácido clavulánico, lo constituye su capacidad in-ductora de cefalosporinasas de la clase C, lo que genera enocasiones problemas clínicos que es preciso conocer.

En los últimos años se han descrito de forma cada vezmás frecuente aislamientos clínicos de cepas de microorganis-mos productores de nuevas serinbetalactamasas conocidascomo IRT o betalactamasas resistentes a los inhibidores, deri-vadas de las primeras TEM conocidas y que por sustitución de1 o 2 aminoácidos modifican la disposición estructural de laenzima original en su engarce con el inhibidor dificultando oimpidiendo la accion de este último. La aparición creciente deestas “nuevas” enzimas sigue de forma paralela al incremento

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Un problemaimportante de estosinhibidores, yespecialmente delácido clavulánico, loconstituye sucapacidad inductorade cefalosporinasas dela clase C.

en el uso de las combinaciones antimicrobiano-inhibidor en lapráctica clínica, como consecuencia del proceso de adapta-ción y selección bacteriana.

Además de la incorporación de estas nuevas enzimas,otros mecanismos que influyen, y de forma mucho más acu-sada, en la resistencia bacteriana a las combinaciones antimi-crobiano-inhibidor los constituyen la frecuente coexistenciade más de un tipo de betalactamasa en el mismo microorga-nismo y, sobre todo, los mecanismos de desrepresión e hi-perproducción de algunas de estas enzimas inicialmenteinactivadas, pero que al aumentar en gran cantidad su pro-ducción agotan el inhibidor, dejando una parte de la enzimalibre de la acción del mismo.

2.3. Nuevos inhibidores

Otros inhibidores de estructura betalactámica que sehan ensayado experimentalmente son los derivados haloge-nados del ácido penicilánico, concretamente los ácidos beta-bromo y betacloropenicilánico cuya capacidad inhibitoria essimilar o ligeramente inferior a la del ácido clavulánico.

De igual forma, se han estudiado nuevas sulfonas delácido penicilánico que manifiesten una mayor potenciaciónen su acción sobre las betalactamasas de clase C y que al aso-ciarse a algunos antimicrobianos como cefalosporinas de am-plio espectro provoquen asociaciones eficaces frente a cepasde microorganismos hiperproductoras de cefalosporinasas.

Otro grupo de potenciales inhibidores lo constituyenmoléculas de monobactamas, también específicamente dirigi-das a cefalosporinasas de clase C.

En cuanto a la existencia de moléculas que pudieran in-activar las metalobetalactamasas de clase B, los tioles delácido mercaptoacético ofrecen una buena respuesta, aunque


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La capacidadinhibitoria de losnuevos inhibidores deestructurabetalactámica essimilar o ligeramenteinferior a la del ácidoclavulánico.

su incorporación al armamentario terapéutico no se ha lleva-do a cabo hasta el momento.

3. AS O C I A C I O N E S D E I N H I B I D O R E S Y B E TA L A C T Á M I C O

3.1. Tipos de asociaciones y actividad antibacteriana

Las combinaciones disponibles en nuestro catálogo clínicode inhibidor y antibacteriano se limitan a tres: ácido clavuláni-co/amoxicilina, sulbactam/ampicilina y tazobactam/piperacilina,aunque se han probado e incluso utilizado en otros entornos al-gunas otras, tales como ácido clavulánico/ticarcilina o este mismoinhibidor asociado a aztreonam, cefotaxima o ceftazidima o biensulbactam/cefoperazona.

La asociación amoxicilina/ácido clavulánico, como todaslas demás asociaciones, mantiene la actividad frente a aquellosm i c ro o rganismos sensibles al antibacteriano considerado indivi-dualmente, esto es, estreptococos betahemolíticos clásicoscomo S t reptococcus pyogenes y S t reptococcus agalactiae, lamayor parte de los estreptococos alfa-hemolíticos, entero c o c o s ,c o r i n e f o rmes y Listeria monocytogenes e n t re los grampositivosa e robios y para bacterias gramnegativas aerobias, Neisseria me-n i n g i t i d i s, G a rd n e re l l a v a g i n a l i s, Helicobacter pylori y aquellascepas de Escherichia coli, S a l m o n e l l a spp., S h i g e l l a spp., H a e-mophilus influenzae o Neisseria gonorrh o e a e que no pro d u z-can betalactamasas, además de bacterias anaero b i a sgrampositivas como A c t i n o m y c e s spp. y la mayor parte de lascepas aisladas de C l o s t r i d i u m spp. Al asociarse al ácido clavu-lánico el espectro de actividad se incrementa con las especiesde micro o rganismos citados que son capaces de elaborar estasenzimas, junto a otros géneros o especies bacterianas que sin-tetizan de forma natural betalactamasas, tales como P roteus vul-g a r i s, K l e b s i e l l a p n e u m o n i a e o B a c t e ro i d e s del grupo f r a g i l i s1 4.

El espectro de actividad de la asociación de ampicili-na/sulbactam es similar al de amoxicilina/ácido clavulánico,

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Las combinacionesdisponibles en nuestrocatálogo clínico selimitan a tres: ácidoc l a v u l á n i c o /a m o x i c i l i n a ,sulbactam/ampicilina yt a z o b a c t a m / p i p e r a c i l i n a.

aunque como ya se hizo referencia, sulbactam resulta más ac-tivo que el clavulanato a la hora de inhibir betalactamasasTEM clásicas. Probablemente su mejor aportación sea su utili-zación frente a Acinetobacter spp. en la que la mayor afinidaddel sulbactam por las PBP2 del microorganismo convierte a laasociación en la opción diferencial apropiada cuando se com-parara a amoxicilina/ácido clavulánico.

La combinación de piperacilina con tazobactam consi-gue, por una parte, ampliar la acción de amoxicilina o ampi-cilina a aquellas cepas que siendo resistentes a estas últimasse muestran sensibles frente a piperacilina como aislados deCitrobacter spp., Serratia marcescens, Enterobacter spp., Mor-ganella morganii o Providencia spp. entre las enterobacteriasy Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia o Stenotro-phomonas maltophilia entre los gramnegativos no fermenta-dores y, por otra, ensanchar el abanico de sensibilidad aaquellas cepas productoras de betalactamasas de Escherichiacoli, Klebsiella pneumoniae, Providencia spp., o Proteus vul-garis, entre otros.

Las categorizaciones establecidas por el National Com-mittee for Clinical Laboratory Standars (NCCLS) para designara una cepa como sensible o resistente a las asociaciones utili-zadas varían según el tipo de micro o rganismo (Tabla 2). En lap u b l i c a c i ó n - revisión de 2000, los puntos de corte establecidospara amoxicilina/ácido clavulánico son de ≤ 8/4 mg/l para con-siderar una cepa de E n t e ro b a c t e r i a c e a e como sensible, mien-tras que para S t a p h y l o c o c c u s spp. o H a e m o p h i l u s spp., elpunto de corte de sensibilidad se establece en ≤ 4/2 mg/l.Estos mismos valores referidos a ampicilina/sulbactam o pipe-racilina/tazobactam serían de ≤ 8/4 mg/l y ≤ 16/4 mg/l re s-pectivamente frente a enterobacterias, ≤ 8/4 mg/l para ambosf rente a estafilococos, y ≤ 2/1 mg/l y ≤ 16/4mg/l frente a H a e-m o p h i l u s spp. Además, ampicilina/sulbactam y piperacilina/ta-zobactam presentan puntos de corte definidos frente aPseudomonas aeruginosa y otros bacilos gramnegativos no fer-


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La mejor aportación dea m p i c i l i n a / s u l b a c t a mf rente aa m o x i c i l i n a / á c i d oc l a v u l á n i c op robablemente sea suutilización frente aAcinetobacter spp.

m e n t a d o res que se concretan en ≤ 8/4 para la primera combi-nación y ≤ 16/4 o ≤ 64/4 para la segunda según probemos P.a e r u g i n o s a u otro bacilo gramnegativo. Otras Sociedades oGrupos europeos (British Society for Antimicrobial Chemothe-rapy, Societe Française de Microbiologie, Mesa Española deN o rmalizacion de la Sensibilidad y Resistencia a los Antimicro-bianos, etc.) definen estas categorías con puntos de corte nonecesariamente idénticos entre sí ni a los del NCCLS y es dee s p e r a r, por tanto, una normativa europea común en breve.

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Tabla 2. Criterios de sensibilidad y resistencia para betalactámico/inhibidorsegún el NCCLS-2000

Difusión (mm) Dilución (mg/l)

R I S R S

AMOX/CLAV(discos 20/10 µg)

Enterobacterias ≤13 14-17 ≥18 ≥16/8 ≤8/4P. aeruginosa – – – – –Acinetobacter spp. – – – – –H. influenzae ≤19 – ≥20 ≥8/4 ≤4/2Staphylococcus spp. ≤19 – ≥20 ≥8/4 ≤4/2

AMPIC/SULB(discos 10/10 µg)

Enterobacterias ≤11 12-14 ≥15 ≥32/16 ≤8/4P. aeruginosa ≤11 12-24 ≥15 ≥32/16 ≥8/4Acinetobacter spp. ≤11 12-14 ≥15 ≥32/16 ≤8/4H. influenzae ≤19 – ≥20 ≥4/2 ≤2/1Staphylococcus spp. ≤11 12-14 ≥15 ≥32/16 ≥8/4

PIP/TAZOB(discos 100/10 µg)

Enterobacterias ≤17 18-20 ≥21 ≥128/4 ≤16/4P. aeruginosa ≤17 – ≥18 ≥128/4 ≤16/4Acinetobacter spp. ≤17 18-20 ≥21 ≥128/4 ≤64/4Staphylococcus spp. ≤17 – ≥18 ≥16/4 ≤8/2

Estos valores de las diferentes asociaciones pueden pre-sentar variaciones muy importantes en la presumible actividadsegún sea la proporción antimicrobiano/inhibidor que se va-lore, ya que mientras que en algunos casos, como amoxicili-na/ácido clavulánico, casi siempre se mantiene la relación 2/1,en otros, piperacilina/tazobactam en muchas ocasiones, seprefiere mantener fija la concentración del inhibidor, mientrasvarían las concentraciones del antimicrobiano.

3.2. Aspectos farmacológicos

Los parámetros farmacológicos referidos a las tres aso-ciaciones utilizadas en clínica presentan paralelismos en algu-nos aspectos y también pueden apreciarse difere n c i a ssignificativas. La absorción de ácido clavulánico es rápida yeficiente y se ve, además, aumentada en presencia de amoxi-cilina. Por su parte, el antimicrobiano no sufre alteraciones ensu buena capacidad de absorción cuando se utiliza en asocia-ción con el inhibidor. Las máximas concentraciones séricas ala hora de haber administrado 500/125 mg de la asociación so-brepasan los 5 y 3 mg/l de cada componente. Por el contra-rio, la absorción oral de la ampicilina, ya de por sí másvariable, no mejora con la adición de sulbactam, ya que esteinhibidor se absorbe deficientemente. Sin embargo, la formaesterificada, diseñada como profármaco y conocida como sul-tamicilina, aunque inactiva desde el punto de vista microbici-da, permite su hidrolización lenta en el intestino, liberandoambos componentes de forma individual, consiguiéndoseconcentraciones máximas al cabo de una hora de administra-ción de 500 mg. La biodisponibilidad del ácido clavulánico esligeramente superior a la de amoxicilina, oscilando paraambos componentes entre un 70-80%. La biodisponibilidad desulbactam alcanza también estos parámetros y la de ampicili-na se incrementa hasta estas cifras cuando se administra aso-ciada al inhibidor.


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La rápida y eficienteabsorción de ácidoclavulánico se veaumentada enpresencia deamoxicilina.

La ya de por sívariable absoricónoral de la ampicilinano mejora con laadicción desulbactam.

La unión a proteínas suele ser inferior al 30% para amo-xicilina/clavulánico, y piperacilina/tazobactam, siendo superiorpara sulbactam, cercana al 40%. La llegada tisular de las tre sasociaciones es buena, alcanzándose concentraciones en bilis,hueso, líquido sinovial, secreciones bronquiales y piel cerc a n a sa las concentraciones séricas y, en todo caso, notablemente su-p e r i o res a las CMI de los micro o rganismos sensibles. Por el con-trario, la penetración en LCR es muy escasa, salvo cuando lasmeninges estén inflamadas. Cuando la administración es sisté-mica, cualquiera de las tres combinaciones consigue tasas debiodisponibilidad muy altas. La vida media de eliminación es deuna hora para amoxicilina/clavulánico y ampicilina/sulbactam.

La eliminación de las tres combinaciones y de cada unode sus componentes en particular se lleva a cabo de formamayoritaria por la orina, recuperándose en cualquier caso másdel 60% de la dosis administrada, siendo muy escasa la elimi-nación vía biliar o su excreción fecal.

3.3. Uso clínico

3.3.1. Amoxicilina/ácido clavulánico

– Infecciones del tracto inferior del aparato respiratorio15-18.

La asociación está indicada en el tratamiento tanto de lasagudizaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva cró-nica como en neumonías, incluyendo neumonías por aspi-ración. Los agentes etiológicos más importantes implicadosson Streptococcus pneumoniae y Haemophillus influenzae.Los porcentajes de resistencia completa a penicilina ennuestro país del primero de estos agentes oscila entre el 30y el 40% en la mayoría de las series, resistencia no media-da por betalactamasas sino por modificaciones en las pro-teínas que fijan los betalactámicos situadas en la membranacelular, no modificándose, por tanto, por la adición del in-hibidor. En cambio, en H. influenzae, la resistencia a amo-

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La llegada tisular delas tres asociaciones esbuena, alcanzándoseconcentraciones, enlos tejidos y fluidosdiana, cercanas a lasséricas y superiores ala CMI de losm i c ro o rg a n i s m o ss e n s i b l e s .

La asociacióna m o x i c i l i n a / á c i d oclavulánico estáindicada tanto en lasagudizaciones de laEPOC como enn e u m o n í a s .

xicilina, del orden del 25-30% en nuestro entorno, se veclaramente alterada por el añadido del ácido clavulánicoque disminuye los porcentajes de resistencia a cifras infe-riores a un 5%. En las neumonías aspirativas y en el abs-ceso de pulmón, la etiología polimicrobiana suele serhabitual incluyendo diferentes bacilos gramnegativos yanaerobios, que responden casi en su totalidad a la acciónde amoxicilina.

– Infecciones del tracto superior del aparato respiratorio.

Constituye uno de los fármacos de elección en el tratamien-to de la mayor parte de las infecciones de este área, otitismedia aguda, sinusitis aguda y crónica, epiglotitis y celulitiscervicofaciales. Las bacterias más frecuentemente implicadasen estas infecciones suelen ser Haemophilus influenzae,S t reptococcus pneumoniae y Moraxella catarrh a l i s, de lasque una gran parte responden adecuadamente a dosis tera-péuticas de amoxicilina/ácido clavulánico. Por otro lado, lasfaringoamigdalitis bacterianas producidas por Streptococ-cus pyogenes responden adecuadamente a la combinación,tanto por su efectividad frente al patógeno como por la ac-ción inhibitoria sobre la abigarrada flora comensal orofa-ríngea, una buena parte de la cual produce betalactamasas,que contribuirían en algunas ocasiones a los fracasos tera-péuticos observados al tratar solamente con penicilinaestas patologías.

– Infecciones de la boca y dientes19,20.

La administración de amoxicilina/ácido clavulánico enestas infecciones es una opción muy favorable al cubriradecuadamente en su espectro de acción la mayoría de mi-croorganismos anaerobios implicados en estos cuadrosodontológicos, tales como Bacteroides, Porphyromonas,Prevotella, Fusobacterium, etc., junto con una buena co-bertura frente a la mayoría de cocos gram positivos aero-bios o microaerofílicos que completan la flora existente eneste entorno21,22.


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La administración deamoxicilina/ácidoclavulánico en lasinfecciones de la bocay dientes es unaopción muy favorable.

– Infecciones del aparato urinario.

Estas infecciones (cistitis, pielonefritis), cuyos agentescausales son, en más del 90% de los casos, entero b a c t e-rias y enterococos responden adecuadamente al trata-miento, siempre que las primeras se muestren sensibles ala combinación, consiguiéndose en general un buen re-sultado tanto en infecciones bajas como en aquellas de lo-calización alta.

– Infecciones intrabdominales y ginecológicas.

En muchas de estas infecciones de etiología polimicro-biana que incluyen enterobacterias, enterococos y baci-los gramnegativos anaerobios, fundamentalmenteB a c t e ro i d e s grupo f r a g i l i s, amoxicilina/ácido clavulánicoconstituye una buena terapéutica empírica, o al menosuna alternativa a tener en cuenta en estos casos de peri-tonitis espontáneas, colecistitis o bien infecciones obsté-t r i c a s2 3.

– Profilaxis en cirugía.

Su utilización en profilaxis en cirugías otorrinolaringológi-ca (O.R.L.), maxilofacial y traumatológica puede recomen-darse como una posibilidad a valorar, frente a otrosbetalactámicos, pudiendo extenderse en ocasiones a algúntipo de intervenciones en cirugías digestiva, urológica y gi-necológica.

3.3.2. Ampicilina/sulbactam

En general, su uso clínico puede considerarse paraleloa amoxicilina/ácido clavulánico y su principal peculiaridad laconstituye su posibilidad de empleo en infecciones documen-tadas causadas por Acinetobacter spp., especialmente encepas de este microorganismo multirresistentes, en las queconstituye en ocasiones una de las escasas opciones terapéu-ticas posibles24-29.

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La administración dea m p i c i l i n a / s u l b a c t a mconstituye, enocasiones, una de lasescasas opionesterapéuticas posiblesf rente a cepasm u l t i rresistentes deAcinetobacter spp.

3.3.3. Piperacilina/tazobactam

Su uso es recomendable en infecciones hospitalariasgraves de las áreas intraabdominal, ginecológica y de tejidosblandos que requieran un tratamiento parenteral que abarqueflora bacteriana mixta aerobia y anaerobia30-32. Además, unaindicación posible la constituye el tratamiento empírico decuadros febriles en pacientes neutropénicos y trasplantados,sola o en ocasiones formando parte de tratamientos de amplioespectro, necesarios en este tipo de pacientes33-35.

3.4. Dosificación y presentaciones

Las asociaciones betalactámico/inhibidor son suscepti-bles de administrarse tanto por vía oral como sistémica, aun-que la comercialización de estos productos no siempre ofre z c aambas posibilidades.

3.4.1. Vía oral

• Amoxicilina/ácido clavulánico

Las dosis habituales en adultos son de 500/125 mg cada 8horas, aunque es posible utilizar dosis más altas de amoxi-cilina empleando 875/125 mg, permitiendo su administra-ción cada 12 horas. En niños pequeños de hasta 2 años sepuede administrar en dosis de 15 mg/kg de peso cada 8horas, pudiendo doblarse la dosis en casos necesarios. Eninsuficiencia renal, las dosis deben espaciarse al menoscada 12-24 horas teniendo en cuenta el grado de aclara-miento de creatinina del paciente. En insuficiencia hepáti-ca, deben monitorizarse regularmente los parámetros defunción hepática.

• Ampicilina/sulbactam

Las dosis en el adulto suelen ser de 375 mg de sultamicili-na cada 12 horas, pudiendo doblarse en caso necesario. Enniños, las dosis habituales son de 25-50 mg/kg de peso


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Las asociacionesbetalactámico/inhibidor son susceptibles deadministrarse tantopor vía oral comosistémica, aunque lacomercialización deestos productos nosiempre ofrezca ambasposibilidades.

cada 12 horas. De la misma manera que en el caso ante-rior, en pacientes con insuficiencia renal, el intervalo entredosis debe aumentarse en función del grado de insuficien-cia del paciente, generalmente cada 12 o 24 horas.

3.4.2. Vía intramuscular

• Ampicilina/sulbactam

En el adulto, las pautas terapéuticas necesitan administrar-se en tres o cuatro dosis hasta completar entre 1/0,5 y 4/2mg diarios. En niños, las dosis diarias suelen encontrarseentre 50/25 y 100/50 mg/kg de peso. En insuficiencia renal,los intervalos entre administraciones deben alargarse, sien-do lo más habitual espaciarlas cada 12 o 24 horas en rela-ción con el grado de insuficiencia.

3.4.3. Vía intravenosa

• Amoxicilina/ácido clavulánico

Habitualmente, las dosis empleadas oscilan entre 2 y 4 gde amoxicilina manteniendo la concentración del inhibi-dor en 200 mg cada 8 horas. No debe mezclarse con otrotipo de productos cuando se administra por perfusión, ytambién puede utilizarse por vía intravenosa de form alenta. En niños se emplean dosis de 100-200 mg/kg/día re-partidos en 3 o 4 administraciones. De la misma forma queen la vía oral, en alteraciones de la función renal, en ge-neral, las dosis serán únicas o con 12 horas de intervaloe n t re una y otra.

• Piperacilina/tazobactam

Las dosis recomendadas son de 4/0,5 mg cada 8 horas ad-ministradas mediante perfusión o inyección intravenosamuy lenta, espaciándose a 12 horas los intervalos en casode afectación renal importante. Su empleo en pediatría noestá aconsejado.

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La administración dea m o x i c i l i n a / á c i d oclavulánico no debemezclarse con otrotipo de pro d u c t o scuando se administrapor perf u s i ó n .

3.5. Efectos secundarios y toxicidad

Los efectos indeseables atribuibles a las combinacionesque estudiamos son equiparables en líneas generales, a los decualquier betalactámico. Fundamentalmente son de dos clasesy por orden de frecuencia afectan al aparato digestivo en form ade intolerancia gástrica leve, con vómitos y náuseas, siemprefácilmente reversibles al cesar la administración del fármaco obien con la aparición de cuadros diarreicos asimismo leves omoderados producto del impacto sobre la flora intestinal, fun-damentalmente el componente anaerobio de la misma, ocasio-nando disbacteriosis reversibles y recolonización porm i c ro o rganismos resistentes cuando se emplean en tratamien-tos prolongados. El segundo efecto indeseable re l a t i v a m e n t ecomún lo constituye la aparición de cuadros de exantema mor-b i l i f o rme o urticaroide. En líneas generales, las manifestacionestóxicas de uno u otro signo no sobrepasan en el mejor de loscasos el 3-4% de los tratamientos. Otros efectos, más infre-cuentes todavía, los constituyen la aparición de alteraciones delas enzimas hepáticas, en la mayor parte de las veces de ca-rácter leve y transitorio y de forma excepcional cuadros de co-lestasis, nefritis intersticial o hemocitopenias re v e r s i b l e s .

En conjunto, puede decirse que, tras numerosos añosde utilización clínica, los efectos secundarios y la toxicidad deestos compuestos es escasa y de carácter leve, salvo en situa-ciones muy puntuales.

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Los efectos secundariosy la toxicidad decompuestosβ-lactámicos/inhibidores escasa y de carácterleve.

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CEFALOSPORINAS

FRANCISCO GUDIOL MUNTÉ

PEDRO FERNÁNDEZ VILADRICH

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1. INTRODUCCIÓN

Consideradas en su conjunto, las cefalosporinas consti-tuyen una familia de antibióticos betalactámicos, de acciónbactericida, que abarcan un amplio espectro antibacteriano,muy bien toleradas por su bajo grado de toxicidad y de in-ducción de alergia, y con una amplia gama de indicaciones,tanto para profilaxis quirúrgica como para tratamiento, lo quehace que formen parte importante del arsenal terapéutico, es-pecialmente en lo que se refiere a su utilización hospitalaria.

