un’analisi critica Epidemiologia · 2018-01-21 · 1 Epidemiologia dell’autismo: un’analisi...
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1
Epidem
iologia dell’autismo:
un’analisi criticaFlavia Chiarotti, Aldina VenerosiIstitu
to Su
perio
re di Sa
nità
17 Marzo 2017
I DISTU
RB
I DELLO
SPETTRO
AUTISTIC
O: IN
TERVEN
TO
ABILITATIVO
SECO
ND
O I PR
INC
IPI DELLA TEC
NIC
A APPLIED
BEH
AVIOU
RAL AN
ALYSIS ED IN
TEGR
AZION
E CO
N M
ETOD
ICH
E DI
SUPPO
RTO
: INTER
VENTO
ASSISTITO C
ON
L’ANIM
ALE
Metodica: C
ontemporary
AppliedBehaviouralAnalysis
2
Prevalenza�N
egli ultimi anni si è
assistito a un increm
ento della prevalenza dei disturbi dello spettro autistico
�L’increm
ento di prevalenza è stato così m
arcato da aver fatto parlare di una “epidem
ia” di autismo
�Vi è la necessità di attivare procedure di sorveglianza per m
onitorare la prevalenza e seguire il decorso ‘longlife’ del disturbo
3
Prevalenza USA –
CDC, Autismand
DevelopmentalDisabilitiesM
onitoring(ADDM
) Netw
ork: 2000, 2002, 2006, 2008, 2010, 2012
MM
WR, Surveillance
Summ
aries, Vol. 63, n. 2, March 28, 2014
FocusStim
adiPrevalenza
ASD (studio CDC) a 8 anni
Obiettivi
�Prevalenza ASD totale, rispetto al sesso, all’etnia e all’IQ
, in 14 Stati US
�Confronto fra anni diversi
4
Prevalenza USA (CDC, ADDM
): 2000/02/06/08/10/12
Metodologia
�Fonti �
cliniche di pediatria generale�
programm
i dedicati ai bambini con disabilità dello sviluppo
�registri dei bam
bini che usufruiscono dei servizi educativi speciali
�Screening�
selezione dei bambini in base alla presenza di com
portamenti
“sospetti” e compilazione di un record dati per ogni bam
bino estratto
�Analisi dati del record�
verifica dei criteri per la diagnosi ASD secondo il DSM-IV-TR
5
Prevalenza USA (CDC, ADDM
): 2000/02/06/08/10/12
Tabella 1. Stim
e di prevalenza di AS
D in totale e per sottogruppi per gli anni 2002. 2006. 2008, 2010 e 2012
Dati dello studio 2002
20062008
20102012
Stati (n.) 14
1114
1111
Popolazione 407578
308038337093
363749346978
% Q
I ≤70 45%
(33-59%)
41% (29-51%
) 38%
(13-54%)
31% (18-37%
)32%
(20-50%)
PrevalenzaTotale
6.6/1000 (1:150)9.0/1000 (1:110)
11.3/1000 (1:88)14.7/1000 (1:68)
14.6/1000 (1:68)Range
3.3 AL -10.6 NJ
4.2 FL -12.1 AZ,MO
4.8 AL -21.2 UT
5.7 AL -21.9 NJ
8.2 MD -24.6 N
J
QI≤70
3.2
/10
00
4
.2/1
00
0
4.6
/10
00
4.7
/10
00
4.0
/10
00
71-85 1
.4/1
00
0
2.3
/10
00
2
.9/1
00
01
0.2
/10
00
*8
.7/1
00
0*
> 85 2
.4/1
00
03
.9/1
00
04
.7/1
00
0
SessoMaschi
10
.2/1
00
014.5/1000
18.4/100023.7/1000 (1:42)
23.6/1000 (1:42)Fem
mine
2.4
/10
00
3.2/10004.0/1000
5.3/1000 (1:189) 5.3/1000 (1:189)
M:F
4.2
:14.5:1
4.6:14.5:1
4.5:1EtniaBianchi non ispanici 7.0
/10
00
9.9/100012.0/1000
15.8/100015.5/1000
Neri non ispanici
5.5
/10
00
7.2/100010.2/1000
12.3/100013.2/1000
Ispanici3
.7/1
00
05.9/1000
7.9/100010.8/1000
10.1/1000Asian/Pacific
Islander 12.3/1000
11.3/1000
6
Prevalenza in Europa, Asia, Africa ed America
Elsabbaghet al “Global prevalence of Autism