Como sabemos, la primera cefalosporina conocida fue ais-lada en el año 1948 a partir del hongo Cephalosporium acre m o-n i u m (denominado actualmente A c remonium chrysogenum), deuna de cuyas cepas se aisló, en 1957, la cefalosporina C, de cuyonúcleo, el ácido 7-aminocefalosporánico, se han obtenido las ac-tuales cefalosporinas, como derivados semisintéticos, al igual quea partir del ácido 6-aminopenicilánico se obtuvieron las penicili-nas semisintéticas. En la Figura 1 se consigna la estructura básicade las cefalosporinas, constituida por el núcleo cefem, que con-siste en la fusión de un anillo dihidrotiazínico sextavalente y unanillo betalactámico. La introducción de modificaciones en las ca-denas laterales en la posición 3 (en el anillo dihidrotiazínico) yen la posición 7 (en el anillo betalactámico) da lugar a las diver-sas cefalosporinas. La adición de diversas cadenas en la posición3 condiciona las diferentes propiedades metabólicas y farm a c o-lógicas, mientras que las modificaciones en la posición 7 condi-cionan diferencias en la acción y espectro antimicro b i a n o .Algunas cefalosporinas son ácidoestables, por lo que pueden ad-ministrarse por vía oral. Otras se administran por vía pare n t e r a l ,sea por vía intravenosa o intramuscular1 - 3.

2. CLASIFICACIÓN Y ESPECTRO ANTIMICROBIANO

La clasificación más utilizada de las cefalosporinas es,por ser la más práctica, la basada en generaciones según su

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MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II) CEFALOSPORINAS

Las cefalosporinas sonmuy bien toleradaspor su bajo grado detoxicidad y deinducción de alergia,y con una ampliagama de indicaciones,tanto para profilaxisquirúrgica como paratratamiento.

espectro antimicrobiano, independientemente de que sean deadministración oral o parenteral. Aunque existen algunas dife-rencias, en ocasiones importantes, entre los miembros de unamisma generación, el espectro global de cada generación esuniforme, y ayuda a situar su papel en la práctica clínica.

De modo muy general, y partiendo de una acción muyeficiente sobre los cocos grampositivos en las de primera ge-neración, el espectro antibacteriano de las sucesivas genera-ciones se amplía progresivamente a un mayor número deespecies de bacilos gramnegativos, al tiempo que disminuyesu acción en cuanto espectro e intensidad sobre los cocosgrampositivos. Las excepciones a esta regla se refieren princi-palmente a su acción sobre los cocos grampositivos, son degran importancia clínica y se irán mencionando a lo largo de


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Figura 1. Estructura básica de las cefalosporinas.

N

este capítulo. Todas las cefalosporinas son inactivas frente aEnterococcus faecalis, estafilococos resistentes a la meticilina,sean coagulasa positiva o coagulasa negativa, y Listeria mo-nocytogenes, por lo que no tienen ningún papel en el trata-miento de las infecciones causadas por estos gérmenes. En laTabla 1 se exponen las cefalosporinas según su generación, yen las Tablas 2 a 5 el espectro antimicrobiano de las más úti-les y utilizadas en nuestro país, orales y parenterales.

3. MECANISMOS DE ACCIÓN Y RESISTENCIA

Como antibióticos betalactámicos que son, su acción an-t i m i c robiana, que es bactericida y bacteriolítica, se ejerce me-diante su fijación duradera a las proteínas fijadoras depenicilina (PBP) de la membrana celular (o citoplásmica) de lasbacterias que les son susceptibles, tanto grampositivas como

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Tabla 1. Generaciones de las cefalosporinas

1ª generación 2ª generación 3ª generación 4ª generación

Cefalotina Cefamandol Cefotaxima Cefepima

Cefapirina Ceforanida Ceftizoxima Cefpiroma

Cefazolina Cefonicid Ceftriaxona

Cefalexina* Cefuroxima Moxalactam

Cefradina* Axetil-Cefuroxima* Ceftazidima

Cefradoxilo* Cefprozil* Cefixima*

Cefaclor* Cefpodoxima*

Loracarbef* Ceftibuteno*

Cefoxitina+ Cefdinir*

Cefotetan+

Cefmetazol+

* Cefalosporinas orales.+ Cefamicinas.

gramnegativas. Las PBP son enzimas (endopeptidasas, trans-peptidasas y carboxipeptidasas) imprescindibles para el cre c i-miento y multiplicación de las células bacterianas, ya quecatalizan la incorporación de la N-acetilglucosamina y delácido N-acetilmurámico producidos en el citoplasma bacteria-no a las cadenas polisacáridas de la pared celular, cuyo engar-ce en forma de red constituirá el peptidoglicano, componentefundamental de esa pared y sin cuya indemnidad la bacteria nopuede mantener su estructura y se lisa mediante la desre p re-sión de su sistema autolítico.

La resistencia de las bacterias a las cefalosporinas, comoa los demás antibióticos betalactámicos, se debe, en último tér-mino, a la imposibilidad de lograr su mecanismo de acción, esd e c i r, su fijación a las PBP. Esto puede ocurrir por la aparición


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Tabla 2. Actividad (CMI 90) de algunas cefalosporinas orales sobre cocos gram-

positivos1-3

Cefradina Cefalexina Cefuroxima Cefaclor Cefpodoxima Cefixima

(1ª) (1ª) Axetil (2ª) (2ª) (3ª) (3ª)

S. aureus4 4 4 4 4 > 32

(Met-S)

S. epidermidis 1 2 1 8

(Met-S)

S. pyogenes 2 2 <=0,06 0,5 0,06 0,25

S. pneumoniae2 2 <=0,06 0,5 <=0,06 0,25

(Pen-S)

S. pneumoniae 4 64 2 32

(Pen-I)


(Pen-R)

S. agalactiae 2 2 0,06 2 0,25 2

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Tabla 4. Actividad (CMI 90) de algunas cefalosporinas parenterales sobre cocosgrampositivos1-3

Cefazolina Cefuroxima Cefotaxima Ceftriaxona Ceftazidima Cefepime

S. aureus 1 4 4 4 16 4

Met-S

S. pyogenes 0,1 0,06 0,06 0,03 0,25 0,04

S. pneumoniae0,1 0,1 0,06 0,06 0,5 0,06

Pen-S

S. pneumoniae 4 1 1 0,5

Pen-I


Pen-R

Tabla 3. Actividad (CMI 90) de algunas cefalosporinas orales sobre bacteriasgramnegativas1-3

Cefradina Cefalexina Cefuroxima Cefaclor Cefpodoxima Cefixima(1ª) (1ª) Axetil (2ª) (2ª) (3ª) (3ª)

H. influenzae 16 8 0,5 8 0,06 0,06

M. catarrhalis 4 4 1 1 0,25 0,06

E. coli >16 >16 8 >16 0,5 0,25

K. pneumoniae 16 16 8 8 0,5 0,25

P. mirabilis 16 16 2 1 0,06 0,06

P. rettgeri >32 >32 16 >32 0,03 0,06

M. morganii >32 >32 >32 >32 8 8

E. cloacae >32 >32 >32 >32 >32 >32

E. aerogenes >32 >32 >32 >32 0,5 2

Serratia spp >32 >32 >32 >32 >32 >32

Salmonella sp >32 >32 4 16 0,12 0,06

N. gonorrheae 4 2 0,25 1 0,06 0,06

P. aeruginosa >32 >32 >32 >32 >32 >32

B. fragilis >32 >32 >32 >32 >32 >32

de modificaciones de las mismas, que dejan de ser las dianasadecuadas, o por no poder llegar a contactar con ellas. Esto úl-timo puede ser debido a dificultades de penetración del anti-biótico en la célula bacteriana (principalmente en el caso delos bacilos gramnegativos, por la barrera que puede suponersu membrana externa lipopolisacárica) o a la acción de diver-sas betalactamasas que, escindiendo el anillo betalactámico, loinactivan, pues pierde la capacidad de fijarse a las PBP.

4. INDICACIONES CLÍNICAS

4.1. Cefalosporinas de primera generación

4.1.1. Orales Aunque en teoría y sobre la base de su espectro anti-

microbiano prácticamente nunca estarían indicadas en prime-


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Tabla 5. Actividad (CMI 90) de algunas cefalosporinas parenterales sobre bacte-rias gramnegativas1-3

Cefazolina Cefuroxima Cefotaxima Ceftriaxona Ceftazidima Cefepime

H. influenzaeB-lactam.+

8 2 0,06 0,01 0,01 0,1

N. gonorrhoea 2 0,25 <0,1 0,04 0,1 0,5

N. meningitidis <0,1 0,006

E. coli 16 8 0,12 0,25 0,25 0,06

P. mirabilis <2 <2 0,12 0,25 0,25 0,1

K. pneumoniae 4 8 0,12 0,25 0,5 0,25

S. marcescens >32 >32 8-64 2-64 4 0,063-1

E. cloacae >32 >64 >32 >64 >16 2

E. aerogenes >32 >32 32 16 >32 0,5

C. freundii >32 >32 0,5 >64 >16 8

M. morganii >32 >32 8 1 4 0,05

P. aeruginosa >32 >32 32 >32 >16 16

B. fragilis >64 >64 >64 >64 >2 256

Salmonella spp. 4 0,25 0,5 0,12

ra instancia, su administración puede ser conveniente en al-gunas circunstancias:

• a) Como tratamiento empírico de infecciones supuradas dela piel y tejidos blandos (p. ej., impétigo, forunculosis, celu-litis) en que se sospeche la implicación de S t a p h y l o c o c c u sa u re u s, solo o, sobre todo, en infección mixta con S t re p t o-coccus pyogenes, ya que son muy activas frente a ambos mi-c ro o rganismos, y su absorción y tolerancia suelen serm e j o res que las de similares dosis de cloxacilina u oxacilina.

• b) En el tratamiento de la faringitis estreptocócica, espe-cialmente si existieron fracasos previos del tratamiento conpenicilina y si se toma en consideración la significativa pre-valencia de cepas de S. pyogenes que actualmente son re-sistentes a los macrólidos.

Estas indicaciones cobran más fuerza en los pacientescon el antecedente de alergia a la penicilina de tipo no inme-diato ni acelerado.

4.1.2. Parenterales

• a) Ocasionalmente, en pacientes con alergia a la penicilinade tipo no inmediato ni acelerado que presenten infeccióngrave de tejidos blandos por S. aureus y/o S. pyogenes, es-pecialmente si se sospecha o documenta la existencia debacteriemia.

• b) La cefazolina está considerada por muchos autorescomo el antibiótico de elección para la profilaxis de la in-fección quirúrgica en las numerosas intervenciones (la ma-yoría) en que las bacterias más frecuentemente implicadasson las grampositivas, principalmente S. aureus. Entre losprocesos en que la eficacia de este antibiótico ha sido de-mostrada, se incluyen muchos de los que implican la in-serción de prótesis o cuerpos extraños (p. ej., en cirugíacardiaca o vascular, cirugía ortopédica o neurocirugía), oen diversos tipos de cirugía limpia o limpia-contaminada

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La cefazolina estáconsiderada pormuchos autores comoel antibiótico deelección para laprofilaxis de lasi n f e c c i o n e sq u i r ú r g i c a s ,p r o v o c a d a sprincipalmente porS. aure u s.

en que no esté implicada la flora intestinal4,5. En el caso dela implantación de válvulas cardiacas, se suele preferir laadministración de vancomicina, dada la gravedad de la en-docarditis sobre válvula protésica, que podría resultar cau-sada por estafilococos resistentes a la meticilina. Lasprincipales ventajas de la cefazolina para la profilaxis qui-rúrgica son, además de la excelente tolerancia y penetra-ción tisular, que son comunes a todas las cefalosporinas, supotente acción sobre los estafilococos sensibles a la meti-cilina, su vida media relativamente larga, que hace que unaúnica dosis perioperatoria sea suficiente para la mayoría deintervenciones quirúrgicas, y su bajo coste económico.

4.2. Cefalosporinas de segunda generación

4.2.1. Orales

En general, su prescripción deberá limitarse a algunasindicaciones muy concretas debido a que su espectro anti-bacteriano ofrece pocas ventajas respecto a otras alternativasmás económicas y a que su uso indiscriminado puede condu-cir con rapidez al desarrollo de gérmenes (especialmenteStreptococcus pneumoniae) resistentes a las cefalosporinas, in-cluidas las de tercera generación. Cuando sea necesario, laaxetil cefuroxima es, en la práctica, la cefalosporina oral de se-gunda generación que ofrece más ventajas, especialmente enlo que se refiere a las infecciones del tracto respiratorio. Sepueden considerar las siguientes indicaciones:

• a) Infecciones del tracto respiratorio (sinusitis aguda, otitismedia aguda, epiglotitis, bronquitis, neumonía bacterianano grave de la comunidad) en el caso de intolerancia oalergia a la amoxicilina/amoxicilina-clavulánico. Estas posi-bles indicaciones están basadas en su excelente acciónsobre S. pyogenes, Moraxella catarrhalis y Haemophilusinfluenzae, productores o no de beta-lactamasa, y a su, engeneral, buena actividad sobre S. pneumoniae, superior a


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La prescripción decefalosporinas de 2ªgeneración ofrece pocasventajas respecto aotras alternativas máseconómicas. Su usoi n d i s c r i m i n a d oconduce al rápidodesarrollo de gérmenesr e s i s t e n t e s .

la de las demás cefalosporinas orales de su generación y ala de la mayoría de las orales de tercera generación6. Noobstante, su actividad sobre los neumococos resistentes ala penicilina es menor, la mitad aproximadamente, que lade la amoxicilina. La cefuroxima continúa siendo muy uti-lizada en pediatría para el tratamiento de la otitis mediaaguda, dado que, con frecuencia, su tolerancia es mejorque la de la amoxicilina-clavulánico en esta población7. Enestos casos, se administra en dosis lo más elevadas posible,con la finalidad de optimizar al máximo su acción sobre losneumococos con sensibilidad disminuida a la penicilina.Contrariamente a la amoxicilina-clavulánico, las cefalospo-rinas son inefectivas frente a los bacilos gramnegativosanaerobios productores de betalactamasa, por lo que noestán indicadas para el tratamiento de las infecciones den-tales, ni tampoco para el de las otitis o sinusitis crónicas.

• b) Las cefalosporinas de segunda generación pueden tam-bién ser utilizadas para el tratamiento de la faringitis estre p-tocócica, lo que puede ser conveniente por las ventajasposológicas de alguna de ellas. Por otra parte, se ha demos-trado que posibilitan tratamientos más cortos que el estándarde 10 días de penicilina establecido para esta enferm e d a d8.

• c) En el tratamiento de infecciones urinarias no complica-das que se supone o se sabe causadas por gérmenes sensi-bles (p. ej., Escherichia coli), en que exista resistencia ointolerancia a otras opciones terapéuticas que en principioserían preferibles, como quinolonas, cotrimoxazol, ampici-lina o amoxicilina-clavulánico. Así, la cefuroxima axetilconstituye un excelente opción para el tratamiento ambula-torio sea de una cistitis aguda (250 mg cada 12 h durante 3días), sea de una pielonefritis aguda no complicada (500 mgcada 8 h, hasta completar 2 o 3 semanas de tratamiento).

• d) En el tratamiento de las fases iniciales de la enfermedadde Lyme, como alternativa efectiva a la doxiciclina y a lapenicilina9.

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Se ha demostrado quelas cefalosporinas desegunda generaciónp o s i b i l i t a ntratamientos máscortos que el estándarde 10 días depenicilina para laF a r i n g i t i sE s t r e p t o c ó c i c a .

La cefuroxima axetilconstituye unaexcelente opción parael tratamientoambulatrorio de unacistitis aguda o deuna pielonefritisaguda no complicada.

4.2.2. Parenterales

Su uso será casi exclusivamente hospitalario. Muy rara-mente tendrán una indicación en medio ambulatorio. El cefo-nicid, que por poder ser administrado una sola vez al día hasido muy utilizado para el tratamiento de infecciones respira-torias de la comunidad, ya no conserva esta indicación dadala alta prevalencia de neumococos resistentes a la penicilina ysu pésima actividad sobre los mismos. Consideraremos porseparado las posibles indicaciones de las cefalosporinas de se-gunda generación verdaderas y las de las cefamicinas:

• a) Las cefalosporinas de segunda generación verdaderas(p. ej., cefamandol, ceforanida, cefonicid o cefuroxima) sehan mostrado también efectivas en la profilaxis quirúrgicapor su excelente cobertura de la mayoría de los gérmenesque suelen causar infección de la herida quirúrgica, espe-cialmente estafilococos, así como por sus favorables pro-piedades farmacocinéticas. Por ello, ésta es, quizás, suprincipal indicación en la actualidad, especialmente en elcaso de la cefuroxima, que posee una excelente actividadsobre S. aureus. No obstante, muchas autoridades prefie-ren el uso de cefazolina.

La cefuroxima se ha mostrado también eficaz en el trata-miento de la neumonía intrahospitalaria precoz que apare-ce en pacientes, con frecuencia traumatizados, que hanrequerido intubación y ventilación asistida, y en que los pa-tógenos principalmente implicados son S. aureus, S. pneu-m o n i a e y H. influenzae, a menudo en infección mixta.

• b) Las cefamicinas, principalmente la cefoxitina, han sidomuy utilizadas en el tratamiento de infecciones mixtas enque participan enterobacterias y gérmenes anaerobios,principalmente Bacteroides del grupo frágilis. Así, se hanadministrado en infecciones intraabdominales, ginecológi-cas, celulitis o fascitis necrotizantes, infecciones del pie dia-bético o de úlceras por decúbito, etc. En la actualidad, suempleo para esas indicaciones ha disminuido mucho debi-


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La profilaxisquirúrgica es, quizas,la principalindicación de lascefalosporinas de 2ªg e n e r a c i ó n .

do a que se dispone de alternativas que cubren otras bac-terias que también pueden estar implicadas en estas infec-ciones, como E. faecalis y Pseudomonas aeruginosa, y aque un alto porcentaje de B. fragilis pueden ser resistentesa las cefamicinas. Las cefamicinas se han mostrado efecti-vas en la profilaxis sistémica de la infección en cirugía co-lorrectal y apendicectomía, por lo que constituyen unaalternativa válida para esta indicación4.

4.3. Cefalosporinas de tercera generación

4.3.1. Orales

Estas cefalosporinas, como, p. ej., cefixima o cefpodo-xima, raramente tendrán alguna indicación que no quede ade-cuadamente cubierta por las orales de menor generación,especialmente la axetil-cefuroxima, dado que, con la excep-ción de cefpodoxima, son menos activas que ella sobre los es-tafilococos y sobre los neumococos resistentes a la penicilina.Podrían estar indicadas en algún caso de infección del tractourinario por enterobacterias resistentes en que se considereadecuado un tratamiento por vía oral. La cefixima, adminis-trada en dosis única, se ha mostrado tan eficaz como la cef-triaxona (ver más adelante) en la gonococia anogenital nocomplicada, por lo que se la considera de elección para el tra-tamiento oral de esta enfermedad10. En la Tabla 6 se muestrala dosificación de las cefalosporinas orales más utilizadas.

4.3.2. Parenterales

Los componentes de esta generación han ido adqui-riendo en los últimos años diversas indicaciones bastante es-pecíficas, para las que ya se consideran el tratamiento deelección, contrastando con la antigua afirmación de que lascefalosporinas podían ser útiles en muchas circunstancias,pero que no constituían el tratamiento de elección en ningu-na de ellas.

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Las cefamicinas se hanmostrado efectivas enla profilaxis sistémicade la infección encirugía colorrectal yapendicectomía.

En la práctica, y sobre la base de su excelente actividadsobre los cocos y cocobacilos gramnegativos, y sobre la ma-yoría de los bacilos gramnegativos entéricos, hemos de distin-guir claramente las que conservan una aceptable actividadsobre los cocos grampositivos (especialmente neumococoscon sensibilidad disminuida a la penicilina) pero muy defi-ciente sobre P. aeruginosa, y aquellas en que ocurre lo inver-so. Entre las primeras contamos con la cefotaxima, laceftriaxona y la ceftizoxima, aunque las dos primeras son lasde utilización habitual en nuestro país. Entre las segundascontamos con la ceftazidima, que es la principal, y con algu-na otra, como la cefoperazona, que por ser menos activa quela ceftazidima sobre P. aeruginosa y presentar más efectos ad-versos que ella, apenas se utiliza en la práctica clínica.

– Cefotaxima y ceftriaxona

Para la mayoría de sus indicaciones pueden usarse indis-tintamente, ya que su espectro antimicrobiano es el mismo.La cefotaxima aventaja a la ceftriaxona en que puede utili-zarse durante el período neonatal y en que puede admi-nistrarse a dosis muy altas en niños y adultos, mientras quela ceftriaxona tiene como principal ventaja la convenienciaque supone su administración una sola vez al día, por víaintravenosa o intramuscular.


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Tabla 6. Dosificación de las cefalosporinas orales más utilizadas1

Nombre genérico Generación Dosificación adultos Dosificación niños

Cefradina 1ª 0,5-1 g cada 6 h 25-50 mg/kg cada 6 h

Cefalexina 1ª 0,5-1 g cada 6 h 25-100 mg/kg c 6 h

Cefadroxilo 1ª 0,5-1 g cada 12-24 h 25-50 mg/kg cada 12-24 h

Axetil-Cefuroxima 2ª 0,25-0,5 g cada 12 h 15-40 mg/kg cada 12 h

Cefaclor 2ª 0,25-0,5 g cada 8 h 20-40 mg/kg cada 8 h

Cefixima 3ª 0,4 g cada 24 h 8 mg/kg cada 24 h

Cefpodoxima 3ª 0,2 g cada 12 h 4 mg/kg cada 12 h

En nuestro país lascefalosporinas de 3ªgeneración, cefotaximay ceftriasona son lasmás utilizadashabitualmente víap a r e n t e r a l .

• Infecciones respiratorias

Constituyen una excelente opción terapéutica para el trata-miento empírico de la neumonía comunitaria grave (no as-pirativa) que requiere hospitalización, por su adecuadacobertura de los patógenos respiratorios habituales, inclui-dos la inmensa mayoría de los resistentes a la penicilina oa la ampicilina, así como de los bacilos gramnegativos oca-sionalmente causantes de neumonía, como K l e b s i e l l apneumoniae o E. coli. En los casos en que se considereapropiado cubrir Legionella pneumophila, se asocia un ma-crólido o una quinolona, con o sin rifampicina. Con los ni-veles de resistencia a los betalactámicos que presentan losneumococos en nuestro país, una dosis de 1 g de ceftria-xona cada 24 horas proporciona los niveles suficientes paratratar adecuadamente la neumonía neumocócica.

Están también muy indicadas para el tratamiento de la sep-sis del adulto que se supone causada por algún patógenorespiratorio (p. ej., en pacientes con EPOC y datos de in-fección respiratoria aguda, aún sin neumonía), en el sín-drome de epiglotitis aguda, sea en niños o en adultos, o ensepsis infantil de origen desconocido de presumible origenrespiratorio, la cual es causada con alguna frecuencia porS. pneumoniae, H. influenzae o Neisseria meningitidis.

El tratamiento con ceftriaxona, administrada por vía intra-muscular, puede ser curativo en casos de otitis mediaaguda en que haya fracasado el tratamiento con dosis altasde amoxicilina o cefuroxima por vía oral y en que se do-cumente la persistencia en el oído medio de S. pneumo-niae resistente a los betalactámicos.

• Infecciones del sistema nervioso central

Las cefalosporinas de tercera generación, solas o asociadasa otro antibiótico, constituyen el tratamiento empírico deelección de la meningitis bacteriana adquirida en la comu-nidad11. Si por los datos clínicos y/o la positividad de la tin-

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Con los niveles deresistencia a losbetalactámicos quepresentan losneumococos en nuestropaís, una dosis de 1 gde ceftriaxona cada 24horas proporciona losniveles suficientes paratratar adecuadamentela neumoníaneumocócica.

Las cefalosporinas detercera generación,solas o asociadas a otroantibiótico, constituyenel tratamiento empíricode elección de lameningitis bacterianaadquirida en lac o m u n i d a d .

ción de Gram o de alguna prueba antigénica en el líquidocefalorraquídeo se establece un presunto diagnóstico demeningitis meningocócica, por H. influenzae, o por baci-los gramnegativos (con mayor frecuencia, dentro de su ra-reza, E. coli o K. pneumoniae), se pueden administrar dosisconvencionales de cefotaxima (50 mg/kg cada 6 h, máxi-mo 12 g/día) o ceftriaxona (50-100 mg/kg cada 24 h, má-ximo 4 g/día). Aunque se suele recomendar que dosis deceftriaxona diarias mayores de 2 g se administren de formafraccionada cada 12 h, su administración una sola vez aldía se ha mostrado eficaz, segura y, a efectos farmacociné-ticos, es preferible12. En el caso de la meningitis meningo-cócica, el tratamiento puede cambiarse a penicilina si lacepa causal resulta sensible a la misma, aunque dado quetratamientos muy cortos, de hasta 4 días, bastan para curarla enfermedad, y que el tratamiento con cefalosporinas eli-mina los meningococos de la nasofaringe con mayor segu-ridad que la penicilina, en la práctica puede resultarconveniente no modificar el tratamiento cefalosporínicocon que se inició el tratamiento. Una única dosis de ce-friaxona por vía i.m. está indicada para eliminar el estadode portador nasofaríngeo de meningococos en pacientesgestantes, en las que no se recomiendan la rifampicina olas quinolonas. Si por los datos clínicos y/o del LCR se con-sidera probable el diagnóstico de meningitis neumocócica,el tratamiento inicial actualmente más recomendado con-siste en la combinación de la cefalosporina (dosis conven-cionales de cefotaxima o ceftriaxona en los niños, o dosisaltas de cefotaxima –300 mg/kg/día, sin exceder de 24g/día– en los adultos) con vancomicina. Con los niveles deresistencia de S. pneumoniae a la cefotaxima/ceftriaxonaque se mantienen en nuestro país, con CMI que muy rara-mente exceden de 2 mcg/ml, puede ser adecuado el trata-miento empírico con cefotaxima sola a altas dosis, acondición de que se disponga de una prueba muy rápidade sensibilidad, como lo es el E-test sobre la placas inicia-


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El tratamiento concefalosporinaselimina losmeningococos de lanasofaringe conmayor seguridad quela penicilina.

les del cultivo del LCR, que permiten conocer la CMI de lacepa causal en menos de 24 h13,14. Si la cepa causal resul-ta ser sensible a la penicilina, está indicado el cambio aeste antibiótico, aunque razones de conveniencia puedenhacer adecuada la compleción del mismo con ceftriaxona.En el caso de que la etiología neumocócica parezca im-probable, se aconseja el tratamiento empírico con dosis es-tándar de cefotaxima o ceftriaxona en monoterapia o encombinación con ampicilina si se considera la posibilidadde listeriosis.

Las cefalosporinas de tercera generación, en combinacióncon metronidazol, se consideran también el tratamientoempírico de elección del absceso cerebral, muy especial-mente del que complica la otitis crónica con colesteatomaque, aunque con menor frecuencia que en el pasado, con-tinúa siendo su foco de origen más frecuente. Ello se debe,sobre todo, a su excelente actividad sobre la flora aerobiao facultativa (y también sobre buena parte de la anaerobia)implicada habitualmente en esta enfermedad, como son di-versas especies de estreptococos, bacilos gramnegativos(especialmente Proteus spp.) en los abscesos otógenos, yuna variedad de otros patógenos respiratorios (ocasional-mente M. catarrhalis o especies de Haemophilus) en lossecundarios a sinusitis o infección de las vías respiratorias.La adición de metronidazol es necesaria para la adecuadacobertura de los bacilos gramnegativos anaerobios produc-tores de beta-lactamasa, sobre los que las cefalosporinasson inactivas15.

• Sepsis urinaria e infecciones del tracto urogenital

Las cefalosporinas parenterales de la tercera generaciónpueden ser muy útiles en el tratamiento de las infeccionesgraves del tracto urinario, pielonefritis o prostatitis agudaspor gérmenes sensibles, pero no constituyen la elecciónpara el tratamiento empírico de las mismas dada la posibi-lidad de que estén causadas por gérmenes resistentes,

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Las cefalosporinas detercera generación, encombinación conmetronidazol, seconsideran también eltratamiento empíricode elección del abscesocerebral.

como E. faecalis o P. aeruginosa u otros bacilos gramne-gativos resistentes, especialmente si existen anomalías es-tructurales del tracto urinario.

Dadas las favorables propiedades farmacocinéticas de laceftriaxona y su muy alta actividad sobre Neisseria go-norrhoeae, incluidas las cepas resistentes a la penicilina,este antibiótico se recomienda actualmente para todas lasformas de infección gonocócica y de enfermedad inflama-toria pélvica. Asimismo, una dosis única de ceftriaxonaconstituye la terapéutica de elección del chancroide16.

• Sepsis de origen abdominal

La cefotaxima, por su carencia de toxicidad renal y sobreel sistema hepatobiliar, constituye el tratamiento de elec-ción de la bacteriemia primaria del paciente cirrótico que,como regla, se acompaña de infección del líquido ascíticoy suele ser causada por enterobacterias sensibles. En casode tratamientos repetidos por infecciones recurrentes,puede añadirse ampicilina, para cubrir E. faecalis.

La sepsis por Salmonella enteritidis, con o sin gastroenteri-ris, y la fiebre tifoidea pueden tratarse adecuadamente concefalosporinas de tercera generación, aunque se prefierenlas quinolonas.

• Otras infecciones

La ceftriaxona se recomienda para el tratamiento de la en-f e rmedad de Ly m e con grave afectación del estado generaly/o afectación del sistema nervioso central, carditis o artri-t i s1 7. También ha demostrado su utilidad para el tratamien-to ambulatorio de la endocarditis no complicada causadapor estreptococos del grupo v i r i d a n s sensibles a la penici-lina, dada su gran actividad sobre los mismos y, una vezmás, la facilidad de su administración en monodosis dia-r i a1 8. No obstante, en el caso de estreptococos con algúngrado de resistencia a la penicilina, deberá primero asegu-rarse su sensibilidad a las cefalosporinas, dado que algunos


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Ceftriaxona serecomiendaactualmente paratodas las formas deinfección gonocócica yde enfermedadinflamatoria pélvica.

de ellos son resistentes. La ceftriaxona o la cefotaxima cons-tituyen también un excelente tratamiento para la endocar-ditis por cocobacilos gramnegativos del grupo HACEK1 9.

– Ceftazidima

La ceftazidima, en monoterapia o en combinación con unaminoglicósido, debe administrarse en primera instancia enlas infecciones focales graves por P. aeruginosa, con o sinsepsis acompañante, como, p. ej., broncopulmonares, cu-táneas, osteoarticulares, o del sistema nervioso central.Aunque no son raros los fracasos terapéuticos, este anti-biótico, a la dosis de 50 mg/kg cada 8 h, se considera eltratamiento de elección de la meningitis por P. aeruginosay, por ello, se ha venido recomendando como tratamientoempírico estándar de la meningitis gramnegativa nosoco-mial, aunque, dependiendo de la epidemiología local,pueda ser conveniente recurrir a otras alternativas para eltratamiento empírico de las infecciones hospitalarias gravespor bacilos gramnegativos. También puede ocasionalmen-te ser considerada para el tratamiento empírico de la me-ningitis extrahospitalaria del paciente neutropénico oseveramente inmunodeprimido, entre cuyos potencialesagentes causales se encuentra P. aeruginosa20.

La ceftazidima, en combinación con un aminoglicósido,generalmente amikacina, ha venido siendo, hasta hacepoco, el tratamiento estándar a administrar de entrada enel síndrome febril del paciente neutropénico. No obstan-te, en el momento actual esta indicación ya no es ade-cuada en nuestro medio, dada la creciente frecuencia yocasional gravedad de la bacteriemia por estre p t o c o c o sdel grupo v i r i d a n s en estos pacientes, estreptococos quea menudo muestran una sensibilidad disminuida a la pe-nicilina y sobre los que la ceftazidima puede ser muypoco o nada activa2 1 , 2 2. Por ello, se pre f i e re recurrir ao t ros betalactámicos o bien a las tienamicinas para estai n d i c a c i ó n .

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Para el tratamientodel síndrome febrildel pacienteneutropénico seprefiere recurrir aotros betalactámicos obien a lastienamicinas, enlugar del tratamientocon Ceftazidima.

Por otra parte, la ceftazidima, en combinación con trimeto-prim-sulfametoxazol, constituye el tratamiento más efectivoque se conoce para las infecciones graves causadas porPseudomonas pseudomallei23.

4.4. Cefalosporinas de cuarta generación

Son sólo de administración parenteral. Presentan unapropiedad importante que las distingue de las otras cefalos-porinas, que consiste en que su molécula posee una estructu-ra tipo “zwitter”, es decir, bipolar, dado que poseen unacadena lateral de amonio cuaternario en la posición 3 del nú-cleo cefem, que le confiere una carga positiva, además de lacarga negativa que le confiere el núcleo carboxílico de la po-sición 4. Esta característica les permite un paso mucho más rá-pido a través de la membrana externa lipopolisacárida de losbacilos gramnegativos, con lo que alcanzan una mayor con-centración en el espacio periplásmico y una más rápida adhe-rencia a las moléculas diana de la membrana citoplásmica24.Esta propiedad las hace especialmente útiles en el tratamien-to de las infecciones causadas por P. aeruginosa. Además, estaestructura les confiere también una mayor resistencia a la hi-drólisis por las betalactamasas cromosómicas, con lo que po-seen una mayor actividad sobre Enterobacter spp. y una altaafinidad por las PBP de los cocos grampositivos, por lo queson también activas sobre los mismos, incluyendo los estrep-tococos del grupo viridans y los neumococos, siendo su acti-vidad sobre estos últimos, sensibles o resistentes a lapenicilina, similar o algo superior que la de la cefotaxima oceftriaxona25 (Tabla 4).

Aunque su muy amplio espectro antibacteriano y favo-rables propiedades farmacocinéticas las hace útiles para mu-chas de las patologías en las que se aplica tratamiento con lascefalosporinas de la generación anterior, el hecho de que yase traten adecuadamente con las mismas hace que su papel


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Las cefalosporinas decuarta generación sonsólo deadministraciónparenteral.

Las cefalosporinas decuarta generación sonespecialmente útilesen el tratamiento delas infeccionescausadas por P.Aeruginosa.

terapéutico no esté totalmente definido. No obstante, se con-sideran actualmente muy adecuadas para las siguientes indi-caciones:

a) Tratamiento empírico de las infecciones graves del tractorespiratorio en pacientes de la comunidad en que se con-sidere conveniente la cobertura simultánea de S. pneumo-niae y P. aeruginosa (p. ej., pacientes con bronquiectasias,fibrosis quística, o infectados por el VIH).

b) Dados su amplio espectro y su gran estabilidad frente a lasbeta-lactamasas, constituyen una buena opción para el tra-tamiento empírico de la sepsis nosocomial, especialmenteen las unidades de cuidados intensivos en que son fre-cuentes las infecciones causadas por bacilos gramnegativosmultirresistentes26.

c) Su amplio espectro antimicrobiano las hace apropiadas parael tratamiento empírico de la neutropenia febril, cuya se-guridad y efectividad ya ha sido demostrada27,28.

En la Tabla 7 se muestra la dosificación habitual de lascefalosporinas parenterales, y en la Tabla 8 su dosificación enlos adultos con insuficiencia renal.

5. EFECTOS ADVERSOS

Consideradas en su conjunto, y en comparación conotras familias de antibióticos, las cefalosporinas poseen pocosefectos adversos. Aparte de las posibles reacciones locales in-h e rentes a su administración por vía intravenosa (flebitis) ointramuscular (dolor), las más frecuentes son las re a c c i o n e sde hipersensibilidad. Los efectos de tipo tóxico sobre los di-versos órganos son raros y, en general, leves. Unos pocosefectos secundarios son relativamente específicos de algunascefalosporinas. En la Tabla 9 se exponen los efectos adversosmás frecuentes y su frecuencia. Entre las reacciones de hi-persensibilidad, las de tipo inmediato o acelerado son las po-

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En comparación conotras familias deantibióticos, lascefalosporinas poseenpocos efectos adversos.


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Tabla 7. Dosificación de las cefalosporinas parenterales más utilizadas1

Nombre genérico Generación Dosificación adultos Dosificación niños

Cefazolina 1ª 0,5-1,5 g cada 6-8 h 50-100 mg/kg cada 6-8 h

Cefradina 1ª 0,5-2 g cada 4-6 h 50-100 mg/kg cada 6 h

Cefuroxima 2ª 0,75-1,5 g cada 6-8 h 100-240 mg/kg cada 6-8 h

Cefonicid 2ª 0,5-2 g cada 24 h -

Cefoxitina 2ª 1-2 g cada 4-6 h 80-160 mg/kg cada 4-6 h

Cefotaxima 3ª 1-4 g cada 6-8 h 100-180 mg/kg cada 4-6 h

Ceftriaxona 3ª 0,5-4 g cada 24 h 50-100 mg/kg cada 24 h

Ceftazidima 3ª 1-2 g cada 8 h 90-150 mg/kg cada 8 h

Cefepima 4ª 1-2 g cada 12 h 50 mg/8 h

Tabla 8. Dosificación de las cefalosporinas parenterales más utilizadas en losadultos con insuficiencia renal (IR) e infección grave1

Nombre genérico IR moderada IR grave Dosis post-

(Clcr 50-10 mL/min) (Clcr <10 mL/min) hemodiálisis

Cefazolina 0,5-1 g cada 8-12 h 0,5-1 g cada 24 h 0,5-1 g

Cefradina 1 g cada 6-8 h 1 g cada 12 h 1 g

Cefuroxima 1,5 g cada 12 h 0,75g cada 12 h 1,5 g

Cefonicid 1 g cada 24 h 1 g cada 72 h No se precisa

Cefoxitina 2 g cada 12 h 1 g cada 12 h 2 g

Cefotaxima 2-3 g cada 12 h 2-3 g cada 24 h 2-3 g

Ceftriaxona 1-4 g cada 24 h 1-4 g cada 24 h No se presisa

Ceftazidima 1 g cada 12 h 1 g cada 24 h 1 g

Cefepima 2 g cada 16-24 h 1 g cada 24 h 1 g

tencialmente más graves. La frecuencia de hipersensibilidadtipo IgE cruzada entre las cefalosporinas y la penicilina es del5-10%, y las personas con antecedentes de ese tipo de re a c-ción a la penicilina no deben ser tratadas con cefalosporinas.En cambio, sí las pueden re c i b i r, en caso de necesidad, lospacientes con el antecedente de reacciones alérgicas a la pe-nicilina de tipo no inmediato o acelerado, es decir, no me-diadas por IgE.

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Tabla 9. Efectos adversos de las cefalosporinas1

Frecuencia (%)

Dolor local (administración i.m.) Indeterminada (menor con lidocaína)

Tromboflebitis 1-5

Exantema maculopapular 1-3

Urticaria/prurito 1-3

Anafilaxia Rara, menor que las penicilinas

Enfermedad del suero Menos rara por cefaclor en niños

Eosinofilia 1-7

Neutropenia (reversible) <1

Trombocitosis 2-5

Trombocitopenia 0,5-5

Test Coombs + (hemólisis es rara) 1-5

Hipoprotrombinemia Frecuente en el grupo MTT

Alteración enzimas hepáticas 1-7

Diarrea (de cualquier mecanismo) 2-5

Pseudolitiasis (ceftriaxona) 20-45

Nefritis intersticial (hipersensitividad) Rara

Necrosis tubular aguda Ocasional por cefalotina

Disminución leve filtrado glomerular 1-6 tratamientos con ceftazidima

Reacciones tipo disulfiram Ocasional en el grupo MTT

E n t re los efectos tóxicos específicos de algunas cefa-losporinas, se puede considerar la hipotrombinemia que ocu-r re, con mayor o menor significación clínica, en hasta el 50%de los pacientes tratados con las cefalosporinas que poseenel grupo metiltiotetrazol en la posición 3 del anillo tiazolidí-nico (cefamandol, cefmetazol, cefoperazona, moxalactam, ce-fotetan y cefmenoxima). No obstante, como se ha indicadoa n t e r i o rmente, estas cefalosporinas se utilizan poco en nues-t ro medio y, en todo caso, este efecto secundario puede tra-tarse y prevenirse con la administración de vitamina K. Otroefecto secundario que el grupo metiltiotetrazol condiciona enesas cefalosporinas son las reacciones tipo disulfiram, quepueden ser graves, por lo que los pacientes que las re c i b e ndeben evitar la toma de alcohol o de medicaciones que locontengan.

La administración de ceftrixona, especialmente duranteperiodos prolongados y a dosis altas, de 2 o más gramos cada24 h, puede causar el síndrome de barro biliar o pseudolitiasis,que consiste en la deposición de sales de ceftriaxona en la víabiliar principal y en la vesícula biliar en forma de pre c i p i t a d oespeso (barro biliar) identificable por ecografía, que puede in-cluso formar una auténtica colelitiasis. Aunque este fenómenoes raramente sintomático en el adulto y se resuelve paulatina-mente tras la suspensión del tratamiento, conviene conocerlo afin de interrumpir el tratamiento en el caso de la aparición demanifestaciones clínicas relacionables con las vías biliare s .

Por último, dado el amplio espectro de las cefalospori-nas de tercera y cuarta generación sobre los bacilos gramne-gativos, debe tenerse en cuenta la posibilidad desuperinfección por E. faecalis, estafilococos resistentes a lameticilina, u hongos, así como bacilos gramnegativos multi-rresistentes, como Acinetobacter baumannii o enterobacteriasproductoras de beta-lactamasas de espectro ampliado, espe-cialmente en los lugares en que se hace un intenso uso de lasmismas, como ocurre en las unidades de cuidados intensivos.


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La administración deceftrixona duranteperiodos prolongadosy a dosis altasconvieneinterrumpirla en casode que aparezcanmanifestacionesclínicas relacionadascon las vías biliares.

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CARBAPENEMAS Y MONOBACTAMAS

JOSÉ ELÍAS GARCÍA SÁNCHEZ

MARÍA JOSÉ FRESNADILLO MARTÍNEZ

ENRIQUE GARCÍA SÁNCHEZ

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MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II) CARBAPENEMAS Y MONOBACTAMAS

1. CARBAPENEMAS

Las carbapenemas son los ß-lactámicos de más amplioespectro, actividad y resistencia a las ß-lactamasas. Estructu-ralmente, se caracterizan por derivar del anillo carbapenem. Sibien las primeras carbapenemas fueron de origen natural, lasque se han introducido para uso clínico son semisintéticas(meropenem) o sintéticas (imipenem). En la actualidad, en Es-paña están comercializados el imipenem y el meropenem.Existen otras muchas carbapenemas, algunas comercializadasen Japón (panipénen/betamiprón, faropenem) y la mayoría endesarrollo o abandonadas1,2,3.

1.1. Desarrollo

A partir de diferentes especies del género Streptomycesse obtuvieron numerosas carbapenemas naturales. Inicialmen-te fueron consideradas como distintos grupos (tienamicinas,ácidos olivánicos, epitienamicinas, carpetimicinas, aspareno-micinas, pluracidomicinas, etc.) pero al comprobar que teníanun núcleo común se incluyeron en esta familia4.

La obtención de tienamicina a partir de S t reptomyces cat-t l e y a (patente de 1976) es el momento clave en el desarrollo delas carbapenemas (Figura 1). Esta molécula mostraba caracte-rísticas antimicrobianas que la convertían en un antibacterianoideal, aunque su inestabilidad química impidió su utilización5.Por ello se buscó una forma estable, y se consiguió la N-form i-midoil tienamicina o imipenem que, sin embargo, era inactiva-da por la dehidropeptidasa I renal (DHP-I). Este inconvenientefue resuelto mediante el desarrollo de cilastatina, un inhibidorde esta enzima, con una semivida de eliminación semejante ala del imipenem, y que, asociada a él en una pro p o rción 1:1,bloquea su metabolismo renal permitiendo unos parámetro sf a rmacocinéticos adecuados y evitando los productos nefro t ó-xicos derivados de su inactivación por la DHP-I1 , 2 , 6 , 7.

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Las carbapanemasc o m e r c i a l i z a d a sactualmente en Españason imipenem ym e r o p e n e m .

En 1985 se introdujo en clínica la combinación imipe-nem/cilastatina (MK-787, Merck & Co) y en 1994, mero p e n e m(ICI-194660, Sumitomo, Zeneca) (Figuras 2 y 3), estable ante laDHP-I por la introducción de un grupo metilo en posición 1β p o rlo que no es necesario administrarlo junto con inhibidores de laDHP-I. Por sus características, se han convertido en antimicro-bianos muy útiles en el tratamiento de numerosas infeccioneshospitalarias graves producidas por bacterias multirre s i s t e n t e s7.

1.2. Estructura química y relación estructura/función

El anillo carbapenemo o carbapenem es un azobiciclo,es decir, está formado por dos anillos condensados, uno ß-lactámico y otro pirrolidínico, que comparten un nitrógeno(N). El segundo anillo, de 5 miembros e insaturado, definequímicamente a las carbapenemas. A diferencia del anillo tia-zolidínico de las penicilinas, posee en posición 1 un átomode carbono en lugar de uno de azufre ( c a r b a ) y un enlace nosaturado entre 2 y 3 ( - e m ). Existen dos formas de numerar alanillo carbapenemo, la que sigue las normas de la IUPAC (In-t e rnational Union of Pure Applied Chemistry), que otorg ap re f e rencia al átomo de N, y la que da la posición 1 al C, quesustituye al S del anillo de las penicilinas, más generalizadaen el ámbito de la microbiología y quimioterapia. Siguiendo


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Figura 1. Estructura química de la tienamicina.


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Figura 3. Estructura química del meropenem.

Figura 2. Estructura del imipenem y la cilastatina.

este último sistema de numeración, todos tienen en posición6 la misma cadena lateral, un hidroxietilo que, cuando está enconfiguración t r a n s, como en los fármacos introducidos enclínica, protege al anillo ß-lactámico de las ß-lactamasas; ade-más, presentan un radical carboxilo en posición 3, importan-te para que el anillo pirrolidínico active al anillo ß–lactámicoy cuya esterificación, en alguna carbapenema, puede darlugar a derivados orales. Las distintas carbapenemas son frutode sustituciones en las posiciones 1 y 2. En el primer caso,hay un grupo en el que los hidrógenos del C 1 no están sus-tituidos, como en imipenem, y sus miembros son sensibles ala DHP-I renal y, por lo tanto, potencialmente nefrotóxicos, yo t ro grupo en el que el H en posición ß está sustituido porun metilo que confiere estabilidad frente a este enzima, comom e ropenem y la mayoría de las nuevas carbapenemas (1-ß-metil-carbapenemas). En cuanto al C-2, existe una cadena la-teral tioacílica que diferencia a las distintas carbapenemasd e t e rminando la actividad antimicrobiana, el potencial neu-rotóxico, el atrapamiento por algunas bombas de expulsión,etc. Imipenem es un iminometil-amino-etil-tio y mero p e n e mun grupo dimetil-carbomoil-pirrolidin-tio que incrementa suactividad frente a gramnegativos y puede, además, explicar lareducción del efecto proconvulsionante observado al utilizarla combinación imipenem/cilastatina6,7,8, 9,10.

Son antimicrobianos de bajo peso molecular (imipenem317,26 y meropenem, 437,51), hidrofílicos y de estructura com-pacta y zwiteriónica lo que permite una penetración rápida através de las porinas de los gramnegativos7. Químicamente,imipenem es el ácido [5R-[5α, 6α ( R * ) ] - 6 - ( 1 - h i d ro x i e t i l ) - 3 - [ [ 2 -[ ( i m i n o m e t i l ) a m i n o ] e t i l ] e t i l ] t i o ] - 7 - o x o - 1 - a z a b i c i c l o [ 3 , 2 , 0 ] - h e p t a -2-en-2 carboxílico, con fórmula empírica C1 2H1 7N3O4S . H2O ym e ropenem, el ácido carboxílico [4R-[3(3S*,5S*), 4a, 5β,6β(R*)]]-3-[[5-[(dimetilamino) carbonil]-3-pyrro l o d i n i l ] t i o ] - 6 - ( 1 -h i d roximetil)-4-metil-7-oxo*-1-azobiciclo [3.2.0]hept-2-ene 2carboxílico trihidrato y fórmula empírica C1 7H2 5N3O5S.3 H2O

1 1.