and other Pervasive Developmental
Disorders”. Autism Res 2012 Jun; 5(3): 160-79
�Più
di600 studiesaminati
�Differenze
metodologiche
nelladefinizione
e nelreperim
entodeicasi
�Grande variabilità
distime:
�TRA anni
�TRA ed
ENTRO
areegeografiche
7
ADPDD
RegioneM
edianaRange
N studi
Mediana
RangeN
studi
Europa1.9
.7-3.916
6.23.0-11.6
14
America
2.21.1-4.0
76.5
1.3-11.012
Pacifico W1.2
.28-9.412
--
3
Asia SE-
-1
--
1
Medio-
Oriente
--
0-
-3
Africa-
-0
--
0
Totale1.7
.28-9.436
6.2.1-18.9
33
Prevalenza in Europa, Asia, Africa ed America
(prevalenza/1000; studi pubblicati dal 2000)
8
Prevalenza in Europa, Asia, Africa ed America
Studi a partire dal 2000 convergono su stime m
ediane di prevalenza:�
AD = 1.7/1000 (1 su 588)
�PDD = 6.2/1000 (1 su 160) M
Astim
e molto più alte in
alcune aree �
Baird et al 2006, South Thames (U
K): AD=3.89/1000 (2.99-4.78), PDD=11.61/1000 (9.04-14.18)
�Kaw
amura et al 2008, Japan: PDD=18.11/1000 (15.85-20.59)
�Kim
et al 2011, South Korea: AD=9.4/1000 (5.6-13.4), PDD=18.9/1000 (14.3-23.6)
9
TsaiLY “Impact of DSM
-5 on epidemiology
of AutismSpectrum
Disorders”. ResASD 2014; 8: 1454-1470
•Aggiornam
ento della surveydi Elsabbagh
•Periodo di pubblicazione degli studi: 1966-2013
•Studi di prevalenza: AD n =72, PDD/ASD n = 61
•Prevalenza m
ediana di AD: 1966-2000 = 0.56/1000 (65.5%
stime nel range
0.1-1/1000)2001-2013 = 1.91/1000 (41.8%
stime nel range
1.1-2/1000)•
Prevalenza mediana di PDD/ASD:
2000-2014 = 6.19/1000 (stime m
olto variabili equidistribuitenel range
0.14 [Om
an, 2010]-26.4/1000 [Korea, 2011])
Prevalenza in differenti regioni del mondo
10
Prevalenza nel Regno Unito
Taylor etal “Prevalenceand incidence rates ofautism
in the UK: tim
e trend from 2004-2010
in children aged 8 years”. BMJ O
pen2013 O
ct 16; 3(10)
General Practice Research Database (GPRD) = database m
edico elettronico attivato nel 1990
Stime del tasso di prevalenza di disturbo (dello spettro?) autistico
nei bambini U
K di 8 aadi età nel periodo 2004-10 si aggirano
stabilmente attorno al 4/1000, risultando m
olto inferiori alle stim
e USA (11.7/1000)e a quelle inglesi del South Tham
es(11.6/1000)
Prevalenza in Italia
* 1-2 anni; ** 1-17 anni
Piemonte
Fonte: NPI.nete SM
AIL Prevalenza F84 (/1000) Anno:
20082010
20122014
Totale:2.5
2.93.3
3.80-3 aa:
(0.1)0.7
1.41.3
4-6 aa: (2.1)
3.64.0
3.77-11 aa:
(3.7)4.2
4.85.0
12-14 aa: (2.9)3.5
4.15.0
15-18 aa: 2.3
2.62.3
4.1P
opolazione 0-18 anni 2010: 721689C
asi AS
D 0-18 anni 2010: 2097
Emilia R
omagna
Fonte: US
R
Prevalenza allievi F84 (/1000) A
nno scolastico: 2007-08 2011-12
Totale: 1.6
2.2infanzia: 1.7
3.0prim
aria: 2.12.8
I grado:1.7
2.1II grado: 0.9
1.5
0-2anni
3-5 anni
6-10 anni
11-13anni
14-17anni
Totale
20061.0
2.51.9
1.61.8
20080.3
2.22.8
2.41.9
2.0
20090.2
2.62.5
2.32.0
2.0
20101.2*
3.02.4
2.31.7
2.2**
20111.2*
3.02.8
2.31.9
2.3**
Regione Em
ilia Rom
agna (Fonte: ELEA) -Prevalenza F84(/1000)
Osservatorio N
azionale per il M
onitoraggio dei D
isturbi dello Spettro Autistico