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Son antimicrobianosde bajo pesomolecularhidrofílicos y deestructura compacta yzwiteriónica lo quepermite unapenetración rápida através de las porinasde los gramnegativos.

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1.3. Mecanismo de acción

Como otros ß-lactámicos, inhiben la síntesis de la pare dcelular en su último paso, la transpeptidación. Para ello, seunen a enzimas (peptidasas) situadas en la cara externa de lamembrana citoplasmática que realizan esta función y que seconocen como PBP (Protein Binding Penicillin = pro t e í n a sque fijan penicilinas). De esta forma, la pared celular se de-bilita y, como consecuencia, la bacteria normalmente sel i s a2 , 7. Ésta es la razón por la que las carbapenemas son ha-bitualmente bactericidas, CMBs próximas o idénticas a lasCMIs. Imipenem es menos bactericida que meropenem enPseudomonas aeruginosa1 2. El poder bactericida es dosis de-p e n d i e n t e1 3.

Antes de ejercer su acción, deben atravesar la pare dcelular para acceder a las PBP, lo que es fácil en las bacte-rias grampositivas pero más complicado en las gramnegati-vas. Las carbapenemas lo consiguen fácil y rápidamentegracias a que su estructura (compacta, hidrofílica y zwiterió-nica) y su pequeño tamaño les permiten atravesarla a travésde las porinas de la membrana externa. Imipenem empleaexclusivamente la vía de la OprD (antes llamada porina D2)en P. aeruginosa, mientras que meropenem emplea ésta yotras porinas2 , 7.

La diana principal en los bacilos gramnegativos tanto deimipenem como de meropenem, es la PBP-2, aunque tambiénse unen a la PBP-1. En Escherichia coli meropenem se fijaademás a la PBP-3, que puede ser la diana más importante enP. aeruginosa. La diferencia de afinidad por las PBP puede ex-plicar la distinta actividad intrínseca frente a gramnegativosque tienen imipenem y meropenem. El primero suele produ-cir formas esféricas mientras que el segundo induce formas fi-lamentosas6,10,12,14.

En Staphylococcus aureus, cabe destacar la elevada afi-nidad por las PBP-1, 2 y 4 y baja por las PBP-36,12.

las carbapenemas sonhabitualmentebactericidas, CMBspróximas o idénticasa las CMIs.

La diferencia deafinidad por las PBPpuede explicar ladistinta actividadintrínseca frente agramnegativos quetienen imipenem ymeropenem.

1.4. Espectro y actividad antimicrobiana

Poseen un espectro de actividad muy amplio determi-nado por: 1) su capacidad de penetrar a través de la pared delos gramnegativos, 2) alta afinidad por las PBP esenciales demuchas especies y 3) alta resistencia a muchas ß-lactamasasde grampositivos y gramnegativos. En general, el espectro deimipenem coincide con el de meropenem, aunque existen di-ferencias en su actividad intrínseca.

In vitro son activos frente a:

Bacterias grampositivas, aerobias y facultativas: S.aureus y estafilococos coagulasa negativa sensibles a meticili-na, Streptococcus spp., Enterococcus faecalis, Listeria mo-nocytogenes, la mayoría de las corinebacterias, Erysipelothrixrhusiopathiae, Bacillus spp., Rhodococcus equi, Nocardia as-teroides, Tsukamurella paurometabolum, Actinomadura ma-d u r a e, S t reptomyces griseus, Gard n e rella vaginalis(anteriormente considerada gramnegativa), etc.

Poseen actividad in vitro frente a Mycobacterium tu-berculosis, M. avium-intracellulare y M. fortuitum.

Bacterias gramnegativas aerobias y facultativas:Neisseria spp., Moraxella spp., enterobacterias, P. aeruginosa,P. putida, P. acidovorans, P. stutzeri, Burkholderia pseudoma-llei, Acinetobacter spp., Achromobacter spp., Pasteurella mul-tocida, Aeromonas spp., Plesiomonas shigelloides, Vibriocholerae, Haemophilus spp., Bordetella bronchiseptica, Bruce-lla spp., Roseomonas spp., Legionella pneumophila, etc.

Bacterias anaerobias : Peptococcus spp., Peptostrepto-coccus spp., Veillonella spp., Actinomyces spp., Eubacteriumspp., Clostridium spp., Propionibacterium spp., Lactobacillusspp., Bacteroides spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp.,Fusobacterium spp., etc.

Bacterias micro a e r ó f i l a s: Campylobacter jejuni, C. fetus,Helicobacter pylori, Capnocytophaga spp., etc.


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Bacterias naturalmente resistentes: estafilococos re-sistentes a meticilina, E. faecium, Corynebacterium jeikeium,C. urealyticum y bacterias productoras de carbapenemasas:Nocardia spp. (excepto N. asteroides), Flavobacterium spp.–(incluyendo Crhyseobacterium (Flavobacterium) meningo-septicum), Stenotrophomonas maltophilia, Burkolderia cepa-cia (suele ser sensible a meropenem y no a imipenem),Legionella gormanii, muchas Aeromonas spp, etc. Las carba-penemas tampoco son activas frente a bacterias comoChlamydia spp. y Micoplasma spp2,6,10,12,15,16,17,18.

Todos ellos tienen una elevada actividad intrínseca (in-hiben con muy bajas concentraciones). En general, la activi-dad de imipenem es mayor que la de meropenem en bacteriasaerobias y anaerobias facultativas grampositivas y menor engramnegativas. Frente a anaerobios, la actividad es similar o li-geramente superior para meropenem2,6,10,12,15,16,17,18.

Las carbapenemas son muy activas frente a entero-bacterias, incluyendo aislamientos nosocomiales re s i s t e n t e sa otros antimicro b i a n o s1 9 , 2 0 , 2 1. Meropenem es más activo,con CMI9 0 habitualmente inferiores a 0,25 mg/ml. Las CMI9 0

de imipenem son mayores en la mayoría de las especies, ≤2µg/ml, especialmente en P ro t e u s spp., M o rg a n e l l a spp. yP ro v i d e n c i a spp., que muestran CMI9 0 de 4 µg / m l1 8. Datosrecientes y amplios permiten deducir que meropenen es 4veces más activo que imipenem, lo que puede tener signifi-cado clínico en las cepas más re s i s t e n t e s1 8.

P. aeruginosa tiene menor sensibilidad intrínseca. Me-ropenem es al menos 2 veces más activo que imipenem, conCMI90 habitualmente de 4 µg/ml2,18. Cuando los aislamientosson nosocomiales, las CMI90 se elevan hasta 8 µg/ml19,20,21. Me-ropenem es también más activo en otras especies de Pseudo-monas con excepción de P. putida frente a la que es másactivo imipenem10. Por el contrario, B. cepacia, típicamente re-sistente a imipenem, es con frecuencia sensible a meropenem,probablemente por poseer una mayor estabilidad frente a sus

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Datos recientes yamplios permitendeducir que meropenenes 4 veces más activoque imipenem, lo quepuede tenersignificado clínico en

carbapenemasas22. La actividad frente a Acinetobacter spp. essimilar18. Ésta era una de las bacterias que era uniformementesensible a las carbapenemas pero que en los últimos años hadesarrollado resistencia que, además, se observa con frecuen-cia creciente2,19,20.

H. influenzae es sustancialmente más sensible a mero-penem que a imipenem, con CMI9 0 de 0,13 frente a 8 µg / m l1 8.La mayor actividad intrínseca de meropenem sobre H. in-f l u e n z a e se debe a su gran afinidad por las PBP 4 y 5, a causade la alcalinidad de la cadena en posición 2 y del grupo meti-lo en 1β9. La actividad es independiente de que produzca o noβ-lactamasas aunque, en general, en cepas resistentes a ampi-cilina y no productoras de β-lactamasas, las carbapenemasmuestran menor actividad intrínseca 2 3. Meropenem también esmás activo frente a N e i s s e r i a spp y M o r a x e l l a s p p .2 , 1 2 , 1 6.

A pesar de la excelente actividad in vitro frente a L.pneumophila y Brucella spp., las carbapenemas no son efica-ces debido a la incapacidad de penetración intracelular2.

Los estreptococos son muy sensibles, incluidas las cepasde S. pneumoniae resistentes a penicilina, aunque éstas mues-tran unas CMI más elevadas. En enterococos, la actividad esvariable dependiendo de la especie2,12.

Sobre Bacteroides del grupo fragilis y Fusobacteriumspp., la actividad de meropenem es similar o ligeramente su-perior a la de imipenem (53-56). Frente a otros anaerobios esparecida. Meropenem es claramente más activo que imipenemfrente a Clostridium difficile2,12,18.

En general, el pH ácido no afecta a la actividad de me-ropenem pero sí a la de imipenem. Este hecho es interesante,pues el pH ácido es el habitual en el interior de los abscesos.Presentan un escaso efecto inoculo, algo más marcado engramnegativos y a altas concentraciones bacterianas2,7,15,16,17.

A diferencia de otros β-lactámicos, las carbapenemastienen un efecto postantibiótico (EPA) largo tanto en gramne-


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A pesar de la excelenteactividad in vitrofrente a L.pneumophila yBrucella spp., lascarbapenemas no soneficaces debido a laincapacidad depenetración

Las carbapenemastienen un efecto


gativos como en grampositivos, lo que permite el distancia-miento de las dosis2,12,13.

También es habitual que presenten acción sinérgica conaminoglicósidos (aunque puede ser indiferente) frente a ente-robacterias, Pseudomonas spp., otros bacilos gramnegativos ycocos grampositivos. También se ha demostrado el sinergismo(o ausencia de antagonismo) con glicopéptidos en S. aureus(incluidas cepas resistentes a meticilina), lo que puede justifi-car su asociación. En la clínica, no se ha demostrado la utili-dad de otros sinergismos en especies resistentes12,24,25.

1.5. Valoración de la sensibilidad in vitro

Los criterios de valoración para ambos antimicrobianosen enterobacterias, P. aeruginosa, otros no fermentadores yestafilococos son: ≤4 µg/ml para sensibilidad, 8 µg/ml parasensibilidad intermedia y ≥16 µg/ml para resistencia. En cuan-to a Haemophilus spp. se consideran sensibles a imipenem lascepas con CMI ≤4 µg/ml y a meropenem con ≤0,5µg/ml. Lascepas de S. pneumoniae con CMI de ≤0,12 µg/ml se concep-túan como sensibles a imipenem, con sensibilidad intermediaentre 0,25 y 0,5 µg/ml y resistentes si ésta es ≥1 mg/ml; en elcaso de meropenem, ≤0,25 µg/ml, 0,5µg/ml y ≥1µg/ml, res-pectivamente. Otros estreptococos son sensibles a merope-nem cuando su CMI es ≤0,5µg/ml.

En cuanto a la interpretación de los halos de inhibiciónen enterobacterias, P. aeruginosa, Acinetobacter spp. y estafi-lococos por el método de difusión disco-placa, utilizando dis-cos de 10 µg, los límites son de ≥16 mm (sensible), 14-15 mm(intermedio) y ≤13 (resistente) para ambos antimicrobianos26.

1.6. Mecanismo de resistencia

La resistencia a las carbapenemas es infrecuente, muchomenor que la que aparece frente a otros ß-lactámicos; la más

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La resistencia a lascarbapenemas esinfrecuente, muchomenor que la queaparece frente a otrosß-lactámicos.

impactante es la de P. aeruginosa, E. faecium y S. aureus re-sistente a meticilina27. Japón es el país en donde más fre-cuentemente se ha comunicado su aparición, sin duda por elalto consumo de este tipo de antimicrobianos. En otros paíseses más bien local, en forma de brotes hospitalarios.

Puede deberse a alteraciones en la permeabilidad, ex-pulsión (eflujo), inactivación por ß-lactamasas o a modifica-ciones de las dianas (PBP). Los tres primeros mecanismos sonresponsables, especialmente, de la resistencia de las bacteriasgramnegativas y el último de las grampositivas. Puede haberresistencia como consecuencia de la asociación de varios me-canismos. La resistencia a imipenem y meropenem suele sercruzada, con algunas excepciones, como en P. aeruginosa, B.cepacia, E. faecalis, etc.2.

Existen cuatro clases moleculares de ß-lactamasas, A, B,C y D. Las ß-lactamasas que hidrolizan a las carbapenemas sedenominan genéricamente carbapenemasas. De éstas, las másimportantes son las de la clase B, que son metalo-ß-lactamasasp o rque en el lugar activo tienen cinc a diferencia de las demásclases, que tienen serina (serina-ß-lactamasas)1.

D e n t ro de la clase B, hay ß-lactamasas cromosómicas yadquiridas. Las cromosómicas son las responsables de la re s i s-tencia que algunas bacterias presentan de forma natural a lascarbapenemas, como S. maltophylia, Myroides (Flavobacte-rium) odoratum, C. meningosepticum, C. indoligenes, Aero m o-nas hydrophila, A. sobria, A. salmonicida, Sphingobacteriummultivorum, L. gormanii, B. cereus y escasas cepas de B . f r a-g i l i s. De todos estos micro o rganismos, sólo S. maltophilia s eaísla con cierta frecuencia en clínica. Dentro de estas ß-lacta-masas se han descrito diversos tipos, que se diferencian porsus pro p i e d a d e s2 7 , 2 8.

Las adquiridas se han detectado en P. aeroginosa (VIM-1, 2, etc., IMP-1), Acinetobacter spp. (IMP 2 y 3), Serratiamarcescens y Klebsiella pneumoniae. Los genes que las codi-fican pueden estar localizados en casetes dentro de integro-


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Las β-lactamasascromosómicas son lasresponsables de laresistencia quealgunas bacteriaspresentan de formanatural a las


nes, tranposones, plásmidos, etc. y ser o no transferibles. EnB. fragilis se han descrito puntualmente en plásmidos27 y tie-nen una importancia local. En general, hidrolizan también aotros ß-lactámicos excepto aztreonam27,28,29.

Dentro de la clase D hay carbapenemasas adquiridasque pueden hidrolizar carbapenemas como la OXA-23, OXA-24, OXA-25, OXA-26 y OXA-27 que se han identificado enAcinetobacter spp. La OXA-25 se ha descrito en España. Sólose ha podido transferir la OXA-2327.

A partir de 1982 se han identificado puntualmente car-bapenemasas de la clase A en S. marcescens (Sme-1 a 3) y E.cloacae (IMI 1 y NMC-A). Ninguna de estas ß-lactamasas se hapodido detectar en elementos transponibles27,30.

La hiperproducción de ß-lactamasas de la clase C pueded e t e rminar incrementos de las CMI en P. aeruginosa y algunase n t e robacterias, pero no resistencia a no ser que ésta se asociea mecanismos de impermeabilidad o eflujo2 8. Las carbapene-mas son excelentes inductoras de la producción de estas enzi-mas y en estas bacterias, aunque habitualmente no pro d u c e nd e s re p resión. Meropenem tiene menor poder de inducción2.

La resistencia de E. faecium y S. aureus resistente a me-ticilina se debe a la baja afinidad que muestran las PBP deestos microorganismos por las carbapenemas27,31: la PBP-2a enS. aureus resistente a meticilina y la PBP-5 en enterococos (E.faecium y más raramente E. faecalis). Igual ocurre con la PBP-3 de L. monocytogenes o la PBP-3a de R. equi2. Los neumoco-cos que tienen alteradas sus PBP y son resistentes a penicilinapermanecen sensibles a las carbapenemas, pero con CMI máselevadas2. Este mecanismo podría ser también el responsableen algunas especies que, de forma natural, son poco sensibleso resistentes como C. urealyticum y C. jeikeium2.

En cuanto a la resistencia de Acinetobacter spp, se debea la producción de carbapenemasas adquiridas de la clase B(IMP-2 y 3) o D (OXA-23 a 27)27.

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Los neumococos quetienen alteradas susPBP y son resistentesa penicilinapermanecen sensibles alas carbapenemas, perocon CMI más elevadas.

La resistencia en enterobacterias es el resultado de laadquisición de la capacidad de producir carbapenemasas dela clase B (IMP-1 en S. marcescens y K. pneumoniae) o A(Sme-1 a 3 en S. marcescens y IMI-1 en E. cloacae). Tambiénse ha descrito como consecuencia de la pérdida de porinas in-específicas por mutación asociada a hiperproducción de ß-lac-tamasas de la clase C (AmpC) en Enterobacter spp. o AmpCde origen plasmídico en K. pneumoniae27,30. Las carbapene-mas penetrarían lentamente, permitiendo que la gran cantidadde ß-lactamasas presentes en el espacio periplásmico las des-truyan impidiendo su fijación a las PBP30.

En el caso de P. aeruginosas, es mucho más frecuentela resistencia a imipenem (10-7) que a meropenem (<10–14).Aparece con mayor facilidad que a ceftazidima, piperacilina yciprofloxacino. En un porcentaje significativo tiene lugar du-rante el tratamiento con imipenem7,32.

La resistencia a imipenem se debe fundamentalmente auna mutación en nfxC, lo que determina la pérdida de la pro-teína OprD siempre que la AmpC se exprese constitutiva o in-duciblemente. No afecta a meropenem (aunque sí seincrementan sus CMI dentro de la sensibilidad) ni a otros ß-lactámicos27,32,33.

La resistencia a meropenem habitualmente implica unadoble mutación, la que determina la pérdida de la OprD y laque permite ( m e x R ) una sobre e x p resión de MexAB-OprM,una bomba de expulsión habitualmente presente en P. ae-r u g i n o s a3 2 , 3 4. Esta sobre e x p resión determina resistencia aquinolonas, tetraciclinas, cloranfenicol, penicilinas, cefalos-porinas e incrementos de las CMI de meropenem, dentro dela sensibilidad, pero no a imipenem, que permanece sensi-b l e3 5. La conjunción de ambos mecanismos determina unaalta resistencia a mero p e n e m3 2. Mucho más infrecuente es laresistencia por expresión de la bomba de flujo MexEF-OprN,debida a una mutación en n f x C y con posible participaciónde otros factore s3 4.


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En el caso de P.aeruginosas, es muchomás frecuente laresistencia aimipenem (10-7) que ameropenem (<10–14).


El impacto de las ß-lactamasas de la clase B adquiridasen la resistencia de P. aeruginosa a carbapenemas es peque-ño y tiene carácter local (IMP-1 en Japón, VIM en Grecia, etc.)pero tiene el grave inconveniente de que confiere resistenciaa todos los ß-lactámicos32.

1.7. Farmacocinética

Las propiedades farmacocinéticas de estas dos carbape-nemas son semejantes. Tras la administración intravenosa (i.v.)de 1 g de meropenem e imipenem se alcanzan concentracio-nes séricas máximas (Cmax) de 61,6 y 69,9 mg/l, y muestranunas semividas plasmáticas de 0,98 y 1,1 horas, re s p e c t i v a-mente. El área bajo la curva (ABC) es de 90,8 mg/h/l y de 92,5mg/h/l. Los aclaramientos plasmáticos totales (lineales y pro-p o rcionales al grado de filtración glomerular) son de 188 y 183ml/minuto y el volumen de distribución en el estado estacio-nario de 12,5 y 14,5 litros. El aclaramiento renal es de 139 y135 ml/minuto, y la pro p o rción de dosis presente en orina esde aproximadamente el 75% en ambos antibióticos (Tabla 1).

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Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos de imipenem y meropenem.

Imipenem Meropenem

Dosis (g) IV 1 1

Cmx (mg/l) 69,9 61,6

t 1/2 (h) 1,11 0,98

Vd (l) 14,4 12,5

ABC (mg/h/l) 92,5 90,8

Recuperación urinaria (%) 74 75

Tomado de la Ref. 2t 1/2 = Semivida plasmática; ABC = área bajo la curva; Vd = volumen de distribución; Cmx = concentraciónplasmática máxima.IV = intravenosoh = horasl = litromg = miligramo

La administración i.v. rápida es bien tolerada con mero p e n e m ,p e ro con imipenem provoca náuseas y vómitos. No se absor-ben tras la administración oral porque son lábiles al ácido2 , 3 6 , 3 7.

La farmacocinética intramuscular (i.m.) de imipenem-ci-lastatina es similar a la i.v. y las diferencias son debidas a laabsorción más lenta de la primera. La Cmax es menor, perolos niveles permanecen altos durante más tiempo (Tabla 2). Labiodisponibilidad después de una dosis de 500 mg es del 89%.La absorción de cilastatina por esta vía es completa al cabo de4 h y su semivida es similar a la IV; no se observa acumula-ción cuando se administra cada 12 h. La recuperación urinariadel inhibidor de la DPH-I es del 75%. La lidocaína que llevanincorporado los viales reduce ligeramente la biodisponibilidady la excreción urinaria de imipenem y de cilastatina2,36,37.

Penetran de forma adecuada en la mayor parte de losfluidos y tejidos corporales2, aunque el acceso de imipenem alíquido cefalorraquídeo (LCR) es limitado. En las meningitis,meropenem alcanza niveles superiores a las CMI de los agen-tes causales habituales. En ocasiones, aunque las concentra-ciones no son muy elevadas sí son suficientes para inhibir alos patógenos habituales en la mayoría de las localizaciones.Ambos se eliminan por hemodiálisis, aunque la cilastatina nocompletamente. En neonatos, particularmente en prematuros,


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Tabla 2. Farmacocinética comparada de imipenem-cilastatina.

Administración intramuscular (i.m.) frente a intravenosa (iv)

Dosis (mg) Vía de administración Cmax* Semivida de

elimatización

500 IM 10,4 ± 2,2 2,5

750 IM 11,7 ± 3,8 2,6

500 IV 41 ± 2,8 1,0

*: Concentración plasmática máxima en mg/l.

Imiperem y meropenempenetran de formaadecuada en la mayorparte de los fluidos ytejidos corporales2,aunque el acceso deimipenem a líquidocefalorraquídeo (LCR)es limitado.

la semivida de eliminación es más prolongada, pero los pará-metros farmacocinéticos en niños mayores son similares a losdel adulto. No está autorizado el uso de imipenem en la in-fancia y, aunque no se recomienda, se ha utilizado merope-nem en menores de 3 meses2,12,13,38.

1.8. Indicaciones

Son antimicrobianos de uso hospitalario y se han em-pleado con éxito en el tratamiento de diversas infecciones. Sueficacia (respuesta clínica y erradicación bacteriológica) estáplenamente demostrada por numerosos estudios comparativosy no comparativos2,7,13. Se pueden emplear tanto en trata-miento empírico como dirigido microbiológicamente.

1. Tratamiento empírico de infecciones graves y de cua-dros en los que se sospeche la implicación de bacte-rias con resistencia a otros antimicrobianos. Son taneficaces como la asociación de β-lactámicos con aminogli-cósidos. Por su espectro, pueden utilizarse en monoterapiaen infecciones mixtas y polimicrobianas aunque, en algu-nas etiologías, puede ser necesaria la asociación de otrosantimicrobianos, particularmente glicopéptidos2,3. La efica-cia de meropenem y de imipenem-cilastatina es similar,aunque éste no debe utilizarse en infecciones del SNC, niante la sospecha de infección por P. aeruginosa.

Las indicaciones más importantes incluyen:

- Infecciones en Unidades de Cuidados Intensivos1 9 , 2 0 , 2 1,especialmente neumonía tardía asociada a ventilación me-cánica, sepsis y peritonitis postoperatoria.

- Terapia de pacientes neutropénicos febriles. En mo-noterapia se prefiere meropenem, por su mayor actividadfrente a P. aeruginosa2,19,20.

- Tratamiento de bacteriemias y septicemias de origendesconocido. Presentan la ventaja de producir menos li-

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No está autorizado eluso de imipenem en lainfancia y, aunque nose recomienda, se hautilizado meropenemen menores de 3 meses.

La eficacia clínica ybacteriológica de lascarbapanemas estáplenamentedemostrada por


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beración de endotoxina que otros ß-lactámicos, por loque no favorecen el desarrollo del choque séptico2.

- Infecciones intraabdominales graves y en pacientescon factores predisponentes, especialmente en los absce-sos y peritonitis terciarias postoperatorias y obstetrogi-necológicas2,21.

- Infecciones re s p i r a t o r i a s , fundamentalmente neumoníasnosocomiales, en el anciano y en pacientes con enferm e-dades de base graves, particularmente cuando se sospechela presencia de anaerobios o enterobacterias o ante fraca-sos terapéuticos con otros antimicro b i a n o s2 1. Mero p e n e mpuede ser una opción en la fibrosis quística, ya que es bientolerado y activo frente a P. aeruginosa, con baja inducciónde resistencias y eficaz frente a otros patógenos implicados,incluidas muchas cepas de B. cepacia. Imipenem se ha uti-lizado en combinación en la infección respiratoria por M .t u b e rc u l o s i s, M. fortuitum y M. chelonae2 , 7 , 9.

- En m e n i n g i t i s por bacilos gramnegativos con sospecha deresistencia a otros antimicrobianos, meropenem es fárm a c ode elección, incluso en la infancia. En algunas etiologías,además, tiene ventajas sobre cefotaxima y ceftriaxona,como cuando están involucradas enterobacterias que su-f ren fácilmente desre p resión en la producción de ß-lacta-masas. Puede utilizarse en el tratamiento de meningitis porS. pneumoniae resistente a penicilina y cefalosporinas de 3ªgeneración pero sensibles a mero p e n e m2 , 7 , 8.

- Infecciones de piel, tejidos blandos y osteoarticula-res, incluido el pie diabético2.

- Infecciones urinarias graves y complicadas2.

- Infecciones pediátricas graves, incluidas las neonatales2 , 7 , 1 3.

2. Terapia dirigida en:

- Infecciones por micro o rganismos resistentes aotros antimicrobianos. Son de elección cuando están

Meropenem puede seruna opción en lafibrosis quística, yaque es bien tolerado yactivo frente a P.


implicadas enterobacterias productoras de β-lactama-sas de espectro extendido, porque son resistentes aotros β-lactámicos (a veces no a cefoxitina) y con fre-cuencia a otros antimicrobianos39,40.

- Infecciones por bacterias que fácilmente adquierenresistencias a otros antimicrobianos o en las que seha demostrado que son de elección (Tabla 3):

Se ha sugerido su asociación con aminoglicósidos en in-fecciones en las que más fácilmente puede aparecer re-sistencia, pero este efecto no se ha demostrado de formafehaciente7.

- Aunque son antimicrobianos de uso hospitalario, en al-gunas circunstancias pueden estar indicados en el ámbi-to comunitario como terapia intravenosa o intramuscular.

3. No está indicada su utilización en profilaxis quirúrgi-ca, ya que pueden inducir resistencia y hay otras opcionesde igual eficacia, pero más baratas y de menor espectro7.

1.9. Interaciones medicamentosas

Las interacciones medicamentosas descritas con más fre-cuencia se producen tras administración simultánea de imipe-

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Tabla 3. Bacterias en las que las carbapenemas son de elección.

Enterobacter spp. Pseudomonas spp.

Serratia spp. Burkholderia cepacia (meropenem)

Citrobacter freundii Acinetobacter spp.

Morganella morganii Roseomonas spp.

Providencia spp. Alcaligenes spp

Pseudomonas aeruginosa1 Campylobacter fetus

Pseudomona putida Nocardia spp.3

2 ± amikacina3 = ± amikacina en inmunodeprimidos1 = meropenem es una alternativa

La utilización decarbapanemas no estáindicada en profilaxisquirúrgicas, ya quepueden inducirresistencia.

nem/cilastatina y ciclosporina, teofilina y ganciclovir2. Imipe-nem/cilastatina es químicamente incompatible con el lactato,por lo que no debe usarse como diluyente, aunque pueden uti-lizarse de forma conjunta en el mismo sistema venoso. Ta m p o-co debe administrarse al mismo tiempo ni mezclarse con otro sa n t i m i c ro b i a n o s2.

En pacientes sometidos a trasplante cardiaco y alogénicode médula ósea se ha demostrado un efecto nefro p rotector de lacilastatina frente a la nefrotoxicidad inducida por la ciclosporina2.

Por la baja unión a proteínas de meropenem, no es pro-bable que se produzcan interacciones con la administraciónsimultánea de otros medicamentos2. No se debe administrarjunto con probenecid debido a que este último bloquea la se-creción tubular activa de meropenem, aumentando su vidamedia y concentraciones plasmáticas2.

1.10. Efectos secundarios

Salvo en el SNC, el perfil de toxicidad de ambos antimi-c robianos es similar. Se toleran bien y raramente determ i n a nuna interrupción del tratamiento. En estudios comparativos dem e ropenem e imipenem/cilastatina, el abandono del trata-miento es infrecuente (1,4 y 1,8% de los pacientes re s p e c t i v a-mente). No se han realizado estudios en embarazadas, por loque no está indicada su utilización en este periodo. No haydatos sobre la excreción por la leche materna por lo que de-berá suspenderse la lactancia si la utilización es impre s c i n d i b l e .Las reacciones adversas son semejantes a las que pro d u c e no t ros antibióticos ß-lactámicos, siendo las más frecuentes náu-seas, vómitos, exantema y prurito2 , 7 , 1 3.

Existe alergenicidad cruzada entre las carbapenemas ypenicilina y cefalosporinas, por lo que está contraindicado suempleo en pacientes con alergia a estos antimicrobianos2,7,13.

La incidencia de náuseas y vómitos no ofrece difere n c i a ssignificativas (meropenem: 0,8%, e imipenem-cilastatina: 1,4%).


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Existe alergenicidadcruzada entre lascarbapenemas ypenicilina ycefalosporinas, por loque estácontraindicado suempleo en pacientes


Ésta es superior con imipenem en administración rápida, enn e u t ropénicos y con dosis altas. Pueden ocasionar diarrea aso-ciada a antimicrobianos, incluida la colitis pseudomembranosa.La incidencia global se sitúa en torno al 2% y en los estudioscomparativos directos en el 1%2.

La toxicidad neuro l ó g i c a no es frecuente pero, en oca-siones, se han comunicado mioclonías, alteraciones psíquicas,estados confusionales, convulsiones, vértigo y alteraciones delsentido del gusto tras la administración de imipenem-cilastatina.La aparición de convulsiones, aunque es el efecto más grave, espoco frecuente. Se observa, sobre todo, en pacientes con pato-logías subyacentes del SNC, insuficiencia renal, en dosis altas oadministración concomitantemente de ciclosporina, teofilina og a n c i c l o v i r. La incidencia con meropenem es escasa y similar ala que se observa con otros antimicro b i a n o s2 , 7 , 8 , 1 3.

Se han descrito alteraciones hematológicas, como leu-copenia, eosinofilia o trombocitosis, y bioquímicas, como in-crementos moderados y transitorios de GOT, GPT, fosfatasaalcalina o prueba de Coombs (+) tanto con la administraciónde imipenem como de meropenem2,13.

Su uso puede producir, ocasionalmente, colonizacionesy sobreinfecciones por microorganismos resistentes comoCandida spp., otras especies de hongos, enterococos, estafi-lococos coagulasa negativa, Pseudomonas spp, etc. En Unida-des de Oncología y Hematología, donde se realiza un ampliouso de carbapenemas, se ha comunicado un mayor aisla-miento de S. malthophilia2,7,21.

Por último, se produce la disminución de la flora fecal(enterobacterias, Bacteroides spp, etc.) que se recupera en 1-2 semanas tras la interrupción del tratamiento2.

1.11. Dosificación y vías de administración

Imipenem/cilastatina: en infecciones graves o quecomprometan la vida del paciente se administra en perfusión

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intravenosa en un tiempo no inferior a 20-30 minutos. Si du-rante la administración aparecen náuseas, es necesario reducirla velocidad. No se deben exceder, en ningún caso, los 50mg/kg/día (máximo 4 g/día). En infecciones leves, se admi-nistrará en dosis de 250 mg/6 h, en las moderadas o graves,de 500 mg a 1 g/6-8 h y en el caso de situaciones extremas oen localizaciones de difícil acceso del antimicrobiano o pormicroorganismos relativamente insensibles, 1 g/6 h. En pa-cientes con insuficiencia renal, se administrará en dosis divi-didas, según la función renal, peso corporal y sensibilidad delpatógeno. Después de la hemodiálisis hay que administrardosis suplementarias. La presentación i.m. se utiliza en casode infecciones menos severas y deberá administrarse de formaprofunda en un músculo voluminoso a dosis de 500 ó 750 mgcada 12 h (dosis máxima: 1,5 g/día)2,7.

Meropenem: se administra en perfusión intravenosa enbolo durante aproximadamente 5 minutos o por infusión du-rante 15-30 minutos. Las dosis recomendadas son: 500 mg/8 hen infecciones urinarias, ginecológicas y de piel y tejidos blan-dos; 1 g/8 h en neumonía, infección intraabdominal, neutro-pénicos y sepsis y 2 g/8 h en meningitis y fibrosis quística. Sedebe adecuar la dosis en caso de insuficiencia renal de acuer-do al aclaramiento de creatinina y administrar dosis suple-mentarias tras la hemodiálisis2,7.

2. MONOBACTAMAS

Las monobactamas son derivados del ácido 3-amino-monobactámico (ácido 3-amino-2-oxo-azetidinona-1-sulfóni-co) (Figura 4). A diferencia de otros β-lactámicos, sonantibióticos monocíclicos ya que el anillo β-lactámico (azeti-dinona) no está fusionado a otro anillo secundario. El nitró-geno está unido a una molécula de ácido sulfónico (-SO3H),que tiene la función de activar al anillo β-lactámico para con-ferirle actividad antibacteriana. Además, la molécula está sus-


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tituida en 3α por un radical amino (NH2-). Los distintos anti-microbianos son fruto de sustituciones en 3 y 4. Otros anti-bióticos monocíclicos como monocarbamas, monosulfatamasmonofosfatamas etc., se diferencian por las sustituciones ací-dicas a nivel 11.

Sólo son activos frente a gramnegativos aerobios yanaerobios facultativos, ante los que exhiben una actividadbásicamente bactericida.

Los primeros β-lactámicos monocíclicos descubiertosfueron las nocardicinas, cuyo hallazgo fue comunicado en1976. El de los monobactámicos se publicó en 1981 simultá-neamente por dos equipos, el liderado por Sykes, de labora-torios Squibb, y el encabezado por Imada, de Taqueda41.

El término monobactama deriva de M o n ocyclic B a ct e r i a l l yp roduced Betalact a m, lo que indica que los primeros fueron deorigen natural, obtenidos a partir de bacterias procedentes delsuelo como G l u c o n o b a c t e r spp., A c e t o b a c t e r spp., C h ro m o b a c t e-rium violaceum, A g robacterium radiobacter y P s e u d o m o n a ss p p .4 1 , 4 2 como P. acidophila4 3. Posteriormente, dada la simplici-dad de su estructura, se han conseguido por vía sintética.

Los términos monobactámicos, monobactams y mono-bactames son sinónimos utilizables y utilizados de monobac-tamas.

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Figura 4. Estructura química del aztreonam.

Los antibióticosmonobactámicos sóloson activos frente agramnegativosaerobios y anaerobiosfacultativos, ante losque exhiben unaactividad básicamentebactericida.

El primer monobactámico introducido en clínica fue elaztreonam (1986), y es el único disponible en España. Poste-riormente, en algunos países se introdujeron el carumonan yel tigemonam aunque con escaso impacto. Este último no esuna verdadera monobactama, sino una monosulfactama quese administra por vía oral.

Aunque se sigue registrando y comunicando la obtenciónde nuevos β-lactámicos monocíclicos, no hay ninguno conperspectivas de desarrollo y ulterior introducción en clínica.

Se recomienda consultar la última revisión sobre las mo-nobactamas realizada por Santos y Gobernado44.

2.1. Aztreonam

Es el único monobactámico introducido en España. Setrata de un producto de síntesis desarrollado por Sykes et al.tomando como modelo un monobactámico natural (SQ26,180) producido por C. violaceum41. Inicialmente se deno-minó azthreonam y SQ 26,776.

2.2. Estructuras y características químicas. Rela-ción estructura función

Químicamente, el aztreonam es el ácido (Z)-2-2-ami-n o t i a z o l - 4 - i l - [ ( 2 S , 3 S ) - 2 - m e t i l - 4 - o x o - 1 - s u l f o a z e t i d i n - 3 - i l c a r b o-m o i l ] m e t i l e n o a m i n o - o x i- 2 - m e t i l p ropiónico, con fórm u l aempírica C13H17N5O8S2 y peso molecular de 435,4411. En la Fi-gura 4 se puede observar cómo la valencia libre del N1 estáunida al ácido sulfónico –característico de estos antimicrobia-nos–, cuya función ha sido descrita previamente. Uno de losnitrógenos de la amina en 3 está sustituido por un grupoamino-tiazol-carboxi-propil-oxima, idéntico al que posee cef-tazidima. El grupo aminotiazol, presente en la mayoría de lascefalosporinas de 3ª y 4ª generación, le confiere una alta ape-tencia por las PBP de gramnegativos, y la oxima, propia de


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El primermonobactámicointroducido enclínica fue elaztreonam (1986), yes el único disponibleen España.


ceftazidima (carboxi-propil-oxima), le otorga su actividadfrente a P. aeruginosa y contribuye a su resistencia a las β-lac-tamasas. En posición 4, el hidrógeno en α está reemplazadopor una función metilo que protege a la azetidinona de las β-lactamasas. Esta sustitución no aparece en los monobactámi-cos naturales45,46.

2.3. Mecanismo de acción

Como otros β-lactámicos, interfiere en la síntesis de lapared celular. En su caso, se une a la PBP3, inhibiendo latranspeptidación y determinando la aparición de formas fila-mentosas con pared debilitada que llevan a la destrucción ce-l u l a r4 7 , 4 8. De esta forma, su acción es eminentementebactericida, intensa en enterobacterias, con CMB idénticas ohasta 4 veces la CMI y más débil en P. aeruginosa, donde sonde 2-8 veces superiores49.

2.4. Espectro y actividad

A diferencia de otros β-lactámicos, es activo solamentefrente a gramnegativos aerobios y facultativos: enterobacte-rias, P. eruginosa, Neisseria spp., H. influenzae, M. catarrha-l i s,4 6 , 4 7 , 4 9, P a s t e u rella multocida, A e romonas hydro p h i l a4 9,Plesiomonas spp., etc.

E n t re las enterobacterias, las especies menos sensiblesson E. cloacae, E. aero g e n e s, C i t robacter fre u n d i i y S. marc e n-c e n s. Las otras especies suelen mostrar una CMI9 0 < 1 µg / m l .H. influenzae y N e i s s e r i a spp. son aún más sensibles. Su activi-dad es variable frente a P. aeruginosa e intrínsecamente menorque la de ceftazidima. No es eficaz sobre A c i n e t o b a c t e r spp., B .c e p a c i a, S. maltophilia, Alcaligenes faecalis, Bre v u n d i m o n a sd i m i n u t a, P. putida, A c h romobacter xylosoxidans, B o rd e t e l l ab ro n c h i s e p t i c a, Comamonas terrigena, C. meningosepticum yC h r i s e o b a c t e r i u m s p p .4 6 , 4 7 , 4 9 , 5 0.

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La acción deaztreonam eseminentementebactericida, intensa enanterobacterias y másdébil en P. aeruginosa.

Su espectro y actividad son, por tanto, similares al decefalosporinas de 3ª generación y aminoglicósidos.

No inhibe a las bacterias grampositivas por carecer deafinidad por sus PBP y tampoco es activo frente a bacteriasanaerobias. Su asociación con ácido clavulánico es eficaz invitro en el caso de Bacteroides del grupo fragilis debido a lasβ-lactamasas que producen (experiencia personal).

Esta asociación también inhibe a S. maltophilia, ya queel ácido clavulánico inhibe la β-lactamasa L2 que es la que des-truye el antibiótico. La otra metalolactamasa (L1) producida poresta bacteria no le afecta, aunque sí a las carbapenemas.

Este antibiótico suele presentar sinergismo con amino-glicósidos51, y suele ser sinérgico o aditivo con otros β-lactá-micos, a excepción de carbapenemas y cefamicinas, que soninductoras de la producción de cefalosporinasas cromosómi-cas (clase C) que lo hidrolizan. Su acción frente a P. aerugi-nosa es sinérgica con cefepima debido a que inhibe lascefalosporinasas cromosómicas. No presenta antagonismo conclindamicina o metronidazol46.

2.5. Valoración

Mediante el método de difusión disco-placa, utilizandodiscos de 30 µg, en enterobacterias, P. aeruginosa y A c i n e-t o b a c t e r spp. diámetros inferiores a 15 mm son indicativosde resistencia, entre 16 y 21 mm implican sensibilidad inter-media y superiores a 22 mm, sensibilidad. Los puntos decorte de sensibilidad y resistencia admitidos son re s p e c t i v a-mente ≤8 µg/ml y ≥ 32 µg/ml, considerándose las cepas conCMI = 16 como de sensibilidad interm e d i a2 6. Deben utilizar-se métodos con los que se compruebe la producción de β-lactamasas de espectro extendido, ya que aztreonam no sedebe considerar de elección en el tratamiento de las infec-ciones producidas por E. coli y K l e b s i e l l a spp. pro d u c t o r a sde las mismas3 9.


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Diámetros inferiores a15 mm sonindicativos deresistencia, entre 16 y21 mm implicansensibilidad


Para H. Influenzae, la sensibilidad viene determinadapor halos de inhibición superiores a 26 mm en el método dedifusión en agar y CMI ≤ 2 µg/ml mediante técnicas de dilu-ción en caldo26.

2.6. Resistencia

Los estudios iniciales demostraron que aztreonam eramuy resistente a la acción de las β-lactamasas y que, ade-más, no inducía su pro d u c c i ó n4 7 , 5 2. Sin embargo, su intro-ducción (y la de otros β-lactámicos) ha determinado laaparición de β-lactamasas o de mutaciones en los genes re s-ponsables de su regulación que posibilitan su hidrólisis en-z i m á t i c a3 0, siendo éste en la actualidad, el principalmecanismo de re s i s t e n c i a .

En enterobacterias y, dentro de las β-lactamasas de laclase A, la K1 de K l e b s i e l l a spp., cromosómica e hiperpro d u c i-da por mutación, determina una resistencia elevada a aztre o-nam, cefuroxima y ceftriaxona, y menores niveles de re s i s t e n c i aa otras cefalosporinas3 0 , 5 3. Asimismo, es inactivado por muchasβ-lactamasas de espectro extendido derivadas de la TEM-1 y dela SHV-1, aunque la capacidad hidrolítica de cada una de ellases diferente; por ejemplo, las SHV 4, 5 y 7 lo hidrolizan inten-s a m e n t e3 0 , 5 4. También es hidrolizado por β-lactamasas plasmídi-cas similares a la K12 8. El impacto de las β-lactamasas dee s p e c t ro extendido en la terapéutica está limitado a su pre s e n-cia y difusión y, en muchos casos, son problemas locales.

Las cefalosporinasas de la clase C (AmpC) desrreprimi-das producidas especialmente, entre otras, por Enterobactercloacae, E. aerogenes, C. freundii, S. marcescens, etc., son res-ponsables de resistencia de enterobacterias no sólo a las cefa-losporinas de 3ª generación sino también a aztreonam55,constituyendo el principal mecanismo de resistencia de ente-robacterias a aztreonam en España. También las β-lactamasasAmpC plasmídicas hidrolizan aztreonam.

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La presencia de alteraciones en la permeabilidad (pér-dida de porinas) potencia la resistencia provocada por las β-lactamasas54.

En P. aeruginosa m u l t i r resistente, el principal caminohacia la resistencia es el eflujo por hipere x p resión de la bombaMex AB-OprM por una mutación en m e x R5 6. La hiperexpresiónde β-lactamasas AmpC es también un mecanismo importantede resistencia a aztreonam y otros β-lactámicos56, el primeroen ausencia de multirresistencia. También existen β-lactama-sas AmpC plasmídicas en P. aeruginosa que determinan su re-sistencia.

En esta especie, otras β-lactamasas de espectro extendi-do, incluidas dentro de la clase A pero diferentes a las deri-vadas de las TEM y SHV, como la PER1, hidrolizan elaztreonam30. Además, se ha demostrado la presencia de TEM-24 en esta bacteria57 aunque la importancia de estas enzimases limitada y está determinada por la distribución geográfica.

En la clase D, determinan resistencia a aztreonam laOXA 10 (PSE2)46 y las derivadas de OXA 2 y OXA 10, así comoOXA 1828,58,59.

La producción de β-lactamasas plasmídicas significa unriesgo de la presencia de resistencia a otros antimicrobianostanto en enterobacterias como en P. aeruginosa, por la fre-cuente acumulación de genes que codifican a distintos gruposde antimicrobianos.

2.7. Farmacocinética

No se absorbe por vía oral60, por lo que se administrapor vía intravenosa e intramuscular. La farmacocinética intra-venosa sigue un modelo bicompartimental lineal y abierto61,tal como se muestra en la Tabla 4.

La farmacocinética intramuscular sigue un modelo mono-compartimental abierto y los valores son similares a los observa-


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Aztreonam no seabsorbe por vía oral,por lo que seadministra por víaintravenosa e


dos en la administración intravenosa, salvo en lo re f e rente a laCmax y concentraciones máximas urinarias, que son menore s6 1.En la Tabla 5 se pueden observar los parámetros de esta vía.

Los valores obtenidos tras la infusión intravenosa du-rante 30 minutos son similares. La Cmax con 0,5, 1 y 2 g es de65,5 (50,7-98,2), 164 (148-169) y 255 (184-320) respectivamen-te. La vida media fue aproximadamente de 2 h, el Vd de 0,17l/kg y la excreción urinaria, del 61%62, 63.

2.8. Indicaciones

Infecciones nosocomiales por gramnegativos sen-sibles y en las que se haya demostrado su eficacia. En te-

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Tabla 4. Farmacocinética intravenosa de aztreonam

0,5 g 1 g 2 g

Cmax (µg/ml) 58,2 ± 3,4 125 ± 4 242

C a las 8 horas (µg/ml) 1,3 ± 0,1 2,7 ± 0,1 ND

t 1/2 (h) 1,66

Vd (l/kg) 0,18

Excreción urinaria 68%

C urinaria máxima (µg/ml) 1.400 ± 200 3.000 ± 1.200

C urinaria a las 8 h (µg/ml) 50 ± 8 70 ± 10

Tomado de la Ref. 61.

Tabla 5. Farmacocinética intramuscular de aztreonam

0,5 g 1 g

Tmax (h) 1 h 1 h

Cmax (µg/ml) 22 ± 1,8 46,5 ± 2,8

C a las 8 horas (µg/ml) 1,7 ± 0,2 3,5 ± 0,2

C urinaria máxima (µg/ml) 520 ± 190 1.200 ± 320

C urinaria a las 8 h (µg/ml) 27 ± 8 120 ± 28

Tomado de la Ref. 61.

rapia empírica, especialmente en infecciones localizadas enzonas donde con frecuencia son mixtas, es necesario ampliarsu cobertura con antibacterianos activos frente a grampositi-vos o anaerobios. La monoterapia debe limitarse, en principio,a la infección urinaria.

En ocasiones, por su espectro y escasa toxicidad, se leha considerado como sustituto natural de los aminoglicósidosp e ro, en este sentido, es necesario puntualizar que es un β- l a c-támico con sus características, ventajas y defectos y que estasustitución sólo está justificada en la infección por gramnegati-vos y no cuando se buscan otros efectos de los aminoglicósi-dos como sinergismo en endocarditis por grampositivos, eninfecciones por Listeria monocytogenes o en gramnegativos.

La aparición y difusión de enterobacterias productoras decefalosporinasas cromosómicas desrreprimidas o de espectro ex-tendido, así como la disminución de la sensibilidad de P. aeru-g i n o s a (por éste y otros mecanismos) lo excluyen de lautilización en terapia empírica en infecciones graves; así, su em-pleo queda limitado a terapia dirigida (basada en antibiogramay obviándolo en bacterias de fácil desre p resión de cefalospori-nasas cromosómicas) o empírica razonada etiológicamente eninfecciones que no comprometan la vida del paciente.