2016-2018
PR
INC
IPAL IN
VE
STIG
ATOR
S: M
inistero della Salute (Giovanna R
omano)
Istituto Superiore di Sanità (Maria Luisa Scattoni)
Il protocollo dello studio è ripreso dal progetto europeo AS
DE
U, affinché i dati
dell’Osservatorio siano confrontabili con quelli ottenuti dai partner ufficiali di ASD
EU
12
13
Variabilità fra anni(aumento della
prevalenza)e fra zone geografiche(differenti stim
e di prevalenza):quali spiegazioni?
Weintraub K
, Nature 2011, “A
utism counts”
14
•M
etodologia dello studio
•Differenze nella probabilità di riconoscere e diagnosticare l’ASD
•Differenze nel rischio di sviluppare ASD
Variabilità fra annie fra zone geografiche: quali spiegazioni?
15
•M
etodologia dello studio
–studio realizzato ad hoc (riesam
e e rivalutazione di tutti i bam
bini all’interno di una popolazione) o studio basato su inform
azioni già raccolte (riesam
e e rivalutazione di record contenuti in registri –
sanitari e/o sociali e/o scolastici)
–dim
ensione campionaria
–categoria diagnostica considerata (AD, ASD o PDD)
–fascia d’età considerata (0-18 aa, 6-10 aa, ...)
16
•Differenze nella probabilità che un bam
bino con ASD venga riconosciuto e diagnosticato com
e ASD
–cam
biamento dei criteri e degli strum
enti diagnostici (inserim
ento manuali; aum
ento dei casi m
eno gravi)
–spostam
ento delle diagnosi (da MR, LD a ASD)
–anticipazione delle diagnosi
–m
odificazione di fattori socio-economici (m
aggiore disponibilità dei servizi, più sensibilità sociale ed individuale al problem
a, ...)
17
•Differenze nel rischio di essere ASD, per bam
bini di coorti di anno di nascita o di aree geografiche diverse, legate a differenze:
–nella frequenza
–nell’effetto
di specifici fattori di rischio per l’autismo
18
Fattori di rischio per l’autismo: Genetici
•EreditariTasso di concordanza tra gem
elliRosem
berg et al, Arch Pediatr Adolesc Med 2009: 277 tw
in pairs•
Spettro autistico (ASD): 88%
MZ vs 31%
DZLiu et al, Dem
ography 2010: 315 twin pairs
•Spettro autistico:
47.5% (M
Z + DZ) Hallm
ayer et al, Archives of General Psychiatry 2011: 192 twin pairs
•Autism
o (AD): 58%
MZ vs 21%
DZ•
Spettro autistico (ASD): circa 60% M
Z vs 35% DZ
Ricorrenza tra fratelli: dagli anni ’80 ad oggi vi è una variazione considerevole della stim
a riportatache va dal 3%
-18%(Constantino et al, 2010: 1235 siblings; O
zonoff t al, 2011: 664 siblings)
Concordanza DZ>NT siblings
Importanza dei fattori
ambientali prenatali
•Variazioni genetiche d
e no
vo(sia casi sporadici che fam
iliari)
19
Fattori di rischio per l’autismo: Am
bientaliRischio ASD
•Età dei genitori
↑↑
(King et al, 2009; Grether et al, 2010;
(e dei nonni)Shelton et al, 2010; Hultm
an et al, 2011; Frans et al, 2013)
•Peso alla nascita
↓↑
(Eaton 2001)
•SGA
↑↑
(Hultman et al, 2004; Larsson et al, 2005)
•Apgar score
↓↑
(Eaton et al, 2001)
•Distress fetale al parto
↑↑
(Glasson et al, 2004)
•Infezioni perinatali
↑↑
(Varga et al, 2005; Atladóttir et al, 2010; (neuroinfiam
mazione?)