Su asociación con aminoglicósidos puede ser útil cuan-do los patógenos implicados pueden desarrollar resistencia enel transcurso de la infección.

Aztreonam es un antimicrobiano alternativo a ceftazidi-ma y piperacilina frente a P. aeruginosa.

Dado su escaso poder reactígeno, se puede utilizar encaso de alergia a otros β-lactámicos cuando estén implicadosg é rmenes gramnegativos y no existan otras alternativas efica-ces, dado que habitualmente no hay hipersensibilidad cruzada.Sin embargo, es necesario actuar con precaución y teniendo amano la posibilidad de utilizar las medidas necesarias por si sep rodujeran. Debido a la mayor semejanza química con ceftazi-dima (por su cadena lateral), hay que tener especial pre c a u-


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Aztreonam es unantimicrobianoalternativo aceftazidima ypiperacilina Frente aP. aeruginosa.


ción en caso de hipersensibilidad a esta cefalosporina6 4. Encaso de alergia a aztreonam, se ha señalado que los anticuer-pos suelen ir dirigidos a la cadena lateral, mientras que en lade otros β-lactámicos lo hacen frente al núcleo6 5.

Se ha utilizado con éxito en infecciones por gramnega-tivos de vías urinarias, intraabdominales, ginecológicas, respi-ratorias de vías bajas, de piel y tejidos blandos y bacteriemiasy se puede utilizar en la población pediátrica. Estas aplicacio-nes son las aprobadas por la FDA. En pacientes neutropéni-cos ha sido sustituido por otros antimicrobianos de másespectro y menos resistencia. También ha demostrado su efi-cacia en meningitis, gonorrea, sepsis neonatal, agudización defibrosis quística, infecciones osteoarticulares, etc.44.

Está autorizado su uso en infecciones urinarias comuni-tarias.

2.9. Reacciones adversas

Pertenecen a las consideradas de clase dentro de los β-lactámicos, y son escasas (alrededor del 7%). Incluyen reac-ciones locales en el lugar de la administración, exantemas,diarrea, náuseas y vómitos66. Su potencial nefro y ototóxico esmuy bajo y mucho menor que el de los aminoglicósidos, 1%frente a 15% y 3% frente a 7% respectivamente67. Las reaccio-nes de hipersensibilidad inmediata son muy raras, pero se handescrito64,68,69.

Las sobreinfecciones aparecen entre un 2-6% de los casos,participando micro o rganismos frente a los que no es eficaz, di-versas especies de cocos grampositivos, o que desarrollan fácil-mente resistencia como P. aeruginosa. La aparición de colitispseudomembranosa es muy poco frecuente (<1 por mil)6 6.

Como otros β-lactámicos, produce alteraciones analíti-cas, pero infrecuentemente, incluyendo aumentos en la GOT,GPT, FA, etc.66.

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Aztreonam se hautilizado con éxito eninfecciones porgramnegativos de víasurinarias,intraabdominales,ginecológicas,respiratorias de víasbajas, de piel y tejidosblandos ybacteriemias y sepuede utilizar en lapoblación pediátrica.

Está autorizado suuso en infecciones

2.10. Dosificación y vía de administración

En adultos, en caso de infección urinaria se administra-rá una dosis de 500 mg a 1 g/8-12 horas. En infecciones sis-témicas moderadas, 1-2 g/8-12 h y en casos graves o conimplicación de bacterias de sensibilidad intrínseca baja (P. ae-ruginosa), 2 g/6-8 h.

La dosis en niños es de 100-150 mg/kg/día en 3-4 dosis.

Es necesario ajustar la dosis en insuficiencia renal, deacuerdo al aclaramiento renal y en pacientes con diálisis, es-pecialmente en la hemodiálisis.

Generalmente, no es necesario el ajuste de dosis en la in-suficiencia hepática por la baja eliminación hepática del fárm a c o .

La vía de elección debe ser la intravenosa, salvo en in-fección urinaria, siendo adecuada la perfusión continua63.

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– 127 –

CRITERIOS DE USO DEBETALACTÁMICOS EN ATENCIÓN

PRIMARIA Y HOSPITALARIA

JUAN LUIS MUÑOZ BELLIDO

Mª ÁNGELES ALONSO MANZANARES

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1. INTRODUCCIÓN

Los antimicrobianos se encuentran entre los fármacosmás ampliamente utilizados en la actualidad. La utilización ra-cional, entendida como utilización juiciosa y ajustada a crite-rios clínicos aceptados y respaldados científicamente, es unprincipio general para todo tipo de fármacos. Sin embargo, esun principio especialmente importante en el caso de los anti-microbianos, ya que su repercusión potencial es inclusomayor. En otros grupos de fármacos, una utilización poco jui-ciosa o excesiva repercute en varios ámbitos:

• En el paciente, que es sometido innecesariamente al ries-go, aunque sea bajo, de la aparición de algún tipo de efec-to secundario, si se utiliza el fármaco cuando no esnecesario, y al riesgo de un fracaso terapéutico si, aunquela decisión de utilizar un tratamiento farmacológico seaadecuada, la elección del fármaco no lo es.

• En el Sistema de Salud, que se ve obligado a financiar fár-macos administrados de forma innecesaria, desviando re-cursos que hubieran podido ser aplicados a otrasnecesidades.

En el caso de los antimicrobianos, a ello se ha de aña-dir el riesgo que un uso excesivo e indiscriminado suponedesde el punto de vista del desarrollo y extensión de las re-sistencias.

La prescripción y administración de un antimicrobianodebe hacerse siempre atendiendo a cuatro cuestiones1:

• Determinar si el antimicrobiano es necesario

Es importante recordar que no todos los cuadros febriles soninfecciosos, e incluso dentro de éstos, numerosos cuadros in-fecciosos no son de origen bacteriano. A ello hay que añadirque diversos cuadros infecciosos, aun siendo de origen bac-teriano, no se benefician del uso de antimicrobianos, como

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MÓDULO 5. Antibióticos. Criterios de uso racional y guía práctica terapéutica (II) CRITERIOS DE USO DE BETALACTÁMICOSEN ATENCIÓN PRIMARIA Y HOSPITALARIA

Un uso excesivo eindiscriminado deantimicrobianossupone un riesgo desdeel punto vista deldesarrollo y extensiónde las resistencias.

es el caso de la mayor parte de las gastroenteritis bacterianas,o aun beneficiándose, re q u i e ren además otras acciones tera-péuticas que son prevalentes respecto al tratamiento antibió-tico, como es el caso de las colecciones purulentas.

• Determinar cuál es el antimicrobiano adecuado

Esta determinación deberá hacerse preferentemente enfunción del diagnóstico microbiológico. En su defecto, sedeberá establecer el tratamiento empírico correcto, en fun-ción del cuadro clínico, la etiología más frecuente delmismo y la epidemiología local de la resistencia.

La elección del antimicrobiano adecuado es un factor de-cisivo para la adecuada evolución de la infección, y en ellainfluyen tres condicionantes básicos: el agente etiológico,el paciente y el propio antibiótico.

En todos los casos, debe buscarse la identificación delagente etiológico como paso inicial para la elección del an-timicrobiano adecuado. En algunos casos, esto será sufi-ciente, si el micro o rganismo tiene unos perfiles desensibilidad suficientemente estables, como es el caso deStreptococcus pyogenes respecto a penicilina. No obstante,dada la variabilidad de la sensibilidad antimicrobiana de lamayoría de los agentes etiológicos bacterianos, en la mayorparte de los casos deberá determinarse esta sensibilidad deforma específica, mediante la realización de un antibiogra-ma. En los casos en que no se consiga aislar ningún mi-croorganismo pero las características clínicas del cuadrolleven a una sospecha fundada de etiología bacteriana, eltratamiento empírico se ha de decidir en función de dosfactores: la etiología más frecuente del cuadro y los patro-nes habituales de resistencia en esos patógenos y en esazona. Dada la variabilidad geográfica de los patrones de re-sistencia, una adecuada elección de los antimicrobianos enestos casos requiere la existencia de estudios fiables y ac-tuales sobre la situación de la resistencia en cada área.


– 132 –

La elección delantimicrobianoadecuado es un factordecisivo para laadecuada evolución dela infección.

El paciente es un factor decisivo. Han de tenerse en cuen-ta numerosos factores: edad, función hepática y renal, em-barazo, alteraciones metabólicas o genéticas que puedaninfluir en la posible aparición de efectos secundarios, his-toria de alergias, etc.

Las propias características de los distintos antimicro b i a n o shan de influir en la elección. Posibilidad de administraciónoral, capacidad para cruzar la barrea hematoencefálica, con-centraciones adquiridas por el antimicrobiano, de forma es-pecífica, en el lugar de la infección, toxicidad, interaccionescon otros fármacos, etc. Finalmente, el coste del tratamien-to es un factor cada vez más tenido en cuenta, lo que ha dehacerse de forma global, es decir, considerando coste totaldel tratamiento, coste de administración, necesidad de mo-nitorización de niveles séricos, estancia en el hospital, etc.

• Determinar la dosis, vía de administración, frecuen-cia y duración del tratamiento más pertinentes

La vía de administración dependerá principalmente de lasituación clínica del paciente. La dosis y frecuencia estaránen función de la gravedad del cuadro, mientras la duracióndependerá sobre todo del tipo de infección. Existen pocasinfecciones en que se pueda afirmar taxativamente cuál esla duración óptima de un tratamiento antimicrobiano. Con-vencionalmente, la mayoría de los tratamientos se estable-cen por periodos entre 5 y 10 días, aunque existen casosen que son suficientes tratamientos mucho más cortos (cis-titis no complicadas en mujeres, gonococia en varones, fie-bre exantemática mediterránea, etc.), mientras en otros sonobligados tratamientos de varias semanas (empiema pleu-ral, absceso pulmonar, endocarditis, osteomielitis) o inclu-so varios meses (tuberculosis, actinomicosis, etc.).

• Hacer un seguimiento de la eficacia del tratamiento

Dicho seguimiento permitirá, en función de la evolución,mantener el tratamiento, interrumpirlo o modificar el fár-maco, la dosis y modos de administración.

– 133 –


Finalmente, el costedel tratamiento es unfactor cada vez mástenido en cuenta.

La mayoría de lostratamientos seestablecen porperiodos entre 5 y 10días, aunque existencasos en que sonsuficientestratamientos muchomás cortos mientrasen otros son obligadostratamientos de variassemanas o inclusovarios meses(tuberculosis,actinomicosis, etc.).

De este modo, el uso racional de los antimicro b i a n o sdebe estar basado en el conocimiento de sus indicaciones,las características de su actividad antimicrobiana, su farm a-cología, sus niveles de seguridad y su coste. Este comporta-miento traerá como consecuencia una mayor eficiencia de lap rescripción, a través de una mayor sensibilidad (los pacien-tes que pueden beneficiarse de un tratamiento antimicro b i a-no lo reciben) y especificidad (los pacientes que no esp robable que se beneficien de un tratamiento antimicro b i a-no no lo reciben), una mayor eficacia de los tratamientos yuna significativa reducción de las tasas de re s i s t e n c i a .

2. USO RACIONAL DE LOS ANTIMICROBIANOS BETA-LACTÁMICOS

El término uso racional, en el caso de los antimicro b i a-nos, conlleva casi siempre un matiz de uso re s t r i c t i v o, en re l a-ción con lo que es su utilización habitual. Esto es así aun másen el caso de los betalactámicos. Se trata de un grupo de anti-m i c robianos que incluye numerosas moléculas con difere n t e se s p e c t ros y vías de administración, eficaces, bien tolerados ycon efectos secundarios generalmente infrecuentes y leves( Tabla 1) lo que ha hecho que constituyan el grupo de antimi-c robianos fundamental tanto en medicina comunitaria como enmedicina hospitalaria. Pero ello también ha llevado a un uso ex-cesivo, con claras consecuencias en el ámbito de la re s i s t e n c i a ,como son la difusión de resistencia de origen plasmídico a pe-nicilinas en patógenos habituales (Escherichia coli, Haemophi-lus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Staphylococcus aure u s) ,la difusión y pro g resiva extensión al ámbito extrahospitalario delas infecciones por S. aure u s resistente a meticilina, la aparicióny difusión de betalactamasas de espectro extendido y de beta-lactamasas tipo TEM resistentes a inhibidores de betalactamasas( IβL), la difusión de β-lactamasas de la clase C, la difusión decarbapenemasas o la evolución de la resistencia a penicilina enS t reptococcus pneumoniae.


– 134 –

El uso racional de losantimicrobianos debeestar basado en elconocimiento de susindicaciones, lascaracterísticas de suactividadantimicrobiana, sufarmacología, susniveles de seguridad ysu coste.

– 135 –


De este modo, aunque el uso de los betalactámicos, porsus características, está y probablemente seguirá estando en elfuturo entre los más amplios dentro de los antimicrobianos, sedebe tender a restringirlo a aquellos cuadros en que pueda serrealmente útil.

Dentro de los betalactámicos disponibles actualmenteen España se han de establecer cuando menos cuatro grupos,que presentan marcadas diferencias tanto desde el punto devista químico como de comportamiento antimicrobiano:

• Penicilinas (incluyendo combinaciones penicilina/IβL).

• Cefalosporinas.

• Carbapenemas.

• Monobactamas.

Dentro de las penicilinas se han de establecer al menoscuatro categorías:

• Penicilina, en sus distintas variedades, que se mantienecomo tratamiento de elección en una serie de cuadros,

Tabla 1. Características farmacológicas generales de los betalactámicos

Administración Distribución Eliminación Limitaciones a su uso

Oral como molécula Buena distribución a tejidos. Mayoritariamente renal. Definitivas: hipersensibilidad.

activa o como Mala penetración, en general, Eliminación biliar importante Efectos secundarios: náuseas*,

prodroga en líquido cefalorraquídeo sólo en algunas moléculas. vómitos*, diarrea asociada a

(LCR) en ausencia antibióticos*, elevación de

Parenteral de inflamación meníngea, en transaminasas1, neurotoxicidad1,2,

hueso no inflamado y en saliva. neutropenia1, alteraciones de la

Penetración moderada en coagulación1,3.

secreciones respiratorias.

En todas estas localizaciones, la

penetración mejora en condiciones

de inflamación.

Mala penetración en leucocitos.

*Fundamentalmente en formas orales.1. Infrecuente.2. Habitualmente su aparición requiere muy altas dosis.3. Sólo en algunas moléculas.

pero cuya utilidad fuera de éstos se ve restringida por suslimitaciones en cuanto a espectro, farmacocinética e hidró-lisis por betalactamasas.

• Penicilinas semisintéticas antiestafilocócicas, quemantienen una significativa utilidad frente a este grupo demicroorganismos, sobre todo en el ámbito extrahospitala-rio, y con mayor grado de variabilidad en el hospitalario,en función de la difusión de cepas resistentes a meticilina.

• Penicilinas semisintéticas del grupo de las aminope-nicilinas y penicilinas antipseudomónicas, de usomucho más amplio por sus mejores características farma-cocinéticas y de espectro, aunque limitado en diversoscasos por la amplia difusión de betalactamasas capaces dehidrolizarlas en algunos de los patógenos más frecuentes(E. coli, S. aureus, H. influenzae, etc.).

• Combinaciones betalactámico/inhibidores de betalac-tamasas (IβL) que constituyen una categoría fundamentaldentro del grupo de las penicilinas en el momento actual,motivo por el cual su uso racional debe cuidarse de formaespecial.

3. PENICILINAS NATURALES

Las penicilinas naturales actualmente disponibles en Es-paña, y sus formas de administración y dosificación aparecenreflejadas en la Tabla 2.

USO RACIONAL

Un factor limitante, probablemente el único decisivodesde el punto de vista del paciente, en el caso de las peni-cilinas, es la posible hipersensibilidad al fárm a c o2 , 3. Aunquepuede aparecer tanto en formas orales como parenterales, esmucho más frecuente en estas últimas. Ello se puede traduciren dos tipos de reacciones: de aparición precoz, de gravedad


– 136 –

Un factor limitante,probablemente elúnico decisivo desdeel punto de vista delpaciente, en el caso delas penicilinas, es laposiblehipersensibilidad alfármaco.

– 137 –


Tabla 2. Características y aplicaciones de las penicilinas de origen natural

Antimicrobiano AdministraciónDosificación Limitaciones

habitual definitivas a su usoUsos clínicos terapéuticos

Bencilpenicilina Parenteral (IV) 1-4 MU*/6 h Hipersensibilidad# Infecciones por S. pyogenes1

Bencilpenicilina Parenteral (IM) 0,6 MU/24 h Hipersensibilidad Infecciones sistémicas graves por S. agalactiae2

procaína Infecciones por estreptococos grupos C, G y F.

Bencilpenicilina Parenteral (IM) 0,6-1,2 MU/1-3 Hipersensibilidad Neumonía neumocócica3

benzatina** semanas Meningitis y sepsis meningocócicas 5

Fenoximetilpenicilina Oral 1,5g/8 h Hipersensibilidad Sepsis neumocócica5

Infecciones graves por L. monocytogenes4,5

USOS CLÍNICOS PROFILÁCTICOSEndocarditis y otras infecciones graves por

Fiebre reumática: penicilina benzatina, 0,6-1,2 MU/2 semanas.estreptococos altamente sensibles a penicilina4,5

Penicilina V oral, 0,25 g/12 h.Endocarditis por enterococos4,5

Sepsis enterocócica sin endocarditis5

Sífilis6

Leptospirosis (2,4 a 6 g/d penicilina G cristalina)

Fiebre por mordedura de rata (S. minus y S. moniliformis)

Gangrena gaseosa y otras infecciones graves por

Clostridium5

Ántrax (B. anthracis) y difteria (C. diphteriae).

Actinomicosis

Infecciones relacionadas con mordeduras (Pasteurella

multocida, Capnocytophaga canimorsus).

Infecciones por Lactobacillus

Se ha propuesto como una de las posibilidades

terapéuticas en la enfermedad de Whipple

(Tropheryma whippleii)

*MU: Millones de Unidades. **Disponible sólo en combinación con otras penicilinas.#Frecuente hipersensibilidad cruzada. La hipersensibilidad a una penicilina hace desaconsejable el uso de cualquier otra.1. En todas sus presentaciones (faringoamigdalitis, escarlatina, celulitis, artritis, sepsis, etc.). Las infecciones graves en adultos requieren penicilina G IM o IV a dosis de 1-3

MU/3-6 h, mientras faringitis leves a moderadas pueden ser tratadas con penicilina G benzatina en una dosis (1,2 MU), formas combinadas o penicilina oral.2. Penicilina G cristalina a altas dosis, sobre todo en neonatos. Aunque no existe acuerdo general, numerosos autores recomiendan su combinación con un aminoglicósido

en estos casos.3. Pese a todas las controversias surgidas en los últimos años, sigue constituyendo el tratamiento de elección de la neumonía neumocócica, independientemente del nivel de

resistencia del microorganismo causante, ya que dosis de 2 MU/4 h IV garantizan niveles de fármaco eficaces incluso frente a neumococos con CIMs > 1 mg/l. 4. Se recomienda combinación con un aminoglucósido.5. Penicilina parenteral a altas dosis.6. Sífilis primaria y secundaria: 2,4 MU de penicilina benzatina en una sola dosis. Algunos autores prefieren mantener tratamientos de 1 g de penicilina G procaína/24 h du-

rante 10-14 días para garantizar una resolución adecuada. Sífilis latente sin evidencia de afectación neurológica: una dosis semanal de 2,4 MU de penicilina benzatina x 3 semanas, o bien un régimen de penicilina G procaína se-mejante al referido anteriormente para sífilis primaria.Neurosífilis: altas dosis (1,2-2,4 g/4 h) de penicilina G cristalina IV x dos semanas, que pueden ser complementados con una dosis semanal de 2,4 MU de penicilina ben-zatina x 3 semanas. Estos mismos regímenes son adecuados durante el embarazo.

variable, que van desde la urticaria a reacciones anafilácticas,y reacciones de aparición tardía, constituidas por la enferm e-dad del suero. Las reacciones anafilácticas aparecen en un0,05% de los pacientes tratados, y presentan una mortalidadglobal en torno al 10%4. Aunque las reacciones cruzadas conotras penicilinas no se dan de forma invariable, sí son fre-cuentes, por lo que no se recomienda utilizar fármacos quecontengan el grupo 6-aminopenicilánico en pacientes quehayan tenido reacciones alérgicas a alguna penicilina. Ade-más, tiende a volverse más alergénica cuando lleva un ciertotiempo en solución, por lo que debe prepararse inmediata-mente antes de su uso.

La enfermedad del suero aparece en un 2% de los pa-cientes tratados, y surge a los 7-10 días de iniciado el trata-miento. Habitualmente no es grave, y remite con la retiradadel fármaco3.

Otro tipo de efectos adversos son en general leves, in-frecuentes y no previsibles, de modo que no deben interferiren la elección del fármaco.

La cantidad de sodio contenida en penicilina G sódicano plantea problemas salvo en dosis masivas en pacientes conproblemas cardiacos o renales.

En niños, la dosificación no plantea más diferencias queel ajuste de la dosis en relación con el peso, y en ancianos,aunque la eliminación renal es más lenta, el ajuste de dosis nosuele ser necesario salvo en dosis altas, en función del aclara-miento de creatinina.

Desde el punto de vista del antimicrobiano, han de te-nerse en cuenta tanto características farmacocinéticas como deactividad.

En el primer aspecto, los preparados parenterales devida media corta, de los que el único disponible en Españacomo fármaco individual es bencilpenicilina, son fármacospoco aptos para su uso extrahospitalario, dada la necesidad


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Otro tipo de efectosadversos son engeneral leves,infrecuentes y noprevisibles, de modoque no deben interferiren la elección delfármaco.

de administración parenteral y su alta frecuencia de adminis-tración. Esta dificultad es menor en el caso de penicilinas ora-les o de depósito, más aptas para uso extrahospitalario.

En el caso de administración intravenosa, la adminis-tración en perfusión rápida (a lo largo de 3-5 minutos) es lamás apta, ya que da lugar a concentraciones altas iniciales(400 mg/l para una dosis de 5 MU), que se mantienen en ni-veles significativos al cabo de una hora (45 mg/l), para luegodescender lentamente. La administración intramuscular origi-na niveles más bajos, (1 MU da concentraciones séricas má-ximas en torno a 1 mg/l), con una hemivida en torno amedia hora.

Las formas de depósito originan picos séricos más bajosy de aparición más lenta, aunque mantenidos. Así, 600.000 Ude penicilina procaína generan picos de 1 mg/l a las 2-3 horas,manteniéndose niveles detectables por unas 24 horas, mien-tras 2,4 MU de penicilina benzatina generan picos en torno a0,2 mg/l a las 24-48 horas, y mantiene niveles detectables du-rante 20 días.

La eliminación es fundamentalmente urinaria (70%). Sudistribución a la mayor parte de los compartimentos es ade-cuada, con las limitaciones que son comunes a la mayor partede los betalactámicos (Tabla 1).

Sus farmacocinética es decisiva en cuanto a la elecciónde la forma de administración. Infecciones leves a moderadas,por microorganismos muy sensibles en áreas fácilmente acce-sibles permiten el uso de formas de depósito u orales, mien-tras infecciones graves, por microorganismos menos sensibles,o en zonas difícilmente accesibles obligan al uso de formas IMo IV, ya que las de depósito no alcanzan las concentracionessuficientes y tardan en alcanzar los picos máximos.

Estas características hacen que la penicilina sea un fár-maco de segunda elección en muy pocos cuadros. En muchosde los cuadros en que mantiene utilidad, es el fármaco o uno

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La eliminación esfundamentalmenteurinaria (70%). Sudistribución a lamayor parte de loscompartimentos esadecuada.


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de los fármacos de elección, y en la mayoría de los que no esasí, no es un fármaco recomendable.

De este modo, continúa siendo el tratamiento de elec-ción en una serie de cuadros, con las características que apa-recen en la Tabla 2.

En otros cuadros, su indicación se ha ido haciendo másdiscutible. Pese a que durante años fue el tratamiento de elec-ción del absceso pulmonar y la neumonía aspirativa, el pro-gresivo incremento de la resistencia a penicilina de algunos delos anaerobios habitualmente implicados (Prevotella, Bacte-roides) ha hecho que tienda a ser sustituida, o al menos com-binada con otros fármacos como clindamicina.

Repercusión de su uso en la selección de resisten-cia: su uso limitado en este momento y su aplicación en cua-dros clínicos con características muy específicas hace que surepercusión en la selección de resistencias sea probablemen-te baja. La mayor proporción de usos inadecuados se produ-ce en faringoamigdalitis no estreptocócicas (víricas en lamayor parte de los casos) y en profilaxis inadecuadas o inne-cesarias de fiebre reumática, pero con una importancia cuan-titativa baja.

4. PE N I C I L I N A S S E M I S I N T É T I C A S A N T I E S TA F I L O C Ó C I C A S

Las penicilinas antiestafilocócicas empiezan a apareceren los primeros 60. La única disponible en España, en estemomento, es cloxacilina.

Desde el punto de vista de las limitaciones de su uso,les son aplicables los criterios comentados previamente res-pecto al grupo de betalactámicos en su conjunto (Tabla 1).Aunque se describen casos de afección gastrointestinal, inclu-so de diarrea asociada a antibióticos, son infrecuentes y habi-tualmente leves y no suponen una limitación, a priori, a suuso, aunque ocasionalmente pueden obligar a su retirada. Los

La mayor proporciónde usos inadecuadosde las penicilinasnaturales se produceen faringoamigdalitisno estreptocócicas y enprofilaxisinadecuadas oinnecesarias de fiebrereumática.

mismos criterios son aplicables a los infrecuentes casos de he-pato y neurotoxicidad y neutropenia.

Cloxacilina puede ser administrada tanto por vía oralcomo parenteral, de modo que la vía de administración no su-pone una limitación significativa para su utilización. La dosifi-cación debe ajustarse en los casos que se reflejan en la Tabla 3.

Desde el punto de vista de su uso terapéutico, su usoprincipal y casi único son las infecciones por estafilococosp ro d u c t o res de penicilinasa, sensibles a meticilina. Ello incluyetambién a las cepas denominadas BORSA (borderline oxacillin-resistant S. aure u s) respecto a las que, aunque los re s u l t a d o sin vitro o f recían datos controvertidos, los estudios in vivo e x-perimentales y clínicos sugieren que estos antimicrobianos soneficaces.

Durante años fueron la alternativa de elección frente aestafilococos productores de penicilinasa, pero la aparición delas combinaciones betalactámico/IβL ha supuesto su paso aun segundo plano en muchas de ellas. Aun así, siguen cons-tituyendo una alternativa válida tanto en infecciones estafilo-cócicas leves extrahospitalarias (forunculosis, infecciones deheridas, etc.) como en infecciones graves (neumonía, menin-gitis, artritis séptica, osteomielitis), a lo que contribuye subuena penetración en la mayor parte de los tejidos, incluyen-do líquido cefalorraquídeo (LCR), líquido sinovial y tejidoóseo inflamados (su penetración en estos tejidos, en condi-ciones normales, puede ser sensiblemente inferior).

5. AMINOPENICILINAS

Del numeroso grupo constituido por las aminopenicilinasy derivados obtenidos a partir de la ampicilina (amoxicilina,epicilina, ciclacilina, hetacilina, pivampicilina, bacampicilina,metampicilina, talampicilina), sólo ampicilina y amoxicilina seencuentran disponibles en España.

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Cloxacilina puede seradministrada tantopor vía oral comoparenteral, de modoque la vía deadministración nosupone una limitaciónsignificativa para suu t i l i z a c i ó n .

Del numeroso grupoconstituido por lasaminopenicilinas yderivados obtenidos apartir de laampicilina, sóloampicilina yamoxicilina seencuentrandisponibles en España.


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Tabla 3. Características y aplicaciones de las penicilinas semisintéticas

Dosificación Limitaciones

Antimicrobiano Administraciónhabitual

definitivas a Usos clínicos terapéuticos

su uso

Cloxacilina Oral y parenteral Oral: 0,5g/6 ha, * Hipersensibilidad# Infecciones estafilocócicas1

Parenteral: 250 mg/6 h – 1 g/4 h

Ampicilina Oral y parenteral Infec. leves a moderadas: Hipersensibilidad# Infecciones urinarias no complicadas2

50-100 mg/kg/d (niños) Fiebre tifoidea y otras salmonelosis 3

0,5 g/6 h (adultos) Shigellosis3

Infec. graves: dosis 2-4 Infección respiratoria4

veces mayores, IV** Listeriosis5

Endocarditis enterocócica5

Amoxicilina Oral y parenteral Infec. leves a moderadas: Hipersensibilidad# Infecciones urinarias no complicadas

50-100 mg/kg/d (niños); Fiebre tifoidea y otras salmonelosis3

0,25-0,5 g/6-8 h (adultos)** Shigellosis3

Infecciones graves: Infección respiratoria4

150-200 mg/kg/d en 6 Listeriosis5

tomas** (parenteral) Endocarditis enterocócica5

Reagudizaciones de EPOC6

Otitis media aguda6

Infección por H. pylori7

Ticarcilina Parenteral 3g/4-6 h (adultos) Hipersensibilidad# Infecciones moderadas a graves por

300-400 mg/kg/d (niños) b Gram negativos aerobios y anaerobios5,8

Piperacilina Parenteral 1-3 g/6 h (adultos) Hipersensibilidad# Tratamiento empírico inicial en neutropénicos5

200-300 mg/kg/d (niños) Infecciones moderadas a graves por P. aeruginosa5

(hasta 6 g/6 h en casos graves) Infecciones en pacientes con fibrosis quística5

*Debe ajustarse la dosis en insuficiencia renal severa y en niños.a Administrar preferiblemente fuera de las comidas.#Frecuente hipersensibilidad cruzada. La hipersensibilidad a una penicilina hace desaconsejable el uso de cualquiera otra.** Ajustar dosificación en insuficiencia renal grave a dosis altas.bAjustar dosis en insuficiencia renal moderada o severa.1. Por estafilococos productores de penicilinasa, sensibles a meticilina, incluidos BORSA (borderline oxacillin-resistant Staphylococcus aureus).2. E. coli, P. mirabilis, Enterococcus spp, S. agalactiae. Se ha visto con frecuencia desplazada por amoxicilina u otros fármacos posteriores.3. Con frecuencia se prefiere el uso de una fluoroquinolonas, o una cefalosporina de 3ª generación (ceftriaxona, cefixima), ya que la defervescencia del cuadro es más rá-

pida y los cultivos de heces se negativizan con mayor rapidez. 4. En caso de infección neumocócica, sigue siendo preferible penicilina. En nuestro medio, su utilidad se ha venido resintiendo de las altas cifras de resistencia en H. in-

fluenzae y otros patógenos de menor trascendencia como M. catarrhalis.5. Combinada con un aminoglucósido.6. Siempre que las cifras de resistencia de los patógenos habituales no sean excesivamente altas.7. En regímenes combinados.8. Fundamentalmente en el ámbito hospitalario (sepsis, neumonía, infecciones urinarias complicadas, peritonitis, piel y tejidos blandos, artritis, osteomielitis...).

A m p i c i l i n a. El hecho de que la introducción de ungrupo amino no modificase significativamente su comporta-miento frente a grampositivos, y en cambio ampliase su es-p e c t ro a numerosos patógenos gramnegativos (entero b a c t e r i a s ,H. influenzae, N. gonorrh o e a e, etc.) convirtió a ampicilina, du-rante años, en el antimicrobiano más utilizado. La situación sefue modificando pro g resivamente a raíz de la difusión de lasbetalactamasas plasmídicas tanto en estafilococos como engramnegativos, hasta que la aparición de los IβL modificó denuevo la situación. Actualmente, el incremento de resistencia yel desarrollo de fármacos con mejor farmacocinética, mejor es-p e c t ro, menos proclives a seleccionar resistencias o menossensibles a éstas, han reducido notablemente el número dec u a d ros en que es recomendable su uso.

Sus características farmacocinéticas y de contraindica-ciones a su uso aparecen en la Tabla 3.

Su penetración en tejidos es en general buena, de modoque supone una limitación menor a la hora de plantear un tra-tamiento, y sigue las normas generales para la mayor parte delos betalactámicos. Sólo los niveles renales y urinarios supe-ran a la concentración plasmática. En las secreciones bron-quiales, su concentración es sólo un 10% de las plasmática,elevándose hasta un 30-40% sólo en condiciones de inflama-ción importante y esputo claramente purulento5.

Aparte de los efectos secundarios comunes a la mayorparte de los betalactámicos, ha de mencionarse que la apari-ción de rash cutáneo es bastante más frecuente que cono t ros betalactámicos6. Del resto, sólo los efectos secundarioshematológicos o la aparición de convulsiones deben ser pre-vistas como una posibilidad cierta cuando se usan dosis muyaltas de antimicrobiano o, en el último caso, en pacientesepilépticos.

Ha de tenerse en cuenta que ampicilina puede reducir laa b s o rción de anovulatorios orales, reduciendo así su eficacia.

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La aparición de rashcutáneo es bastantemás frecuente conampicilina que conotros betalactámicos.

Sobre estas bases previas, ampicilina tiene utilidad teó-rica en un grupo muy amplio de cuadros, aunque ésta puedaverse posteriormente limitada por la epidemiología local decepas productoras de betalactamasas (Tabla 3).

Amoxicilina. Le son aplicables la mayor parte de loscriterios aducidos en relación con ampicilina, respecto a lacual la mayor ventaja es su mejor absorción oral, junto conuna penetración discretamente mejor en secreciones bron-quiales.

Además de los usos referidos para ampicilina, siguesiendo un fármaco ampliamente utilizado en reagudizacionesde bronquitis crónica, otitis media aguda y constituye uno delos componentes de alguno de los regímenes terapéuticosusados frente a H. pylori.

Ticarcilina. Es la única carboxi penicilina disponibleactualmente en España. Se trata de una molécula muy similara carbenicilina, con una mayor actividad frente a P. aerugino-sa, de modo que la ha desplazado en su uso clínico.

Su administración es obligadamente parenteral. Su distri-bución y eliminación se ajustan a las características generales delos betalactámicos. Su mediocre penetración en secre c i o n e sb ronquiales hace que las concentraciones alcanzadas sean ha-bitualmente inferiores a las necesarias para eliminar a P. aeru-g i n o s a. Sus características en cuanto a contraindicaciones yefectos secundarios se ajustan en su mayor parte a las descritasde forma general para los betalactámicos.

Ti c a rcilina, al igual que ocurría con carbenicilina7, debeser administrado con precaución a pacientes con problemas decoagulación, debido a su interf e rencia con la función plaque-taria. Por el contrario, la posibilidad de elevación de transami-nasas que ya se conocía con carbenicilina es significativamentemenor con ticarc i l i n a .

P i p e r a c i l i n a. Penicilina semisintética con especial activi-dad frente a Pseudomonas aeruginosa. Susceptible de aplica-


– 144 –

La administración deticarcilina esobligadamenteparenteral.

ción intramuscular e intravenosa. A diferencia de otros fárm a-cos como penicilina, no es un fármaco con indicación absolutacomo fármaco de elección, a priori, en apenas cuadro alguno.Sin embargo, constituye, dentro de protocolos terapéuticos em-píricos o como tratamiento etiológico previo antibiograma, unaa l t e rnativa ampliamente utilizada en infecciones moderadas agraves por Gram negativos aerobios y anaerobios. Su utilidadf rente a algunas especies se ha visto reducida por su sensibili-dad a betalactamasas plasmídicas clásicas8, situación que se havisto compensada en buena medida por su combinación conIβL (tazobactam). No obstante, esta circunstancia re p e rcute sólod i s c retamente sobre una de sus principales características dife-renciales desde el punto de vista del espectro, como es su acti-vidad frente a P. aeruginosa, que mantiene perfiles similares desensibilidad a piperacilina y piperacilina/tazobactam.

Su administración y dosificación (Tabla 3) y el tipo dec u a d ros para el que está indicada le convierte, como a ticarc i l i-na, en un antimicrobiano de uso eminentemente hospitalario.

Su comportamiento en relación con la hidrólisis enzi-mática es discretamente peor al de ticarcilina. Por el contrario,los datos in vitro respecto a su capacidad para inactivar a losaminoglicósidos no parecen tener repercusión in vivo.

Su dosificación y contraindicaciones aparecen en laTabla 3.

Como ticarcilina, puede originar alteraciones de la fun-ción plaquetaria, por lo que ha de ser administrado con pre-caución en pacientes con alteraciones de la coagulación.Presenta también las posibilidades de efectos secundarios ge-nerales de los betalactámicos. Existe un cierto riesgo de alte-ración del equilibrio hidroelectrolítico, aunque más reducidoque con carboxipenicilinas.

Sus usos clínicos principales aparecen en la Tabla 3. Seha usado además como profilaxis en pacientes sometidos a ci-rugía biliar.

– 145 –


Piperacilina no es unfármaco conindicación absolutacomo fármaco deelección, a priori, enapenas cuadro alguno.

6. COMBINACIONES BETALACTÁMICO/INHIBIDOR DE

BETALACTAMASAS (IβL)

6.1. Amoxicilina/ácido clavulánico

El ácido clavulánico carece de actividad antimicrobianasignificativa, pero se utiliza junto con amoxicilina y ticarcilinapara prevenir su hidrólisis por las betalactamasas plasmídicasclásicas.

De este modo, la combinación amoxicilina/clavulánicorecupera una eficacia similar a la que tuvo amoxicilina, pre-viamente a la difusión de las enzimas plasmídicas, frente a es-pecies como S. aureus, E. coli, H. influenzae o N. gonorrh o e a e.

Se trata de un fármaco de uso extraordinariamente di-fundido en el ámbito extrahospitalario y amplio uso hospita-lario, que ha venido a ocupar en buena parte el lugar ocupadoaños atrás por ampicilina y amoxicilina frente a aquellos mi-croorganismos en que su utilidad se había resentido comoconsecuencia de la difusión de betalactamasas9.

Sus características en cuanto a dosificación, distribución,contraindicaciones y efectos secundarios son asimilables a lasde amoxicilina, con la única salvedad de que los efectos se-cundarios gastrointestinales son más frecuentes, sobre todo aaltas dosis.

Los usos clínicos principales aparecen reflejados en laTabla 4.

Es asimismo una alternativa posible en profilaxis qui-rúrgica.

6.2. Ticarcilina/clavulánico

Se trata de una combinación disponible sólo por vía pa-renteral, que une a las características de ticarcilina, ya revisa-das, la actividad frente a cepas de E. coli, H. influenzae, P.


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El ácido clavulánicocarece de actividadantimicrobianasignificativa, pero seutiliza junto conamoxicilina yticarcilina paraprevenir su hidrólisispor lasbetalactamasasplasmídicas clásicas.

mirabilis, S. aureus, etc., productoras de betalactamasas plas-mídicas clásicas. Su uso exclusivamente intravenoso, la perio-dicidad de su dosificación (cada 4-6 horas) y el modo deadministración (infusión a lo largo de 20-30 minutos), juntocon el espectro de cuadros en que es útil, le convierte en unfármaco eminentemente hospitalario.

Tanto sus contraindicaciones como los efectos secunda-rios previsibles son los ya referidos para ticarcilina, junto a losefectos adicionales (náuseas, vómitos, diarrea, colonizaciónfúngica) derivados de la utilización conjunta del ácido clavu-lánico10.

Sus principales usos clínicos aparecen reflejados en laTabla 4.

Estudios recientes muestran además que se trata de unode los fármacos o combinaciones más activas disponibles fren-te a Stenotrophomonas maltophilia11.

6.3. Ampicilina/sulbactam

Se trata de una combinación semejante en cuanto a es-pectro, y discretamente inferior en actividad a la combinaciónamoxicilina/ácido clavulánico12. A cambio, sulbactam tieneuna cierta actividad inhibitoria frente a belactamasas induci-bles, aunque la repercusión clínica de esta característica es li-mitada.

Se encuentra disponible como forma oral (sultamicilina,una combinación de prodrogas de ambos fármacos) y paren-teral. Sus contraindicaciones, distribución, excreción y efectossecundarios son equiparables a ampicilina. Al igual que ocu-rre con amoxicilina/clavulánico respecto a amoxicilina, lacombinación incrementa los efectos indeseados gastrointesti-nales (naúseas, vómitos, diarrea).

Sus usos son semejantes a los recomendados para amo-xicilina/clavulánico (Tabla 4).

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Ampicilina/sulbactam es una combinaciónsemejante en cuanto aespectro, ydiscretamente inferioren actividad a lacombinaciónamoxicilina/ácidoclavulánico.


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Tabla 4. Características y aplicaciones de las combinaciones betalactámico/inhi-bidor de betalactamasas.



definitivas a Usos clínicos terapéuticos

su uso

Amoxicilina/ Oral y parenteral 500/125 mg/6-8 h Hipersensibilidad# Infección urinaria no complicada 1.

clavulánico 875/125 mg/8-12 h Infecciones mixtas2.

Infecciones respiratorias altas y bajas3.

Tratamiento empírico de infecciones cutáneas.

Infecciones por S. aureus.

Ticarcilina/ Parenteral 3/0,1 g/4-6 h Hipersensibilidad# Fiebre en pacientes neutropénicos 4,5.

clavulánico Neumonía nosocomial.

Infecciones moderadas a graves por P. aeruginosa4.

Infección intraabdominal.

Infecciones de piel y tejidos blandos de evolución

tórpida, vinculadas a diabetes y alteraciones vasculare s .

Otros cuadros moderados a graves con implicación

de gramnegativos aerobios o anaerobios6.

Infecciones por Stenotrophomonas maltophilia.

Ampicilina/ Oral y parenteral 500 mg/8 h–1 g/12 h (oral) Hipersensibilidad# Infección urinaria no complicada 1.

sulbactam 1/0,5 g cada 8 h a 2/1 g Infecciones mixtas2.

cada 6 h (IV) Infecciones respiratorias altas y bajas3.

Tratamiento empírico de infecciones cutáneas.

Infecciones por S. aureus.

Piperacilina/ Parenteral 4/0,5 g cada 8 h (adultos) Hipersensibilidad# Fiebre en pacientes neutropénicos 4,5.

tazobactam 100/12,5 mg/kg/8 h (niños) Neumonía nosocomial.

Infecciones moderadas a graves por P. aeruginosa4.

Infección intraabdominal.

Infecciones de piel y tejidos blandos de evolución

tórpida, vinculadas a diabetes y alteraciones vasculare s .

Otros cuadros moderados a graves con implicación

de gramnegativos aerobios o anaerobios6.

# Frecuente hipersensibilidad cruzada. La hipersensibilidad a una penicilina hace desaconsejable el uso de cualquier otra.

1. Eficacia semejante a otros fármacos habituales en infecciones urinarias no complicadas, como cefaclor o cotrimoxazol.

2. Incluyendo tanto cuadros leves a moderados como cuadros graves (neumonía aspirativa, empiema, peritonitis, etc.).

3. Especialmente en áreas con alta prevalencia de patógenos respiratorios productores de betalactamasas.

4. Es recomendable la asociación con un aminoglucósido.

5. Puede ser conveniente la asociación con un glicopéptido en áreas con alta incidencia de infecciones por grampositivos.

6. Fundamentalmente en el ámbito hospitalario (infecciones urinarias complicadas, endometritis, abscesos abdominales, celulitis, sepsis, etc.).

6.4. Piperacilina/tazobactam

Desde el punto de vista de sus características teóricas,es una combinación con algunas ventajas. Une a la menor la-bilidad de piperacilina a las betalactamasas, en comparacióncon ampicilina y amoxicilina, la actividad de tazobactam fren-te a algunas enzimas cromosómicas y su capacidad inductorade betalactamasas, discretamente menor que la de sulbactamy ácido clavulánico13.

Su disponibilidad exclusivamente parenteral y sus ca-racterísticas le convierten en un fármaco básicamente hospita-lario.

Desde el punto de vista del tipo de cuadros en que esde utilidad, su amplio espectro frente a gramnegativos aero-bios y anaerobios y sus características de administración y do-sificación le asemejan a ticarcilina/clavulánico (Tabla 4).

7. CARBAPENEMAS

Se encuentran entre los betalactámicos más activos ycon más amplio espectro disponibles en el momento actual.En España se encuentran disponibles actualmente imipe-nem/cilastatina y meropenem. Sus características de espec-t ro y actividad muestran solamente algunas diferencias encasos concretos. Las principales diferencias se establecendesde el punto de vista farmacológico. En conjunto, sus ca-racterísticas de espectro y actividad les convierten en fár-macos de uso estrictamente hospitalario y restringido ac i rcunstancias que justifiquen plenamente su utilización.Una característica importante de las carbapenemas es quemantienen su actividad frente a cepas productoras de beta-lactamasas de espectro ampliado resistentes a cefalosporinasde 3ª generación y, con frecuencia, también frente a cepash i p e r p roductoras de cefalosporinasas cromosómicas, de

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La disponibilidade x c l u s i v a m e n t eparenteral dep i p e r a c i l i n a / t a z o b a c t am y sus característicasle convierten en unfármaco básicamenteh o s p i t a l a r i o .

El espectro y actividadde las carbapemas, lesconvierten en fármacosde uso estrictamentehospitalario yrestringido acircunstancias quejustifiquen plenamentesu utilización.


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modo que con cierta frecuencia son eficaces frente a micro-o rganismos (fundamentalmente gramnegativos) re s i s t e n t e sal resto de los betalactámicos.

7.1. Imipenem

No es susceptible de administración oral, y aunque cabela posibilidad de administración intramuscular (IM), la formahabitual de administración es la intravenosa (IV). La hidrólisisde este fármaco por una dehidropeptidasa renal obliga a laadministración conjunta con cilastatina, un inhibidor de estaenzima, para mantener su actividad en orina.

Su distribución es equiparable en términos globales aotros betalactámicos. Presenta con cierta frecuencia reactivi-dad cruzada en pacientes alérgicos a penicilinas y cefalospo-rinas, en los que, por tanto, debe ser evitado su uso.

Su administración ha de ser también valorada cuidado-samente en pacientes en insuficiencia renal o con anteceden-tes de lesiones del SNC (epilepsia, tumores o infartoscerebrales, etc.), más proclives a presentar episodios convul-sivos, que no obstante pueden aparecer también, aunque conbaja frecuencia, en pacientes sin los antecedentes referidos.

Aparte de esta circunstancia, no presenta otros proble-mas de efectos secundarios distintos de aquellos que son ge-nerales para la mayor parte de los betalactámicos (Tabla 1). Sudistribución se ajusta asimismo a las características generalespara la mayor parte de los fármacos del grupo.

Sus usos clínicos (Tabla 5) se asemejan a los indicadospara las cefalosporinas más activas de 3ª y sobre todo de 4ªgeneración.

Aunque es eficaz en casos de meningitis, las mayore sconcentraciones que alcanza en LCR en estas condiciones yla posibilidad de efectos secundarios neurológicos re d u c e nsu uso.

Imipenem presenta concierta frecuenciareactividad cruzadaen pacientes alérgicosa penicilinas ycefalosporinas.

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Tabla 5. Características y aplicaciones de carbapenemas y monobactamas



definitivas a Usos clínicos terapéuticossu uso

Imipenem Parenteral 0,5-1 g/6 h IV (adultos)* Hipersensibilidad# Fiebre en pacientes neutropénicos 1,2,3.

600-100 mg/kg/d (niños) Infecciones intraabdominales.

Neumonía nosocomial2,4.

Infecciones graves en pacientes con fibrosis quística2.

Osteomielitis5.

Endocarditis6,2.

Infecciones urinarias complicadas6.

Bacteriemia6.

Meropenem Parenteral 1 g/8 h IV (adultos)** Hipersensibilidad# Fiebre en pacientes neutropénicos1,2,3.

600-100 mg/kg/d (niños) Infecciones intraabdominales.