Goines et al, 2011)
•Distanza tra le nascite
↓
↑(Cheslack-Postava et al, 2011)
(< 1 anno)
•Sostanze neurotossiche
↑↑
(Taylor et al, 2014; Yoshimasu et al, 2014;
(vaccini, mercurio, inquinam
ento dell’aria,Hooker et al, 2014; Volk et al, 2013;
pesticidi , metalli, sostanze chim
iche)Shelton et al, 2012, 2014;Grandjean and Landrigan, 2014)
20
Età dei genitori•
Madri di 40-49 anni rispetto a m
adri di 20-29 anni hanno un 15% di rischio in
più di generare un figlio con ASD (RR = 1.15, 95% CI= 1.06 to
1.24)
•Padri di 40-49 anni o di !
50 anni rispetto a padri di 20-29 anni hanno rispettivam
ente un 28% e un 66%
di rischio in più di generare un figlio con ASD (40-49 aa: RR = 1.28, 95%
CI= 1.22 to1.34; !
50 aa: RR = 1.66, 95% CI=
1.49 to1.85)
•Gli effetti sono indipendenti dal sesso del nascituro
Sandinetal, M
olecularPsychiatry, 2015
21
Età dei genitori e dei nonni Fransetal, JAMA Psychiatry
2013
Il rischio di ASD aum
enta all’aum
entare dell’età che i nonni, m
aterno e/o paterno, avevano al m
omento della
nascita della madre
o del padre del bam
bino
22
Età dei genitorie dei nonniFrans et al, JAMA Psychiatry 2013
Il rischio di ASD aum
enta all’aum
entare dell’età del padre (>= 30 aa)
Il rischio sembra
essere più alto anche quando la m
adre è molto
giovane (< 20 aa) o di età più avanzata (>= 35-40 aa)
23
Stile di vita materno ed esposizione chim
icaLyallK etal 2014 IntJ Epidem
iology443-464
Rassegna su studi a partire dal 2003. Selezionati per: presenza di un campione di
controllo; dimensione del cam
pione > 50; l’avere come focus fattori caratterizzanti
lo stile di vita materno (e m
odificabili) e/o fattori di esposizione ambientale com
e sostanze chim
iche; misurazione dei fattori sotto esam
e nel periodo precedente il concepim
ento/periodo prenatale .