Neumonía nosocomial2,4.

Infecciones graves en pacientes con fibrosis quística2.

Osteomielitis5.

Endocarditis6,2.

Infecciones urinarias complicadas6.

Bacteriemia6.

Meningitis7.

Aztreonam Parenteral 1-2 g/8-12 h** (adultos) Hipersensibilidad## Infecciones moderadas a graves por gramnegativos.

30-50 mg/kg/6-8 h (niños) Sepsis.

Fiebre en pacientes neutropénicos.

Neumonía nosocomial.

Infecciones en fibrosis quística.

Infección urinaria complicada.

Osteomielitis por gramnegativos.

Otitis externa maligna.

Fiebre tifoidea y otras salmonelosis graves.

Gonococia.

* Se recomienda ajustar la dosis y administrar con precaución en pacientes en insuficiencia renal o con lesiones del SNC.** Se recomienda ajustar la dosis en pacientes en insuficiencia renal.# Frecuente hipersensibilidad cruzada. La hipersensibilidad a una penicilina hace desaconsejable el uso de cualquier otra.## El grado de reactividad cruzada con otros betalactámicos es bajo. No obstante, debe ser utilizada con precaución en caso de historia de hipersensibilidad a otros betalac-

támicos.1. Puede ser utilizado como monoterapia.2. Es recomendable la asociación con un aminoglucósido, sobre todo si se sospecha implicación de P. aeruginosa.3. Puede ser conveniente su asociación con un glicopéptido, de forma inicial, en centros con alta prevalencia de infecciones por grampositivos multirresistentes.4. Principalmente en las aparecidas tras cirugía o en UCI.5. Principalmente en cuadros crónicos polimicrobianos y en cuadros de adquisición nosocomial.6. Fundamentalmente en cuadros en que se sospeche la implicación de P. aeruginosa o gramnegativos multirresistentes.7. Cuando se encuentren causadas por gramnegativos resistentes a otros betalactámicos.

7.2. Meropenem

Sus características de actividad muestran sólo algunasdiferencias respecto a imipenem. En términos globales, es dis-cretamente más activa que impenem frente a gramnegativos ydiscretamente menos activa frente a grampositivos. Desde elpunto de vista farmacocinético hay que destacar que permitela administración IM, y no requiere la inhibición de la hidro-peptidasa renal mediante cilastatina. Su proclividad a originartoxicidad neurológica es significativamente menor que la deimipenem14.

Sus usos clínicos son semejantes a impenem, con laúnica diferencia de que puede ser utilizado sin las precaucio-


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Tabla 6. Características y aplicaciones de cefalosporinas de 1ª generación



definitvas a Usos clínicos terapéuticossu uso

Cefazolina Parenteral 0,5 mg/8 h (adultos)* Hipersensibilidad# Ámbito principalmente hospitalario

25-50 mg/kg/d (niños) Infecciones de piel y tejidos blandos por estafilococos

y estreptococos1.

Infección urinaria2.

Profilaxis quirúrgica3.

Cefalexina Oral 250-500 mg/6 h (adultos)* Hipersensibilidad# Infecciones leves a moderadas, no complicadas

25-50 mg/kg/d (niños) Ámbito extrahospitalario

Infecciones estreptocócicas y neumocócicas.

Infecciones estafilocócicas.

Infección urinaria.

Cefadroxilo Oral 0,5 g/8-12 h (adultos)* Hipersensibilidad# Infecciones leves a moderadas, no complicadas

50 mg/kg/d (niños) Ámbito extrahospitalario

Infecciones estreptocócicas y neumocócicas.

Infecciones estafilocócicas.

Infección urinaria.

* Se requiere ajustar la dosis en pacientes en insuficiencia renal.# Frecuente hipersensibilidad cruzada. La hipersensibilidad a una penicilina hace desaconsejable el uso de cualquier otra.1. Celulitis, sepsis, neumonía, artritis séptica, osteomielitis.2. Eficacia similar a ampicilina.3. Indicado en cirugía cardiaca y vascular, cirugía mamaria, neurocirugía limpia no relacionada con implantes, implantación de derivaciones de LCR. Algunos autores la in-

dican también en endoscopia de la vía biliar. No debe ser utilizada en cirugía torácica no vascular.

En términos globales,meropenem esdiscretamente másactiva que impenemfrente a gramnegativosy discretamente menosactiva frente agrampositivos.

nes de imipenem en meningitis, lo que le confiere una im-portante utilidad en el caso de meningitis por gramnegativosresistentes a cefalosporinas.

8. MONOBACTAMAS

Son betalactámicos monocíclicos, activos exclusivamen-te frente a gramnegativos. A diferencia de penicilinas y cefa-losporinas, presentan solamente el anillo betalactámico ycarecen de actividad clínicamente útil frente a grampositivos yanaerobios. El único fármaco de este grupo disponible en Es-paña es aztreonam.

8.1. Aztreonam

Su administración es parenteral, y re q u i e re ajuste de ladosis en insuficiencia renal. Su vía principal de eliminación es larenal. Se distribuye a la mayor parte de los tejidos, con un perf i lde distribución semejante a otros betalactámicos, de modo quesu distribución no limita su uso en la mayor parte de los cuadro scausados por micro o rganismos incluidos en su espectro .

Se trata de un fármaco de uso fundamentalmente hos-pitalario. Sus usos clínicos aparecen reflejados en la Tabla 5.

9. CEFALOSPORINAS

Es un grupo de fármacos de uso extraordinariamente di-fundido. Son fármacos muy versátiles, por su baja toxicidad,amplio espectro y, en muchos casos, favorables característicasfarmacocinéticas. De este modo, pese a que no constituyen eltratamiento de elección individual en apenas ningún caso, sonuna de las alternativas posibles más aptas en muchos, lo queha originado un amplísimo uso.

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Las monobactamas sonbetalactámicosmonocíclicos, activosexclusivamente frentea gramnegativos.

Aztreonam es unfármaco de usofundamentalmentehospitalario.

Como es lógico, ello ha tenido también una importante re-p e rcusión desde el punto de vista de la difusión de resistencias.

Desde el punto de vista de su toxicidad y efectos se-cundarios, su limitación fundamental es la misma ya citadapara las penicilinas en cuanto a la posibilidad de alergias gra-ves y la reactividad cruzada entre ellas.

Desde el punto de vista del microorganismo, la prácticatotalidad de ellas comparten dos limitaciones fundamentales:la inactividad frente a estafilococos resistentes a meticilina y labaja o nula actividad frente a enterococos.

9.1. Primera generación

En conjunto, se trata de fármacos activos frente a losgramnegativos más sensibles (E. coli, P. mirabilis, K. pneumo-niae, Salmonella spp., Neisseria spp.). Mantienen una buenaactividad frente a grampositivos, y una actividad marginalfrente a anaerobios.

En España se encuentran disponibles, en este momen-to: cefazolina, cefalexina y cefadroxilo.

Cefalexina y cefadroxilo muestran perfiles farmacoló-gicos y terapéuticos semejantes. Sus principales efectos se-cundarios son los gastrointestinales. Pueden darse casos denefro y neurotoxicidad a dosis muy elevadas. Sus usos princi-pales son infecciones leves a moderadas por microorganismossensibles, sobre todo en el ámbito extrahospitalario (Tabla 6).

Cefazolina. Administración parenteral (IV o IM). Tieneun volumen de distribución muy bajo y una alta unión a pro-teínas, lo que repercute en unos niveles séricos notablementealtos, pero un acceso moderado a diversas áreas extravascula-res. Sus efectos secundarios son los comunes a otros betalac-támicos, infrecuentes y generalmente leves (Tabla 1). Puedeoriginar alteraciones funcionales plaquetarias, por lo que sedebe administrar con precaución a pacientes con problemas


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Las cefalosporinas de1ª generacióndisponiblesactualmente enEspaña soncefazolina, cefalexinay cefadroxilo.

de coagulación. Sus usos clínicos aparecen en la Tabla 6. Enmuchos de sus usos clínicos posibles se ha visto superada pordiversos fármacos más activos o con mejores característicasfarmacocinéticas. Mantiene sin embargo una alta aplicabilidaden profilaxis quirúrgica (Tabla 6)15.

9.2. Segunda generación

En conjunto, las moléculas incluidas en esta generaciónincrementan su actividad frente a gramnegativos, a cambio dever reducida su utilidad frente a grampositivos respecto a lasde 1ª generación. La mayor parte de las que tienen posibili-dad de administración oral tienen una dosificación muy favo-rable para su uso extrahospitalario16.

En España se encuentran disponibles cefaclor, cefuroxi-ma, cefonicid y cefprozilo.

Cefaclor, aunque estructuralmente muy similar a las ce-falosporinas de 1ª generación, tiene un espectro y una activi-dad in vitro frente a los microorganismos incluidos en elmismo más próximo a las de 2ª generación. Así, es más acti-vo que las cefalosporinas de 1ª generación orales disponiblesen España tanto frente a grampositivos como frente a gram-negativos, aunque su actividad frente a grampositivos no al-canza la de las cefalosporinas de 1ª generación parenterales.Su labilidad frente a las betalactamasas estafilocócicas le con-vierte en un fármaco poco apto para las infecciones por esta-filococos productores de penicilinasas, lo que implica a lagran mayoría de las infecciones por S. aureus.

Amplía su espectro, respecto a la 1ª generación, a algu-nos otros gramnegativos, incluyendo N e i s s e r i a, H a e m o p h i l u s yM o r a x e l l a p ro d u c t o res de betalactamasas, lo que le convierteen un fármaco aplicable en numerosos cuadros de infecciónrespiratoria leve a moderada, tanto alta como baja. A estos efec-tos, una limitación relativa es su baja concentración en esputo.En cambio, alcanza excelentes concentraciones en oído medio.

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Las cefalosporinas de2ª generaciónincrementan suactividad frente agramnegativos, acambio de verreducida su utilidadfrente a grampositivosrespecto a las de 1ªgeneración.


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Tabla 7. Características y aplicaciones de cefalosporinas de 2ª generación y ce-famicinas



definitivas a Usos clínicos terapéuticossu uso

Cefaclor Oral 250-500 mg/6-8 h (adultos)* Hipersensibilidad# Infecciones leves a moderadas, no complicadas40-50 mg/kg/d (niños) Ámbito extrahospitalario

Infección urinaria. Infecciones del área ORL.Exacerbaciones de bronquitis crónica.

Cefuroxima Oral (cefuroxima Parenteral: 0,5-2 g/8 h Hipersensibilidad# Infecciones leves a moderadasaxetilo) (adultos)* Ámbito extrahospitalario y hospitalario

Parenteral 60-75 mg/kg/8 h (niños) Infección urinaria1.Oral: 0,5 g/8-1**2 h (adultos) Infección respiratoria alta y baja.

10-15 mg/kg/12 h (niños) Exacerbaciones de bronquitis crónica.Profilaxis quirúrgica2.

Cefonicida Parenteral 0,5-2 g/24 h (adultos) Hipersensibilidad# Infecciones leves a moderadas40 mg/kg/d (niños) Ámbito extrahospitalario y hospitalario

Infección urinaria1.Infección respiratoria alta y baja.Exacerbaciones de bronquitis crónica.Profilaxis quirúrgica2.

Cefprozilo Oral 0,5 g/12-24 h (adultos)* Hipersensibilidad# Infecciones leves a moderadas, no complicadas15-30 mg/kg/d (niños) Ámbito extrahospitalario

Infección urinaria. Infección respiratoria alta y baja.Infecciones de piel y tejidos blandos..

Cefoxitina Parenteral 1/8 h –2 g/6 h* (adultos) Hipersensibilidad# Ámbito hospitalario45-90 mg/kg/d (niños) Peritonitis.

Absceso pulmonar.Enfermedad pélvica inflamatoria.Heridas abdominales penetrantes.Profilaxis quirúrgica3.

Cefminox Parenteral 2 g/12 h Hipersensibilidad# Ámbito hospitalarioPeritonitis.Absceso pulmonar.Enfermedad pélvica inflamatoria.Heridas abdominales penetrantes.Profilaxis quirúrgica3.

* Se requiere ajustar la dosis en pacientes en insuficiencia renal.** La administración con alimentos mejora la absorción.# Frecuente hipersensibilidad cruzada. La hipersensibilidad a una penicilina hace desaconsejable el uso de cualquier otra.1. Incluyendo cuadros causados por microorganismos resistentes a cefalosporinas de 1ª generación.2. Cirugía gástrica, cirugía vascular, cirugía cardiaca.3. Cirugía de cólon. Cirugía obstétrica.

Su buena absorción oral y la dosificación más distan-ciada permitida por las nuevas presentaciones (cada 12 horas),le convierten en un fármaco de administración muy cómodaen medicina extrahospitalaria.

Sus efectos secundarios se reducen a los generales detodas las penicilinas orales (náuseas, vómitos, diarrea) y a loshabituales en betalactámicos, y se dan de manera muy infre-cuente. Sus usos clínicos preferentes aparecen en la Tabla 5.

C e f u ro x i m a: cefuroxima incrementa sensiblemente suresistencia a la hidrólisis por betalactamasas, lo que extiendesu espectro a otros gramnegativos (Klebsiella, Pro t e u s , e t c . ) .Penetra bien en la mayor parte de los tejidos. Su penetraciónen secreciones respiratorias es menor, pero suficiente fre n t ea la mayor parte de los patógenos. Sus efectos secundariosson los comunes a la mayor parte de los betalactámicos engeneral, y a los orales en particular. Sólo se ha de ser pre c a-vido con pacientes con problemas de coagulación a dosismuy altas. Sus usos clínicos aparecen en la Tabla 5. La po-sibilidad de administración oral y parenteral, su espectro, ysu actividad intrínseca le convierten en un fármaco muy ver-sátil, con numerosas aplicaciones en la comunidad y en elhospital. Sin embargo, aunque se trata de un fármaco teóri-camente útil en numerosos cuadros graves, ha sido despla-zada por moléculas más activas (3ª-4ª generación)dirigiéndose su uso terapéutico cada vez más a cuadro sleves o moderados.

Cefonicida es una molécula estructuralmente muy si-milar a cefamandol, una cefalosporina que ya no está dispo-nible en España. Se trata de una molécula con una alta unióna proteínas (98%) y una larga vida media, que permite su ad-ministración cada 24 horas17. Sus características de actividad,espectro, etc., son semejantes o discretamente inferiores a lasde cefuroxima, y su larga hemivida le convierte en un fárma-co muy utilizado en profilaxis quirúrgica, probablemente unade sus principales aplicaciones actuales.

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Cefuroxima incrementasensiblemente suresistencia a lahidrólisis porbetalactamasas, lo queextiende su espectro aotros gramnegativos(Klebsiella, Pro t e u s ,etc.).

Cefprozilo, estructuralmente semejante a cefaclor, esuna cefalosporina oral de vida media relativamente larga, conusos clínicos similares (Tabla 5).

9.3. Cefamicinas

Habitualmente se incluyen como un grupo independien-te entre las cefalosporinas de 2ª generación. Se caracterizan poruna notable resistencia a la hidrólisis por betalactamasas, fre n-te a las que se comportan también como un potente inductor1 8.Su excelente actividad frente a bacterias anaerobias, junto consu actividad frente a gramnegativos equiparable a la de molé-culas de la 2ª generación, les convierte en una de las opcio-nes más difundidas frente a infecciones mixtas. En España,dentro de este grupo, se encuentran disponibles cefoxitina ycefminox.

Cefoxitina. Parenteral. Uso preferentemente IV, ya quesu administración IM es muy dolorosa. Su comportamiento encuanto a distribución, eliminación y efectos secundarios es se-mejante a la mayor parte de las cefalosporinas. Sus principa-les usos clínicos se relacionan con su eficacia en infeccionespor anaerobios e infecciones mixtas (Tabla 6). Aunque en sudía fue una alternativa muy usada en infecciones graves porgramnegativos (sepsis, neumonía, infección urinaria complica-da), actualmente existen alternativas más eficaces.

Cefminox, la otra cefamicina disponible actualmenteen España, no muestra diferencias significativas respecto a ce-foxitina, en actividad, espectro, efectos secundarios y aplica-ciones clínicas.

9.4. Cefalosporinas de tercera generación

Suponen un gran avance, al conseguir una excelente ac-tividad frente a la gran mayoría de los gramnegativos patóge-nos, con una sensibilidad muy baja a las betalactamasas y un


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Las cefamicinas secaracterizan por unanotable resistencia ala hidrólisis porbetalactamasas, frentea las que secomportan tambiéncomo un potenteinductor.

potencial mínimo de inducción de sus síntesis. En los últimostiempos han ido surgiendo mecanismos de resistencia alterna-tivos, como son las betalactamasas de espectro extendido,pero que desde el punto de vista cuantitativo no suponen aúnun problema epidemiológico grave en nuestro medio, salvobrotes ocasionales en centros y áreas específicos.

Inicialmente parenterales, en la última década han teni-do un gran desarrollo las moléculas orales, como tales molé-culas o en forma de prodroga de formas parenterales, lo queha potenciado considerablemente su uso extrahospitalario. Sinembargo, por espectro, actividad e indicaciones continúansiendo fármacos de uso eminentemente nosocomial.

Cefotaxima. Ha sido durante años la cefalosporina de3ª generación de referencia. Su difusión en tejidos, elimina-ción y efectos secundarios son equiparables a los de la mayorparte de las cefalosporinas. Alcanza bajos niveles en meningesno inflamadas y algo mayores en meninges inflamadas, sufi-cientes para ser eficaz desde el punto de vista terapéuticofrente a los patógenos meníngeos habituales. También, comootros betalactámicos, alcanza concentraciones relativamentebajas en esputo, aunque habitualmente suficientes.

Sus usos clínicos se reflejan en la Tabla 7. Es uno de losfármacos más utilizados en todo tipo de infecciones modera-das a graves por gramnegativos, con frecuencia nosocomialeso al menos de tratamiento hospitalario, excluyendo aquellosen que haya de suponerse una alta frecuencia de P. aerugi-nosa. No es, en cambio, un tratamiento recomendable, en estemomento, en cuadros febriles en inmunodeprimidos, dada laalta frecuencia de P. aeruginosa, y ha sido desplazada por cef-triaxona en algunos usos terapéuticos como la gonorrea o laenfermedad de Lyme. No es recomendable su uso en profila-xis quirúrgica.

Ceftriaxona. Sus características de espectro, actividadin vitro distribución y toxicidad son básicamente semejantes alas de cefotaxima. Las diferencias a efectos terapéuticos se

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Cefotaxima ha sidodurante años lacefalosporina de 3ªgeneración dereferencia.

basan en su diferente farmacocinética, que permite su admi-nistración parenteral cada 12 o 24 h. A diferencia de la mayorparte de las cefalosporinas, tiene una significativa excreciónbiliar16, lo que hace habitualmente innecesario el ajuste dedosis en insuficiencia renal. Sus usos clínicos se asimilan en sumayor parte a los de cefotaxima.

Ha sido utilizado además en otros cuadros como acti-nomicosis, granuloma inguinal, chancroide o tularemia.

C e f t a z i d i m a. Su característica diferencial respecto alresto de cefalosporinas de 3ª generación es su excelente activi-dad frente a P. aeruginosa1 9. Su excreción es fundamentalmen-te renal, y su distribución semejante a otras cefalosporinas. Sususos clínicos aparecen en la Tabla 7.

9.5. Cefalosporinas de tercera generación orales

Muy difundidas en los últimos años por su favorable far-macocinética y su utilidad para tratamientos secuenciales.

En España se encuentran disponibles actualmente c e-fixima, cefpodoxima y ceftibuteno. Su espectro y activi-dad son semejantes o discretamente inferiores a los decefotaxima, así como su distribución y efectos secundarios.La única diferencia es la posibilidad de administración oral,y una dosificación habitualmente muy cómoda, cada 12-24horas. Cefixima se excreta en una considerable pro p o rc i ó npor vía biliar.

Sus usos clínicos son también muy semejantes (Tabla 7).No obstante, en varios de los cuadros en que podrían estar in-dicadas (infección respiratoria, otitis media, infección urinaria)tienen el inconveniente de que no se muestran claramente su-periores a otras moléculas ya disponibles previamente. Sí tie-nen, por el contrario, la clara ventaja de constituir unaexcelente alternativa como tratamiento secuencial después decefalosporinas parenterales en infecciones graves.


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En varios cuadros enlos que podrían estarindicadas lascefalosporinas oralesde 3ª generacióntienen elinconveniente de queno se muestranclaramente superioresa otras moléculas yadisponiblespreviamente.

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Tabla 8. Características y aplicaciones de cefalosporinas de 3ª y 4ª generación.



definitvas a Usos clínicos terapéuticossu uso

Cefotaxima Parenteral 0,5-2 g/6 h* (adultos) Hipersensibilidad# Infecciones moderadas a graves100-150 mg/kg/d (niños) Ámbito hospitalario

Meningitis bacteriana1.Infecciones graves por H. influenzae.Infecciones graves por enterobacterias y otros gramnegativos2,3.Infecciones sistémicas graves por Salmonella.

Ceftriaxona Parenteral 1-2 g/24 h (adultos) Hipersensibilidad# Infecciones moderadas a graves50-100 mg/kg/d (niños) Ámbito principalmente hospitalario

Meningitis bacteriana1.Infecciones graves por H. influenzae.Infecciones graves por enterobacterias y otros gramnegativos2,3.Infecciones sistémicas graves por Salmonella.Gonococia.Borreliosis de Lyme.

Ceftazidima Parenteral 0,5-1 g/12 h hasta 2 g/8 h Hipersensibilidad# Infecciones moderadas a graves(adultos)** Ámbito hospitalario

100-150 mg/kg/d (niños) Tratamiento inicial de cuadros febriles en neutro p é n i c o s .Infecciones por P. aeruginosa en fibrosis quística.Cuadros diversos con implicación de P. aeruginosa5.Melioidosis.

Cefixima Oral 400 mg/24 h (adultos) Hipersensibilidad# Ámbito hospitalario y extrahospitalario8 mg/kg/d (niños) Infección respiratoria .

Ceftibuteno Oral 400 mg/24 h (adultos)* Hipersensibilidad# Otitis media.9 mg/kg/d (niños) ITU no complicada.

Cefpodoxima Oral 100-200 mg/12 h * Hipersensibilidad# Gonorrea.Fiebre tifoidea.

Cefepima Parenteral 1-2 g/12 h** Hipersensibilidad# Infecciones moderadas a gravesÁmbito hospitalarioMonoterapia empírica en cuadros febriles en inmunodeprimidos.Infecciones graves por enterobacterias y bacilos gramnegativos no fermentadores5.

*Se requieren ajustes moderados de la dosis en pacientes en insuficiencia renal. ** Se requiere un ajuste considerable de la dosis en pacientes en insuficiencia renal.#Frecuente hipersensibilidad cruzada. La hipersensibilidad a una penicilina hace desaconsejable el uso de cualquier otra.1. Constituye una de los tratamientos de elección tanto frente a los patógenos habituales como a bacilos gramnegativos, excluyendo P. aeruginosa.2.Excluyendo aquellas en que haya de suponerse una alta frecuencia de implicación de P. aeruginosa.3. Incluyendo neumonía, sepsis, endocarditis, pielonefritis, artritis séptica y osteomielitis por gramnegativos.4.Se recomienda combinación con un aminoglucósido.5.Otitis externa maligna, meningitis, endocarditis, sepsis, neumonía, pielonefritis, ITU complicada.

9.6. Cefalosporinas de cuarta generación

Su estructura zwitteriónica incrementa su penetración,mejorando su comportamiento respecto a las cefalosporinasde 3ª generación, sobre todo en gramnegativos re s i s t e n t e s2 0.En conjunto, combinan una actividad frente a grampositivosy numerosos gramnegativos semejante a la de cefotaxima,con una actividad antipseudomónica similar a la de ceftazi-dima.

En España se encuentra disponible cefepima. Su admi-nistración es parenteral y su excreción básicamente urinaria.Su distribución es semejante a otras cefalosporinas, al igualque su toxicidad.

Sus principales usos clínicos aparecen en la Tabla 7.

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