Fattori di rischioFattori M
aterniFattori chim
ici ambientali
Acido folico e vitamine ▼
soprattutto in fase preconcezionaleInquinam
ento atmosferico ▲
soprattutto in gravidanza e nel primo
anno di vitaConsum
o alimentare di pesce
Pesticidi persistenti e non persistenti: ▲
soprattutto per gli organofosfati e soprattuto durante la gravidanza
Om
ega-3, Vitamina D
Altre sostanze chimiche: Ftalati
Fumo
Alcol
24
Fattori di rischio per l’autismo: Am
bientaliIN
QU
INAM
ENTO
DELL’ARIA: Studio CHARGEVolk HE, Lurm
annF, Penfold
B, Hertz-PicciottoI, M
cConnell R. Traffic-related air pollution, particulate m
atter, and autism. JAM
A Psychiatry, 2013
Studio caso-controllo, con 279 casie 245 controlli
SostanzaTR
P
NO
2 regionale
PM2.5
PM10
PeriodoG
ravidanza1°annoG
ravidanza1°annoG
ravidanza1°annoG
ravidanza1°anno
Rischio
OR
= 1.98, 95%C
I = 1.20 to3.31
OR
= 3.10, 95%C
I = 1.76 to5.57
OR
= 1.81/2SD
, 95%C
I = 1.23 to2.65
OR
= 2.06/2SD
, 95%C
I = 1.37 to3.09
OR
= 2.08/2SD
, 95%C
I = 1.93 to2.25
OR
= 2.12/2SD
, 95%C
I = 1.45 to3.10
OR
= 2.17/2SD
, 95%C
I = 1.49 to3.16
OR
= 2.14/2SD
, 95%C
I = 1.46 to3.12
25
Fattori di rischio per l’autismo: Am
bientaliPESTICIDI: Studio CHARGE
Shelton JF, GeraghtyEM
, TancrediDJ, Delwiche
LD, Schmidt RJ, Ritz B, Hansen RL, Hertz-Picciotto
I. N
eurodevelopmentalDisorders and Prenatal Residential Proxim
ity to Agricultural Pesticides: The CHARGE Study. Environ
HealthPerspect; 23 June
2014
Circa un terzo delle m
adri vivevano, durante la gravidanza, entro 1.5 km da
un luogo dove erano stati utilizzati pesticidi agricoli
SostanzaO
rganofosfati
Chlorpyrifos
Piretroidi
Carbam
mati
PeriodoI, II, III trim
estreIII trim
estreII trim
estreP
re, III trimestre
Non identificato
Rischio
ASD:
+60%O
R=2.0, 95%
CI 1.1 -3.6
ASD:
OR
=3.3, 95%C
I 1.5 -7.4ASD
, DD
:O
R=1.7 -2.3
DD
: rischio ↑
Fattori di rischio per l’autismo: Am
bientaliM
ETALLI: Dati dell’ADDM N
etwork
Dickerson AS et al. Autism spectrum
disorder prevalence and proximity to industrial facilities
releasing arsenic, lead or mercury. SciTotal Environ, 2015
Analisi basate sui dati di 5 siti dell’AD
DM
Netw
ork dal 2000 al 2008 e 2000 aree censuarie, e su inform
azioni dall’EPA relative a 201 im
pianti industriali con rilascio di arsenico, piom
bo e/o mercurio.
26
27
Fattori di rischio per l’autismo: Am
bientaliVACCIN
ITaylor LE, Sw
erdfegerAL, EslickGD. Vaccines
are notassociatedw
ithautism
: anevidence-based
meta-
analysisof case-controland cohortstudies. Vaccine, 2014
Meta-analisidi studidi coorte
e studicaso-controlloper la
valutazionedell’associazione
travaccinie autism
o(letteratura
pubblicataentro
Aprile2014):
(1)Vaccini(in generale);
(2)MM
R;
(3)Measles;
(4)Thimerosal;
(5)Mercurio
(Hg).
28
Taylor etal, 2014
•Studidicoorte
(n=5, 1256407 bambini)
Vaccinie ASD:O
R = 0.98, 95% CI = 0.92 to 1.04
MM
R e ASD: O
R = 0.84, 95% CI = 0.70 to 1.01
Thimerosale ASD:
OR = 1.00, 95%
CI = 0.77 to 1.31Hg e ASD:
OR = 1.00, 95%
CI = 0.93 to 1.07
•Studi caso-controllo (n = 5, 9920 bam
bini) Vaccinie ASD:
OR = 0.85, 95%
CI = 0.76 to 0.95M
MR e ASD:
OR = 0.69, 95%
CI = 0.53 to 0.90Thim
erosale ASD:O
R = 0.89, 95% CI = 0.78 to 1.00
Vaccino Measles e ASD:
OR = 1.00, 95%
CI = 0.59 to 1.67
Fattori di rischio per l’autismo: Am
bientaliVACCIN
I
29
Fattori di rischio per l’autismo: Am
bientaliVACCIN
I (Thimerosal)
Yoshimasu
K etal.A meta-analysis of the evidence on the im
pact of prenatal and early infancy exposures to m
ercury on autism and attention deficit/hyperactivity disorder in the childhood.
Neurotoxicology, 2014
Meta-analisidi studidi coorte
e studicaso-controlloper la
valutazionedell’associazione
tram
ercurio(sia
davaccino, sia
daesposizione
ambientale) e autism
oo AD
HD
(letteraturapubblicata
trail2003 e il2010):
Associazionesignificativa
traesposizione
al mercurio
ambientale
(inorganico) e:ASD
OR
= 1.66, 95%C
I = 1.14 to 2.17A
DH
DO
R = 1.60, 95%
CI = 1.10 to 2.33
30
Fattori di rischio per l’autismo: Am
bientaliVACCIN
I (Thimerosal)
Yoshimasu
K etal, 2014
Non vi è associazione
traesposizione
al Thimerosale:
ASDO
R = 0.99, 95%
CI = 0.80 to 1.24
AD
HD
OR
= 0.91, 95%C
I = 0.70 to 1.13
9 studi (14 set di dati)R
andomeffects
model
Eterogeneità tra gli studi:C
ochranQ
test: p = 0.18I 2= 25.5%
OR
= 1.03, 95%C
I = 0.89 to1.18
Dopo correzione del bias
di pubblicazioneO
R = 0.99, 95%
CI = 0.80 to 1.24
31
Fattori di rischio per l’autismo: Am
bientaliVACCIN
IU
no Y etal. Early exposure to the combined m
easles–mum
ps–rubella vaccine and thimerosal-
containing vaccines and risk of autism spectrum
disorder. Vaccine, 2015
Studio caso-controllo
per la valutazionedella
relazionetra
rischiodi ASD
edesposizione
precoceal vaccino
MM
R e al
Thimerosalin una
popolazioneG
iapponese, molto om
ogeneadalpunto
di vista genetico.
ASD:
n = 189
Controlli:
n = 224
32
Fattori di rischio per l’autismo: Am
bientaliVACCIN
IU
no Y etal, 2015
MM
RThim
erosal
OR
(95% C
I)O
R (95%
CI)
18 mesi
0.875 (0.345 -2.222) 1.205 (0.862 -1.683)
24 mesi
0.724 (0.421 -1.243)1.343 (0.997 -1.808)
36 mesi
1.040 (0.648 -1.668)0.844 (0.632 -1.128)
Non vi sono
evidenzeconvincentisu
un effettodel vaccino
MM
R e del Thim
erosalsull’aumento
di rischiodi ASD
, nésingolarm
entené
cumulativam
ente
33
Fattori di rischio per l’autismo: Am
bientaliVACCIN
IJain
A, Marshall J, Buikem
aA, BancroftT, Kelly JP, N
ewschafferCJ. Autism
occurrenceby
MM
R vaccine status am
ongU
S childrenw
itholdersiblings
with
and withoutautism
. JAMA, 2015
Casi indiceTotali
SENZA fratello m
aggiore ASD
CON
fratello maggiore
ASD
ASDn
%ASDn
%ASDn
%
2aa
Totali94985
790.08
9307166
0.071914
130.68
Non vacc
1576919
0.1215249
130.09
5206
1.15
1 dose79216
600.08
7782253
0.071394
70.50
5aa
Totali95727
7430.78
93798639
0.681929
1045.39
Non vacc
800479
0.997735
560.72
26923
8.55
1 dose41359
3900.94
40495339
0.84864
515.90
2dosi
46364274
0.5945568
2440.54
79630
3.77
34
Fattori di rischio per l’autismo: Am
bientaliVACCIN
IJain
A etal, 2015
•Le prevalenze stim
ate sono simili alle stim
e correnti della popolazione generale U
SA (ADD
N 2010)
•Vi è una tendenza a una riduzione del rischio dovuto alla vaccinazione com
pleta a 5 anni, m
a potrebbe essere spiegata con la decisione dei genitori di non vaccinare i figli che presentino segni precoci di ASD
•
Qualunque sia la spiegazione, non vi è evidenza di un aum
ento di rischio dovuto alla vaccinazione
35
GR
AZIE